Vimizym®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO VIMIZYM® (VIMIZYM®)

Composizione:

Principio attivo: elosulfasi alfa;

1 ml di soluzione contiene 1 mg di elosulfasi alfa; 1 flaconcino contiene 5 mg di elosulfasi alfa;

Eccipienti: acetato di sodio triidrato; diidrogenofosfato di sodio monoidrato; cloridrato di L-arginina; sorbitolo (E 420); polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione da chiara a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Enzimi. Codice ATC A16AB12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Elosulfasi alfa è una forma ricombinante della N-acetilgalattosamina-6-sulfatasi umana (rhGALNS), prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in colture cellulari di ovaie di criceto cinese.

Meccanismo d'azione

I mucopolisaccaridosi sono un gruppo di disturbi da accumulo lisosomiale causati dalla carenza di specifici enzimi lisosomiali necessari per il catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG). La mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA) è caratterizzata dall'assenza o dalla marcata riduzione dell'attività della N-acetilgalattosamina-6-sulfatasi. L'attività insufficiente della sulfatasi determina l'accumulo dei substrati GAG: cheratansolfato (KS) e condroitin-6-solfato (C6S) nei compartimenti lisosomiali delle cellule in tutto l'organismo. L'accumulo provoca una disfunzione cellulare, tissutale e organica generalizzata. L'obiettivo dell'elosulfasi alfa è fornire un enzima esogeno N-acetilgalattosamina-6-sulfatasi che viene internalizzato nei lisosomi e ne potenzia il catabolismo dei GAG (KS e C6S). L'internalizzazione dell'enzima nelle cellule e nei lisosomi avviene tramite recettori mannosio-6-fosfato indipendenti dal catione, determinando il ripristino dell'attività di GALNS e la riduzione di KS e C6S.

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici condotti con Vimizym® è stato valutato l'effetto del trattamento sui sintomi sistemici della mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA) in diversi domini, inclusi resistenza, funzione respiratoria, velocità di crescita e mobilità, nonché il livello di KS nelle urine.

In totale, 235 pazienti con MPS IVA hanno partecipato e ricevuto Vimizym® in sei studi clinici.

La sicurezza e l'efficacia di Vimizym® sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3, che ha coinvolto 176 pazienti con MPS IVA di età compresa tra 5 e 57 anni. La maggior parte dei pazienti presentava bassa statura, ridotta resistenza e sintomi a carico dell'apparato muscoloscheletrico. Per l'inclusione nello studio sono stati selezionati pazienti che, al basale, erano in grado di percorrere più di 30 metri (m), ma meno di 325 m nel test del cammino di 6 minuti (6 MWT).

I pazienti hanno ricevuto elosulfasi alfa a 2 mg/kg settimanalmente (n = 58) o ogni due settimane (n = 59), oppure placebo (n = 59), per un totale di 24 settimane. Prima di ogni infusione, tutti i pazienti hanno assunto antistaminici. Il punto finale primario era il cambiamento rispetto al basale della distanza percorsa nel 6 MWT rispetto al placebo alla 24ª settimana. I punti finali secondari erano i cambiamenti rispetto al basale nel risultato del test di salita delle scale di 3 minuti (MSCT) e nei livelli di KS nelle urine alla 24ª settimana. In totale, 173 pazienti sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione, in cui hanno ricevuto 2 mg/kg di elosulfasi alfa settimanalmente o ogni due settimane, per poi passare tutti alla somministrazione settimanale di 2 mg/kg in base ai risultati delle valutazioni alla 24ª settimana.

I punti finali primari e secondari sono stati valutati alla 24ª settimana (vedi tabella 1). L'effetto stimato del trattamento sulla distanza percorsa in 6 minuti rispetto al placebo è stato di 22,5 m (IC95% 4,0, 40,9; p = 0,0174) nei pazienti trattati con la dose di 2 mg/kg settimanale. L'effetto stimato del trattamento sul numero di gradini saliti in 1 minuto rispetto al placebo è stato di 1,1 gradino/minuto (IC95% -2,1, 4,4; p = 0,4935) nei pazienti trattati con la dose di 2 mg/kg settimanale. L'effetto stimato del trattamento sulla variazione percentuale del livello di KS nelle urine rispetto al placebo è stato di -40,7% (IC95% -49,0, -32,4; p < 0,0001) nei pazienti trattati con la dose di 2 mg/kg settimanale. La differenza maggiore tra i gruppi placebo e trattamento settimanale è stata osservata per tutti i punti finali. I risultati nel gruppo trattato con somministrazione quindicinale del farmaco sperimentale, riguardo alla distanza percorsa in 6 minuti o al numero di gradini saliti in 1 minuto, sono risultati comparabili a quelli del gruppo placebo.

Tabella 1

Risultati dello studio clinico controllato con placebo con somministrazione settimanale del farmaco sperimentale alla dose di 2 mg/kg

* Un paziente nel gruppo Vimizym® ha interrotto lo studio dopo la prima infusione.

‡ Valore medio calcolato sulla base di un modello di confronto tra Vimizym® e placebo, aggiustato per il valore basale.

Negli studi di estensione aggiuntivi, nei pazienti trattati con elosulfasi alfa alla dose di 2 mg/kg settimanale, è stato osservato un mantenimento del miglioramento iniziale della tolleranza all'esercizio e una riduzione sostenuta dei livelli di KS nelle urine per un periodo fino a 156 settimane.

Bambini

È importante iniziare il trattamento il prima possibile.

La maggior parte dei pazienti che hanno assunto Vimizym® negli studi clinici rientrava nella fascia d'età pediatrica (5-17 anni). In uno studio aperto, 15 bambini con mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA) di età inferiore a 5 anni (9 mesi – < 5 anni) hanno ricevuto 2 mg/kg di Vimizym® una volta alla settimana per 52 settimane. I pazienti hanno continuato il trattamento per ulteriori almeno 52 settimane in uno studio osservazionale di follow-up a lungo termine. La durata totale del trattamento è stata di 104 settimane. I risultati sulla valutazione della sicurezza e della farmacodinamica del medicinale in questi pazienti sono coerenti con quelli ottenuti durante le prime 52 settimane (vedi sezione «Effetti indesiderati»). All'inizio dello studio, il valore medio (± DS) del punteggio z normalizzato per la crescita in posizione eretta era -1,6 (±1,61). Dopo le prime 52 settimane di trattamento, il punteggio z normalizzato per la crescita in posizione eretta era -1,9 (±1,62). Alla settimana 104, il punteggio z normalizzato per la crescita in posizione eretta era -3,1 (±1,13). Per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Modalità e posologia».

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di elosulfasi alfa sono stati valutati in 23 pazienti con mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA), che hanno ricevuto infusioni endovenose settimanali di 2 mg/kg di elosulfasi alfa per circa 4 ore, per 22 settimane, confrontando i parametri alla settimana 0 e alla settimana 22. Alla settimana 22, i valori medi di AUC0-t e Cmax sono aumentati rispettivamente del 181% e del 192% rispetto alla settimana 0.

Tabella 2

Proprietà farmacocinetiche

1 AUC0-t – area sotto la curva «concentrazione plasmatica-tempo» dal tempo zero al tempo dell'ultima concentrazione misurabile;

2 Cmax – concentrazione plasmatica massima osservata;

3 CL – clearance totale di elosulfasi alfa dopo somministrazione endovenosa;

4 t1/2 – emivita;

5 Tmax – tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima a partire dal tempo zero.

Biocinetica

Elosulfasi alfa è una proteina che si prevede venga degradata metabolicamente tramite idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, si prevede che un'alterazione della funzionalità epatica non influisca sulla farmacocinetica di elosulfasi alfa.

Eliminazione

L'eliminazione renale di elosulfasi alfa è considerata un percorso metabolico di clearance trascurabile. L'emivita media (t1/2) è aumentata da 7,52 minuti alla settimana 0 a 35,9 minuti alla settimana 22. Alla settimana 22, pazienti di sesso maschile e femminile avevano un clearance di elosulfasi alfa comparabile, senza tendenze correlate all'età o al peso corporeo. È stato valutato l'effetto degli anticorpi sulla farmacocinetica di elosulfasi alfa. Non è stato osservato un chiaro legame tra il titolo totale di anticorpi e il clearance di elosulfasi. Tuttavia, nei pazienti con anticorpi neutralizzanti, i valori di clearance totale (CL) erano più bassi e il t1/2 più lungo. Nonostante le variazioni nel profilo farmacocinetico, la presenza di anticorpi neutralizzanti non ha influenzato la farmacodinamica, l'efficacia o la sicurezza del trattamento con il medicinale nei pazienti trattati con elosulfasi alfa. Non è stata osservata una marcata accumulazione di elosulfasi alfa nel plasma sanguigno dopo somministrazioni settimanali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mucopolisaccaridosi di tipo IVA (sindrome di Morquio A, MPS IVA) in pazienti di qualsiasi età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni.

Caratteristiche di impiego.

Anafilassi e gravi reazioni allergiche

Negli studi clinici sono stati osservati casi di anafilassi e gravi reazioni allergiche. Pertanto, durante la somministrazione di elosulfasi alfa, deve essere garantita la disponibilità immediata di un’adeguata assistenza medica. In caso di comparsa di tali reazioni, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Si devono seguire le attuali norme mediche per la terapia di emergenza. È necessaria particolare cautela nel ripetere la somministrazione del medicinale ai pazienti nei quali si sono verificate reazioni allergiche durante l’infusione.

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni correlate all’infusione (RCI) sono state gli eventi avversi più frequenti negli studi clinici. Le RCI possono includere reazioni allergiche. Prima dell’infusione, ai pazienti devono essere somministrati antistaminici con o senza antipiretici (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). Il trattamento delle RCI dipende dalla gravità della reazione e comprende la riduzione della velocità di infusione o la sua sospensione temporanea e/o l’assunzione di ulteriori antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi. In caso di comparsa di una grave RCI, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato. La ripetuta somministrazione del medicinale dopo una grave reazione deve essere effettuata con cautela e sotto stretta supervisione medica.

Compressione del midollo spinale/midollo spinale cervicale

Negli studi clinici, la compressione del midollo spinale/midollo spinale cervicale è stata osservata sia nei pazienti trattati con Vimizym® che in quelli trattati con placebo. È necessario monitorare i pazienti per i sintomi di compressione del midollo spinale/midollo spinale cervicale (inclusi dolore alla schiena, paralisi degli arti al di sotto del livello di compressione, incontinenza urinaria e fecale) e garantire un appropriato trattamento clinico.

Dieta a basso contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 8 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,4% dell’assunzione giornaliera raccomandata dall’OMS (2 g) per gli adulti, ed è somministrato diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Sorbitolo (E 420)

Questo medicinale contiene 100 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalente a 40 mg/kg. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari come l’intolleranza al fruttosio congenita, a meno che non sia strettamente necessario.

Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 2 anni può essere presente un’intolleranza ereditaria al fruttosio non diagnosticata. La somministrazione endovenosa di medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio può essere potenzialmente letale. Prima di iniziare il trattamento, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio per il bambino.

Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, è necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata in ogni paziente per i sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Vimizym® in donne in gravidanza.

Gli studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia, si deve notare che questi studi hanno un valore limitato. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Vimizym® durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia strettamente necessario.

Allattamento

Gli studi sugli animali sulla funzione riproduttiva hanno dimostrato che l’elosulfasi alfa viene escreta nel latte. Non è noto se l’elosulfasi alfa venga escreta nel latte materno umano, ma non ci si attende esposizione sistemica attraverso il latte materno. A causa della mancanza di dati nell’uomo, Vimizym® deve essere somministrato alle donne che allattano solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il neonato.

Fertilità

Negli studi preclinici con elosulfasi alfa non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’impatto di Vimizym® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, durante le infusioni di Vimizym® è stato osservato capogiro; se il capogiro si manifesta dopo l’infusione, ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con Vimizym® deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA) o altre malattie metaboliche ereditarie. La somministrazione di Vimizym® deve essere eseguita da personale medico adeguatamente formato e in grado di fornire assistenza medica d'urgenza. Per i pazienti che tollerano bene le infusioni, può essere presa in considerazione la somministrazione del farmaco a domicilio sotto la supervisione di personale medico adeguatamente formato.

Dosaggio

La dose raccomandata di elosulfasi alfa è di 2 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta alla settimana. Il volume totale dell'infusione deve essere somministrato nell'arco di circa 4 ore (vedere tabella 3).

Data la possibilità di reazioni di ipersensibilità all'elosulfasi alfa, i pazienti devono ricevere antistaminici con o senza antipiretici entro 30-60 minuti prima dell'inizio dell'infusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La sicurezza ed efficacia di Vimizym® nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite; non è possibile raccomandare uno schema terapeutico alternativo per questi pazienti. Non è noto se i pazienti anziani tollerino il farmaco in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini

Il dosaggio nei pazienti pediatrici è lo stesso previsto per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

Modalità di somministrazione

Solo per infusione endovenosa.

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 25 kg, la soluzione deve essere somministrata in un volume totale di 100 ml. Se il farmaco è stato diluito in 100 ml, la velocità iniziale di infusione deve essere di 3 ml/ora. Se il paziente tollera bene l'infusione, la velocità può essere aumentata ogni 15 minuti secondo il seguente schema: inizialmente aumentare la velocità a 6 ml/ora, quindi aumentare di 6 ml/ora ogni 15 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 36 ml/ora.

Nei pazienti con peso corporeo di 25 kg o superiore, la soluzione deve essere somministrata in un volume totale di 250 ml. Se il farmaco è stato diluito in 250 ml, la velocità iniziale di infusione deve essere di 6 ml/ora. Se il paziente tollera bene l'infusione, la velocità può essere aumentata ogni 15 minuti secondo il seguente schema: inizialmente aumentare la velocità a 12 ml/ora, quindi aumentare di 12 ml/ora ogni 15 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 72 ml/ora.

Tabella 3

Volume raccomandato e velocità di infusione*

* La velocità di infusione può essere aumentata se il paziente la tollera bene.

Le istruzioni per la diluizione del medicinale prima dell’infusione sono riportate di seguito (vedi sezione «Preparazione dell’infusione di Vimizym®»).

Ogni flacone di Vimizym® è destinato esclusivamente a un uso singolo. Vimizym® deve essere diluito con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione, seguendo le norme di asepsi. La soluzione diluita viene somministrata al paziente mediante un’apposita flebo. È possibile utilizzare un set per infusione dotato di filtro integrato con diametro dei pori di 0,2 μm.

Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Preparazione dell’infus游戏副本