Вимизим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИМИЗИМ® (VIMIZIM®)

Состав:

действующее вещество: элосульфаза альфа;

1 мл раствора содержит 1 мг элосульфазы альфа; 1 флакон содержит 5 мг элосульфазы альфа;

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; L-аргинина гидрохлорид; сорбит (Е 420); полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Элосульфаза альфа — это рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), получаемая методом рекомбинантной ДНК-технологии в культуре клеток яичника китайского хомяка.

Механизм действия

Мукополисахаридозы — это группа лизосомальных заболеваний накопления, вызванных недостаточностью специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз типа IVA (МПС IVA) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность этого фермента приводит к накоплению субстратов-ГАГ: кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (C6S) — в лизосомах клеток по всему организму. Это накопление вызывает генерализованную клеточную, тканевую и органную дисфункцию. Применение элосульфазы альфа направлено на обеспечение экзогенного фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы, который захватывается лизосомами и усиливает катаболизм ГАГ (КС и C6S). Захват фермента клетками в лизосомы происходит с участием катион-независимых рецепторов маннозо-6-фосфата, что приводит к восстановлению активности GALNS и клиренсу КС и C6S.

Клиническая эффективность и безопасность

В проведённых клинических исследованиях с применением Вимизим® оценивалось влияние терапии на системные проявления мукополисахаридоза типа IVA (МПС IVA) по различным доменам, включая выносливость, функцию дыхания, темпы роста и подвижность, а также содержание КС в моче.

Всего в шести клинических исследованиях участвовали и получали Вимизим® 235 пациентов с МПС IVA.

Безопасность и эффективность применения Вимизим® оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием 176 пациентов с МПС IVA в возрасте от 5 до 57 лет. У большинства пациентов отмечались низкий рост, сниженная выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. Для участия в исследовании отбирали пациентов, которые на исходном уровне могли пройти более 30 метров (м), но менее 325 м в 6-минутном тесте ходьбы (6 MWT).

Пациенты получали элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно (n = 58) или 2 мг/кг каждые две недели (n = 59), либо плацебо (n = 59) в общей сложности в течение 24 недель. Перед каждой инфузией все пациенты принимали антигистаминные препараты. Первичной конечной точкой была изменение по сравнению с исходным уровнем пройденного расстояния в 6 MWT по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Вторичными конечными точками были изменения по сравнению с исходным уровнем результата 3-минутного теста подъёма по лестнице (MSCT) и уровней КС в моче на 24-й неделе. Всего 173 пациента были последовательно включены в продолжение исследования, в котором пациенты получали 2 мг/кг элосульфазы альфа еженедельно или каждые две недели, после чего всех пациентов переводили на введение 2 мг/кг еженедельно при наличии результатов оценки на 24-й неделе.

Первичные и вторичные конечные точки оценивали на 24-й неделе (см. таблицу 1). Моделируемый эффект лечения по отношению к пройденному расстоянию за 6 минут по сравнению с плацебо составил 22,5 м (ДИ95%: 4,0; 40,9; p = 0,0174) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю. Моделируемый эффект лечения по количеству пройденных ступенек за 1 минуту по сравнению с плацебо составил 1,1 ступеньки/минуту (ДИ95%: -2,1; 4,4; p = 0,4935) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю. Моделируемый эффект лечения по изменению уровня КС в моче в процентах по сравнению с плацебо составил -40,7 % (ДИ95%: -49,0; -32,4; p < 0,0001) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю. Наибольшая разница между группами плацебо и еженедельного введения препарата наблюдалась по всем конечным точкам. Результаты в группе лечения с введением исследуемого препарата каждые две недели по пройденному расстоянию за 6 минут или количеству пройденных ступенек за 1 минуту были сопоставимы с результатами в группе плацебо.

Таблица 1

Результаты плацебо-контролируемого клинического исследования при введении исследуемого препарата в дозе 2 мг/кг в неделю

* Один пациент в группе Вимизима® выбыл после первой инфузии.

‡ Среднее значение, рассчитанное на основе модели сравнения Вимизима® и плацебо с поправкой на исходный уровень.

В дополнительных продолжающихся исследованиях у пациентов, получавших элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно, отмечалось сохранение первоначального улучшения по показателям выносливости и стойкое снижение уровня КС в моче в течение периода до 156 недель.

Дети

Важно начать лечение как можно раньше.

Большинство пациентов, принимавших Вимизим® в ходе клинических исследований, относились к возрастной группе детей (в возрасте от 5 до 17 лет). В открытом исследовании 15 детей с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте до 5 лет (9 месяцев – < 5 лет) получали 2 мг/кг Вимизима® один раз в неделю в течение 52 недель. Пациенты продолжали получать лечение в течение еще как минимум 52 недель в обсервационном исследовании с длительным последующим наблюдением. Общая продолжительность лечения составила 104 недели. Результаты оценки безопасности применения и фармакодинамики препарата у этих пациентов соответствовали результатам, полученным в течение первых 52 недель (см. раздел «Побочные реакции»). На исходном уровне среднее значение (±СО) нормализованной z-оценки роста в положении стоя составляло -1,6 (±1,61). После первых 52 недель лечения нормализованная z-оценка роста в положении стоя составила -1,9 (±1,62). На 104-й неделе лечения нормализованная z-оценка роста в положении стоя составила -3,1 (±1,13). Информацию о применении препарата детям смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа оценивали у 23 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA), которые еженедельно получали внутривенные инфузии 2 мг/кг элосульфазы альфа продолжительностью около 4 часов в течение 22 недель, и сравнивали показатели на 0-й и 22-й неделях. На 22-й неделе средние значения AUC0–t и Cmax увеличились на 181 % и 192 % соответственно по сравнению с 0-й неделей.

Таблица 2

Фармакокинетические свойства

1 AUC0-t – площадь под кривой «плазменная концентрация-время» от времени ноль до времени последней пригодной для определения концентрации;

2 Cmax – максимальная наблюдаемая плазменная концентрация;

3 CL – общий клиренс элосульфазы альфа после внутривенного введения;

4 t1/2 – период полувыведения;

5 Tmax – время от нулевой до максимальной плазменной концентрации.

Биотрансформация

Элосульфаза альфа – это белок, который, как ожидается, метаболически деградирует путем гидролиза пептидов. Соответственно, прогнозируется, что нарушение функции печени не будет влиять на фармакокинетику элосульфазы альфа.

Выведение

Выведение элосульфазы альфа почками считается незначительным метаболическим путем клиренса. Средний период полувыведения (t1/2) увеличивался с 7,52 минуты на 0-й неделе до 35,9 минуты на 22-й неделе. На 22-й неделе пациенты мужского и женского пола имели сопоставимый клиренс элосульфазы альфа без каких-либо связанных с возрастом или массой тела тенденций. Оценивалось влияние антител на фармакокинетику элосульфазы альфа. Очевидной связи между общим титром антител и клиренсом элосульфазы выявлено не было. Однако у пациентов с нейтрализующими антителами показатели общего клиренса (CL) были ниже, а t1/2 – дольше. Несмотря на изменения фармакокинетического профиля, присутствие нейтрализующих антител не влияло на фармакодинамику, эффективность или безопасность применения препарата у пациентов, получавших лечение элосульфазой альфа. Заметного накопления элосульфазы альфа в плазме крови после еженедельного введения не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение мукополисахаридоза типа IVA (синдром Моркио А, МПС IVA) у пациентов любого возраста.

Противопоказания.

Жизнеугрожающая гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Особенности применения.

Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции

В клинических исследованиях наблюдались случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. Поэтому при введении элосульфазы альфа необходимо обеспечить возможность быстрого оказания соответствующей медицинской помощи. При возникновении таких реакций инфузию немедленно прекращают и начинают соответствующее лечение. Следует соблюдать современные медицинские стандарты оказания неотложной терапии. Особую осторожность необходимо соблюдать при повторном введении препарата пациентам, у которых во время инфузии развивались аллергические реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (ИР) были наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях. ИР могут включать аллергические реакции. Перед инфузией пациентам следует принять антигистаминные препараты с антипиретиками или без них (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение ИР определяется тяжестью реакции и включает замедление или временную остановку инфузии и/или введение дополнительных антигистаминных средств, антипиретиков и/или кортикостероидов. При возникновении тяжелой ИР инфузию немедленно прекращают и начинают соответствующее лечение. Повторное введение препарата после тяжелой реакции следует проводить с осторожностью и под тщательным наблюдением врача.

Компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга

В клинических исследованиях компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга наблюдалась как у пациентов, получавших лечение Вимизимом®, так и у тех, кто получал плацебо. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов компрессии спинного мозга/шейного отдела спинного мозга (включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечение соответствующего клинического лечения.

Диета с ограничением количества натрия

Этот лекарственный препарат содержит 8 мг натрия на 1 флакон, что составляет 0,4 % от рекомендованного ВОЗ суточного потребления натрия (2 г) для взрослых, и вводится разведенным в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с ограничением количества натрия.

Сорбит (Е 420)

Этот лекарственный препарат содержит 100 мг сорбита на 1 флакон, что эквивалентно 40 мг/кг. Пациентам с такими редкими состояниями, как врожденная непереносимость фруктозы, не следует принимать этот препарат, за исключением явной необходимости.

У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) может быть недиагностированная наследственная непереносимость фруктозы. Внутривенное введение лекарственных средств, содержащих сорбит/фруктозу, может быть опасным для жизни. Перед началом лечения необходимо тщательно взвесить пользу лечения для ребенка и связанные с ним риски.

Перед началом применения этого лекарственного препарата у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез на предмет симптомов наследственной непереносимости фруктозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении Вимизима® у беременных женщин отсутствуют.

Результаты исследований на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия препарата на беременность или эмбриофетальное развитие. Следует отметить, что эти исследования имеют ограниченное значение. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения Вимизима® во время беременности, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо.

Грудное вскармливание

Результаты проведенных исследований влияния на репродуктивную функцию животных показали, что элосульфаза альфа экскретируется в молоко. Неизвестно, экскретируется ли элосульфаза альфа в грудное молоко человека, однако системного воздействия через грудное молоко не ожидается. В связи с отсутствием данных у человека женщинам, кормящим грудью, Вимизим® следует применять только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

В доклинических исследованиях элосульфазы альфа нарушений фертильности не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Вимизима® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное. Во время инфузий Вимизима® наблюдалось головокружение; если после инфузии возникает головокружение, это может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Вимизим® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом типа IVA (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Вимизима® должен осуществлять соответствующим образом подготовленный медицинский работник, способный оказать неотложную медицинскую помощь. Пациентам, хорошо переносящим инфузии, можно рассмотреть возможность введения препарата в домашних условиях под наблюдением должным образом подготовленного медицинского работника.

Дозирование

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела, вводимая один раз в неделю. Общий объем инфузии следует вводить в течение приблизительно 4 часов (см. таблицу 3).

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности к элосульфазе альфа пациенты должны получать антигистаминные препараты с жаропонижающими или без них в течение 30–60 минут до начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Безопасность и эффективность применения Вимизима® у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлены; альтернативную схему лечения для таких пациентов рекомендовать нельзя. Неизвестно, отличается ли переносимость препарата у пациентов пожилого возраста от таковой у более молодых пациентов.

Дети

Дозирование для педиатрических пациентов такое же, как и для взрослых. Доступные на сегодня данные представлены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Способ применения

Только для внутривенных инфузий.

Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл. Если препарат разведен в 100 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл/ч. Если пациент хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут в соответствии со следующей схемой: сначала увеличить скорость до 6 мл/ч, затем каждые 15 минут на 6 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 36 мл/ч.

Пациентам с массой тела 25 кг или более раствор следует вводить в общем объеме 250 мл. Если препарат разведен в 250 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл/ч. Если пациент хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут в соответствии со следующей схемой: сначала увеличить скорость до 12 мл/ч, затем каждые 15 минут на 12 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 72 мл/ч.

Таблица 3

Рекомендуемые объем и скорость инфузии*

* Скорость инфузии можно увеличивать, если пациент хорошо ее переносит.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением приведены ниже (см. раздел «Приготовление инфузии Вимизима®»).

Каждый флакон Вимизима® предназначен исключительно для одноразового использования. Вимизим® необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий с соблюдением правил асептики. Разведённый раствор вводится пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оснащённый встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Приготовление инфузии Вимизима®

Необходимо соблюдать правила асептики.

Вимизим® необходимо развести перед введением.

Количество флаконов, которые нужно развести, зависит от массы тела конкретного пациента. Рекомендуемая доза составляет 2 мг/кг.

1. Количество флаконов, которые нужно развести, в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы 2 мг/кг, определяют по следующему расчёту:
   • Масса тела пациента (кг), умноженная на 2 (мг/кг) = доза для пациента (мг).
   • Доза для пациента (мг), делённая на 1 (мг/мл концентрата Вимизима®) = общее количество миллилитров Вимизима®.
   • Общее количество (мл) Вимизима®, делённое на 5 мл во флаконе = общее количество флаконов.
2. Рассчитанное общее количество флаконов округляют до следующего целого числа. Достают из холодильника соответствующее количество флаконов. Не нагревать флаконы и не обрабатывать их в микроволновой печи. Не взбалтывать флаконы.
3. Контейнер для инфузии, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий, считается пригодным для внутривенного введения препарата. Общий объём инфузии зависит от массы тела пациента.
   • Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объёме 100 мл.
   • Пациентам с массой тела 25 кг и более раствор следует вводить в общем объёме 250 мл.
4. Перед тем как отобрать Вимизим® из флакона, осмотрите содержимое флакона на наличие твёрдых частиц и изменения окраски. Поскольку это белковый раствор, возможна незначительная флокуляция (образование скоплений тонких прозрачных волокон). Раствор Вимизима® должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-жёлтым. Не используйте препарат, если изменился цвет раствора или если в растворе присутствуют твёрдые частицы.
5. Из инфузионного контейнера отбирают и уничтожают объём раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий, равный объёму концентрата Вимизима®, который будет добавлен (100 мл или 250 мл в зависимости от массы тела пациента).
6. Рассчитанный объём Вимизима® из соответствующего количества флаконов медленно и осторожно отбирают, чтобы избежать чрезмерного взбалтывания.
7. Вимизим® медленно и осторожно добавляют в контейнер для инфузии, избегая взбалтывания.
8. Инфузионный контейнер осторожно переворачивают, чтобы обеспечить равномерное распределение Вимизима®. Не взбалтывать раствор.
9. Разведённый раствор вводят пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оснащённый встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Разведённые растворы: химическая и физическая стабильность при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C, а затем до 24 часов при температуре 23–27 °C.

С точки зрения микробиологической безопасности разведённый раствор следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь несёт ответственность за сроки и условия хранения при использовании; обычно препарат следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, а затем — до 24 часов при температуре 23–27 °C в течение периода введения.

Дети.

Вимизим® применяют для лечения детей. Информацию по применению у детей см. в разделе «Способ применения и дозы». Доступные на сегодня данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Передозировка.

В клинических исследованиях применяли дозы элосульфазы альфа до 4 мг/кг в неделю; специфических признаков или симптомов после применения более высоких доз препарата выявлено не было. Различий в профилях безопасности не наблюдалось. Лечение нежелательных реакций описано в разделах «Особые указания» и «Побочные реакции».

Побочные реакции.

Общая характеристика профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на опыте лечения 176 пациентов с мукополисахаридозом типа IVA (МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет, которые получали 2 мг/кг элосульфазы альфа один раз в неделю (n = 58), 2 мг/кг элосульфазы альфа один раз каждые две недели (n = 59) или плацебо (n = 59) в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Большинство нежелательных реакций в клинических исследованиях представляли собой инфузионные реакции (ИР), определяемые как реакции, возникающие после начала инфузии и до конца дня после инфузии. В ходе клинических исследований наблюдались серьезные ИР, включавшие анафилаксию, гиперчувствительность и рвоту. Наиболее частыми симптомами ИР (наблюдались у ≥ 10 % пациентов, получавших Вимизим®, и чаще на ≥ 5 % по сравнению с плацебо) были головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. В большинстве случаев ИР были легкими или умеренной тяжести и чаще наблюдались в течение первых 12 недель лечения, с тенденцией к снижению частоты со временем.

Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение Вимизимом®.

Частота их возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – озноб; часто – миалгия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – лихорадка.

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

В клинических исследованиях у всех пациентов развивались антитела к элосульфазе альфа. У приблизительно 80 % отмечалось образование нейтрализующих антител, способных ингибировать связывание элосульфазы альфа с катион-независимым рецептором маннозо-6-фосфата. Во всех исследованиях со временем отмечалось стойкое улучшение показателей эффективности и снижение концентрации кератансульфата (КС) в моче, несмотря на наличие антител к элосульфазе альфа. Взаимосвязи между более высокими титрами антител или позитивностью к нейтрализующим антителам и снижением показателей эффективности или частотой анафилаксии или других реакций гиперчувствительности выявлено не было. Антитела IgE к элосульфазе альфа были выявлены у ≤ 10 % пациентов, получавших лечение, и не всегда ассоциировались с анафилаксией или другими реакциями гиперчувствительности и/или прекращением лечения.

Дети

У пациентов в возрасте < 5 лет общий профиль безопасности Вимизима® в дозе 2 мг/кг/неделю соответствовал профилю безопасности Вимизима® у более старших детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий.

Упаковка.

По 5 мл раствора в прозрачном стеклянном флаконе (тип I), укупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Биомарин Интернешнл Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шанбалли, Рингаскидди, P43 R298, Ирландия.