Вилдаглиптин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИЛДАГЛИПТИН (VILDAGLIPTIN)

Состав:

действующее вещество: вилдаглиптин (vildagliptin);

1 таблетка содержит вилдаглиптина 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до светло-желтого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические средства, кроме инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Код АТХ A10B H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вилдаглиптин — представитель класса веществ, усиливающих работу β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы; является мощным и селективным ингибитором DPP-4.

Механизм действия

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности DPP-4. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретинов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) натощак и после приёма пищи.

Фармакодинамические эффекты

В результате повышения эндогенного уровня этих гормонов инкретинов вилдаглиптин улучшает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции β-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности β-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

В результате повышения эндогенного уровня ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное увеличение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии, вызванной повышенным уровнем гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы натощак и после приёма пищи, что вызывает уменьшение гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в удлинении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,7 часа. Одновременный приём с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax — до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Приём вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax (на 19 %). Однако изменения не являются клинически значимыми, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %), также вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внекапиллярном распределении.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у человека и составляет 69 % принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза цианогруппы, составляющий 57 % дозы, с последующим глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4 % дозы). Данные, полученные в ходе исследования in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено in vivo исследованием у крыс с дефицитом DPP-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP450) в таком объёме, который можно было бы определить. Следовательно, не ожидается, что одновременный приём лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro продемонстрировали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приёма [14С]-вилдаглиптина примерно 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почечное выведение неизменённого вилдаглиптина составляет 23 % перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составлял 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приёма составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Cmax в плазме крови вилдаглиптина и AUC увеличиваются почти пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических доз.

Отдельные группы пациентов

Пол

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых в остальном пациентах в возрасте от 70 лет общая AUC вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а Cmax в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет). Эти изменения, однако, не считаются клинически значимыми. Подавление DPP-4 вилдаглиптином не зависело от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Заболевания печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалось у пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени по шкале Чайлда–Пью (от 6 для незначительных до 12 для тяжёлых нарушений) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. AUC вилдаглиптина после приёма однократной дозы у пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени была снижена (на 20 % и 8 % соответственно), тогда как AUC вилдаглиптина у пациентов с тяжёлыми нарушениями увеличивалась на 22 %. Максимальное изменение (увеличение или уменьшение) AUC вилдаглиптина составляло около 30 %, что не считается клинически значимым. Не было выявлено зависимости между степенью тяжести нарушения функции печени и изменениями AUC вилдаглиптина.

Заболевания почек

Было проведено открытое исследование с многократным применением препарата с целью оценки фармакокинетики минимальных терапевтических доз вилдаглиптина (50 мг один раз в сутки) у пациентов с различной степенью хронического нарушения функции почек, определяемой по клиренсу креатинина (лёгкие нарушения функции почек — от 50 до < 80 мл/мин, умеренные нарушения функции почек — 30–50 мл/мин, тяжёлые нарушения функции почек — < 30 мл/мин), по сравнению с контрольной группой участников исследования с нормальной функцией почек.

У пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели AUC метаболитов LAY151 и BQS867 увеличивались в среднем примерно в 1,5, 3 и 7 раз у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно. Ограниченные данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) показывают, что AUC вилдаглиптина схожа с AUC препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 были примерно в 2–3 раза выше, чем у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Вилдаглиптин выводился из организма с помощью гемодиализа в ограниченном количестве (3 % за 3–4-часовой гемодиализ, начатый через 4 часа после приёма препарата).

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Вилдаглиптин показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• в качестве монотерапии у пациентов, для которых применение метформина считается неприемлемым из-за наличия противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента CYP450 и не является ингибитором или индуктором ферментов CYP450, маловероятно его взаимодействие с другими препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибенкламидом

Результаты исследований, проведённых с этими пероральными противодиабетическими средствами, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клинические исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако это не было подтверждено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований при одновременном применении указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), существует повышенный риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и с другими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, определённые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут снижать гипогликемический эффект вилдаглиптина.

Особенности применения.

Общие

Лекарственное средство не является заменой инсулина для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата для лечения пациентов с ХБП на гемодиализе ограничен, поэтому лекарственное средство следует применять этим пациентам с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Лекарственное средство Вилдаглиптин не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышал верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Контроль уровня ферментов печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). Эти нарушения у пациентов были преимущественно бессимптомными, без клинических последствий, и показатели тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к нормальным значениям. Перед началом лечения препаратом следует провести ТФП с целью определения у пациента исходных показателей. Необходим мониторинг результатов ТФП во время лечения препаратом в течение первого года терапии с интервалом 1 раз в 3 месяца, а также периодически в последующем. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня трансаминаз, следует проводить повторный мониторинг функции печени для подтверждения результатов, а также дальнейший мониторинг с более частым проведением ТФП, пока нарушенные показатели не вернутся к норме. Если уровень АЛТ или АСТ повышается в 3 или более раз по сравнению с ВГН, рекомендуется прекратить применение препарата.

При появлении желтухи или других признаков нарушения функции печени пациенты должны прекратить применение лекарственного средства. После прекращения лечения препаратом и нормализации результатов ТФП возобновлять лечение вилдаглиптином не следует.

Сердечная недостаточность (СН)

Клиническое исследование применения вилдаглиптина пациентам с СН I–III функциональных классов по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] показало, что лечение вилдаглиптином не связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением имеющейся застойной СН по сравнению с плацебо. Клинический опыт применения препарата пациентам с СН III функционального класса по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты — недостаточно убедительны.

Опыт применения вилдаглиптина в ходе клинических исследований пациентам с СН IV функционального класса по классификации NYHA отсутствует, поэтому применять лекарственное средство этим пациентам не рекомендуется.

Поражения кожи

Сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не отмечалось увеличения частоты поражений кожи, опыт в отношении осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи. Таким образом, в соответствии со стандартным наблюдением за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за появлением поражений кожи, таких как образование пузырей или язв.

Острый панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на развитие панкреатита применение вилдаглиптина следует прекратить. При подтверждении острого панкреатита возобновлять применение вилдаглиптина не следует.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины приводит к развитию гипогликемии. Пациенты, получающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть склонны к развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому, если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом до приема этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

На данный момент отсутствуют адекватные исследования по применению вилдаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных лекарственное средство не следует применять во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных выявили выделение вилдаглиптина с молоком животных. Лекарственное средство не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследований влияния препарата на фертильность человека не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие головокружение, должны избегать управления автотранспортом или использования других механизмов.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, разделённую на два приёма: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двойной комбинации с сульфонилмочевиной рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг один раз в сутки утром. В этой группе пациентов вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки не был более эффективным, чем вилдаглиптин в дозе 50 мг один раз в сутки.

При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.

Превышать дозу препарата 100 мг в сутки не рекомендуется.

Если приём дозы препарата был пропущен, её следует принять сразу, как только пациент вспомнит. Удвоенную дозу препарата в тот же день принимать не следует.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Дополнительная информация в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов со среднетяжёлыми и тяжёлыми нарушениями функции почек или с ХПН рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или АСТ в 3 раза выше ВГН (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Применение препарата детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена в ходе исследования переносимости повышенных доз с участием здоровых добровольцев, которые получали вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозировке 400 мг наблюдались три случая мышечной боли, а также несколько случаев лёгкой и кратковременной парестезии, лихорадки, развития отёков и временного повышения уровня липазы. При дозировке 600 мг у одного из добровольцев развился отёк ног и рук, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы, сопровождавшееся повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх добровольцев этой группы развился отёк обеих ног, в двух случаях сопровождавшийся парестезией. Все симптомы и отклонения лабораторных показателей исчезали после прекращения применения исследуемого препарата.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется проводить поддерживающую терапию. Вилдаглиптин не выводится при гемодиализе, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В ходе проведения рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 недель с участием в общей сложности 5451 пациента, принимавшего вилдаглиптин в суточной дозе 100 мг (по 50 мг два раза в день), были получены данные о безопасности применения препарата. Из этих пациентов 4622 пациента применяли вилдаглиптин в качестве монотерапии, а 829 пациентов получали плацебо.

Большинство побочных реакций, возникавших в ходе этих исследований, были легкими по характеру и носили временный характер, не требуя прекращения лечения. Связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациента, продолжительностью приема препарата или суточной дозой выявлено не было. Отмечались случаи гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с сульфаниламидами и инсулином. Сообщалось о риске развития острого панкреатита при применении вилдаглиптина (см. раздел «Особенности применения»).

Табличный перечень нежелательных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, приведены ниже по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований и в пострегистрационный период у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения функции печени

Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной дисфункции (включая гепатит). Эти случаи, как правило, были бессимптомными, не имели клинических последствий, и функция печени после прекращения лечения возвращалась к норме. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3-кратного от ВНЗ (выявленного при двух последовательных измерениях или на заключительном визите) составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг один раз в сутки, два раза в сутки и при применении всех препаратов сравнения соответственно. Повышение уровня трансаминаз было преимущественно бессимптомным, не прогрессировало и не было связано с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

Случаи ангионевротического отека, о которых сообщалось при применении вилдаглиптина, наблюдались редко и с такой же частотой, как и в контрольной группе. Более высокий процент таких случаев наблюдался в группе, где вилдаглиптин применялся в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений были легкими по тяжести и исчезали на фоне продолжения применения вилдаглиптина.

Гипогликемия

В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии случаи гипогликемии, которые были редкими, наблюдались у 0,4 % пациентов, принимавших вилдаглиптин, по сравнению с 0,2 % пациентов в группе активного препарата сравнения или плацебо. Сообщений о серьезных или тяжелых явлениях не поступало. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота возникновения гипогликемии составляла 14 % в группе вилдаглиптина и 16 % в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.