Веркуво

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВЕРКУВО® (VERQUVO®)

Состав:

действующее вещество: верицигуат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг верицигуата или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг верицигуата, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг верицигуата;

вспомогательные вещества:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, стеарат магния, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, диоксид титана (Е 171);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглая белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «2.5» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC»;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: круглая коричнево-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «5» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC»;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: круглая желто-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «10» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC».

Фармакотерапевтическая группа. Препараты кардиологические. Другие вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Код АТС C01D X22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза оксида азота (NO) и снижением активности фермента рГЦ, поскольку рГЦ представляет собой внутриклеточный рецептор NO. Это приводит к дефициту циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), так как синтез цГМФ опосредован рГЦ. Данный дефицит цГМФ способствует дисфункции миокарда и сосудов. Верицигуат активно восстанавливает функционирование сигнального пути NO–рГЦ–цГМФ путем прямой стимуляции рГЦ независимо и синергично с NO. Это повышает уровень внутриклеточного цГМФ, что может улучшить функции миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты верицигуата соответствуют механизму действия стимулятора рГЦ: верицигуат вызывает расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании подбора доз (SOCRATES-REDUCED) у пациентов с сердечной недостаточностью верицигуат продемонстрировал дозозависимое снижение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (биомаркера сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной терапии. В исследовании VICTORIA расчетное снижение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида по сравнению с исходным уровнем на 32-й неделе было более выраженным у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо (см. ниже «Клиническая эффективность и безопасность»).

Электрофизиология сердца

В специальном исследовании QT у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца введение 10 мг верицигуата в равновесном состоянии не увеличивало интервал QT до клинически значимой степени, то есть максимальное среднее удлинение интервала QTcF не превышало 6 мс (верхняя граница 90 % ДИ < 10 мс).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения верицигуата были оценены в рандомизированном, с параллельными группами, плацебо-контролируемом, двойном слепом, контролируемом по событиям, многоцентровом исследовании (VICTORIA), в котором сравнивали верицигуат и плацебо у 5050 взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45 % после декомпенсации хронической сердечной недостаточности (СН). Декомпенсация хронической СН определялась как госпитализация по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до рандомизации или амбулаторное внутривенное применение диуретиков для лечения сердечной недостаточности в течение 3 месяцев до рандомизации.

Пациенты получали целевую поддерживающую дозу верицигуата 10 мг один раз в сутки или соответствующее плацебо в комбинации с другими методами лечения СН. Терапию начинали с 2,5 мг верицигуата один раз в сутки, примерно через 2 недели дозу верицигуата увеличивали до 5 мг один раз в сутки, а затем до 10 мг один раз в сутки по мере переносимости. Примерно через 1 год около 90 % пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг дополнительно к другой терапии СН.

Первичной конечной точкой был срок до смерти пациента от заболеваний сердечно-сосудистой (СС) системы или до госпитализации по поводу СН. Медиана срока наблюдения по первичной конечной точке составила 11 месяцев. Пациенты, принимавшие верицигуат, получали лечение в среднем от 1 года до 2,6 лет.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 67 лет. В общей сложности 1596 (63 %) пациентов, получавших верицигуат, были старше 65 лет, а 783 (31 %) пациентов, получавших верицигуат, были старше 75 лет. На момент рандомизации 58,9 % пациентов относились ко II классу NYHA, 39,7 % — к III классу NYHA и 1,3 % — к IV классу NYHA. Средний показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составил 28,9 %, примерно половина всех пациентов имели ФВЛЖ < 30 %, а у 14,3 % пациентов ФВЛЖ была от 40 до 45 %. Среди наиболее часто регистрировавшихся в анамнезе заболеваний, кроме СН, были гипертония (79 %), ишемическая болезнь сердца (58 %), гиперлипидемия (57 %), сахарный диабет (47 %), фибрилляция предсердий (45 %) и инфаркт миокарда (42 %). На момент рандомизации среднее значение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) составило 62 мл/мин/1,73 м² (у 88 % пациентов — > 30 мл/мин/1,73 м²; у 10 % пациентов — ≤ 30 мл/мин/1,73 м²). В исследовании VICTORIA 67 % пациентов были включены в течение 3 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17 % были включены в течение 3–6 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности и 16 % были включены в течение 3 месяцев после амбулаторного лечения внутривенными диуретиками. Средний уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида на момент рандомизации составил 2816 пг/мл.

Изначально более 99 % пациентов получали другие методы лечения СН, включавшие применение бета-блокаторов (93 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (73 %), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) (70 %), комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора неприлизина (ARNI) (15 %), прием ивабрадина (6 %), использование имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (28 %) и бивентрикулярных кардиостимуляторов (15 %). 91 % пациентов получали 2 или более лекарственных средства для лечения СН (бета-блокатор, любой ингибитор ренин-ангиотензиновой системы [РАС] или АМР), а 60 % пациентов получали все 3 препарата. 3 % пациентов принимали ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (НЗКТГ2).

Верицигуат превзошел плацебо в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности на основе анализа времени до события. В ходе исследования годичное абсолютное снижение риска (АЗР) составило 4,2 % при применении верицигуата по сравнению с плацебо. Таким образом, в среднем необходимо пролечить 24 пациента в течение 1 года, чтобы предотвратить одно событие по первичной конечной точке. Эффект лечения отражал снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности и общего количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (см. таблицу 1).

Таблица 1

Эффект лечения по комбинированной первичной конечной точке, её компонентам и вторичным конечным точкам

Показатель	Верицигуат N = 2526	Плацебо N = 2524	Сравнение лечения
	n (%) [% в год1]	n (%) [% в год1]	Отношение рисков (95 % ДИ)2 [в годовом исчислении, %]4
Первичная конечная точка
Совокупность случаев СС смерти или госпитализации по причине ХС5	897 (35,5) [33,6]	972 (38,5) [37,8]	0,90 (0,82; 0,98) p=0,0193 [4,2]
СС смерть	206 (8,2)	225 (8,9)
Госпитализация по причине ХС	691 (27,4)	747 (29,6)
Вторичная конечная точка
СС смерть	414 (16,4) [12,9]	441 (17,5) [13,9]	0,93 (0,81; 1,06)
Госпитализация по причине ХС	691 (27,4) [25,9]	747 (29,6) [29,1]	0,90 (0,81; 1,00)
Совокупность случаев смерти от всех причин или госпитализации по причине ХС5	957 (37,9) [35,9]	1032 (40,9) [40,1]	0,90 (0,83; 0,98)
Общее количество госпитализаций по причине ХС (первой и повторной)	1223 [38,3]	1336 [42,4]	0,91 (0,84; 0,99)6

1 Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет в группе риска.

2 Отношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал (ДИ) по модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По критерию логранг. Значение p относится только к отношению рисков (ОР), а не к годовому АЗР.

4 Годовое абсолютное снижение риска, рассчитанное как разница (плацебо − верицигуат) в % в год.

5 Для пациентов с несколькими событиями учитывается только первое событие, относящееся к комбинированной конечной точке.

6 Отношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал по модели Андерсона − Гилла.

N — количество пациентов в популяции, которые были рандомизированы для получения лечения; n — количество пациентов с событием.

Пациенты с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида могут быть не полностью стабилизированы и нуждаются в дальнейшей оптимизации водно-солевого баланса и диуретической терапии (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства представления результатов исследований Веркуво® в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении левожелудочковой недостаточности (см. раздел «Дети» для получения информации об использовании в педиатрии).

Фармакокинетика.

Общая информация

Верицигуат демонстрирует независимую от времени фармакокинетику с низкой или умеренной вариабельностью при приеме с пищей. Фармакокинетика у здоровых добровольцев пропорциональна дозе, а у пациентов с сердечной недостаточностью — несколько меньше, чем пропорциональна дозе. Верицигуат накапливается в плазме на 155–171 %, и равновесное состояние фармакокинетики достигается примерно через 6 дней. Средние популяционные фармакокинетические параметры верицигуата в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью обобщены в таблице 2. Экспозиция в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью оценивается примерно на 20 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Таблица 2

Среднегеометрические параметры фармакокинетики (ФК) 2,5 мг, 5 мг и 10 мг верицигуата в плазме (коэффициент вариации, %), основанные на популяционной фармакокинетической модели, у пациентов с сердечной недостаточностью (N = 2321)

ФК параметры	2,5 мг	5 мг	10 мг
Cmax (мкг/л)	120 (29,0)	201 (29,0)	350 (29,0)
AUC (мкг•ч/л)	2300 (33,9)	3850 (33,9)	6680 (33,9)

Абсорбция

Абсолютная биодоступность верицигуата высока (93 %) при приеме с пищей. Биодоступность (AUC) и пиковые уровни в плазме (Cmax) верицигуата, применяемого перорально в виде измельчённой таблетки в воде, сопоставимы с таковыми при приеме целой таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние пищи

Применение верицигуата с пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью увеличивает Tmax (максимальное время) примерно с 1 часа (при приеме натощак) до приблизительно 4 часов (при приеме с пищей), уменьшает ФК вариабельность и увеличивает экспозицию верицигуата на 19 % (AUC) и 9 % (Cmax) для таблетки 5 мг и на 44 % (AUC) и 41 % (Cmax) для таблетки 10 мг по сравнению с соответствующими показателями при приеме натощак. Аналогичные результаты были получены, когда верицигуат вводили с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием углеводов. Поэтому Веркуво® следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объём распределения верицигуата в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 44 л. Связывание верицигуата с белками плазмы составляет около 98 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Связывание верицигуата с белками плазмы крови не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Биотрансформация

Глюкуронидация является основным путём биотрансформации верицигуата с образованием фармакологически неактивного N-глюкуронида, который является основным компонентом, связанным с лекарственным средством, в плазме. На его долю приходится 72 % от общего AUC, связанного с лекарственным средством, при этом доля исходного верицигуата составляет 28 % от общего AUC, связанного с лекарственным средством. N-глюкуронидация катализируется преимущественно UGT1A9, а также UGT1A1. CYP-опосредованный метаболизм является второстепенным путём выведения (< 5 %).

Потенциальный эффект генетического полиморфизма, связанного с UGT, не изучался в связи с межиндивидуальной вариабельностью верицигуата от низкой до умеренной (см. таблицу 2). Титрование верицигуата уменьшает клиническое влияние потенциальных изменений экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Выведение

Верицигуат — препарат с низким клиренсом (1,6 л/ч у здоровых добровольцев). Период полувыведения составляет около 20 часов у здоровых добровольцев и 30 часов у пациентов с сердечной недостаточностью. После перорального введения [14C]-верицигуата здоровым добровольцам приблизительно 53 % дозы выводилось с мочой (в основном в виде N-глюкуронида), а 45 % дозы выводилось с калом (в основном в виде верицигуата, вероятно, вследствие выведения N-глюкуронида в желчь с последующим гидролизом обратно в верицигуат кишечной микрофлорой).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью и с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата была выше соответственно на 5 %, 13 % и 20 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Считается, что эти различия не имеют клинического значения. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с СКФ < 15 мл/мин/1,73 м² на начало лечения или находящихся на диализе (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

В специальном клиническом фармакологическом исследовании добровольцы с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности и здоровые в остальном имели соответственно на 8 %, 73 % и 143 % большую среднюю экспозицию верицигуата (AUC несвязанного верицигуата, нормализованную по массе тела) после однократной дозы по сравнению со здоровыми контрольными группами.

Очевидное несоответствие влияния нарушения функции почек на экспозицию верицигуата в специализированном клиническом фармакологическом исследовании и анализе у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с различиями в дизайне и размере исследований.

Печеночная недостаточность

Не наблюдалось значимого увеличения экспозиции (AUC несвязанного верицигуата) у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью), при этом средняя экспозиция верицигуата была на 21 % выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду – Пью) средняя экспозиция верицигуата была приблизительно на 47 % выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью) (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Влияние возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности, расы пациента и исходного уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида

По результатам комплексного популяционного фармакокинетического анализа верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью возраст (23–98 лет), масса тела, пол, этническая принадлежность, раса пациента и исходный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Педиатрические пациенты

Исследований верицигуата с участием педиатрических пациентов не проводилось.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Верицигуат является субстратом для UGT1A9, а также UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования in vitro показывают, что верицигуат и его N-глюкуронид не являются ни ингибиторами основных изоформ CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), ни изоформ UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 и 2B7), ни индукторами CYP1A2, 2B6 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Верицигуат является субстратом транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и не является субстратом транспортера органических катионов (OCT1) или полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP1B1, OATP1B3). Верицигуат и его N-глюкуронид не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств, включая P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2K, в клинически значимых концентрациях.

В целом такие данные указывают на то, что маловероятно влияние верицигуата на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров.

Доклинические данные безопасности.

Доклинические данные не выявили особого риска для человека на основании общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фертильности мужчин и женщин.

В исследованиях токсичности повторных доз токсикологический профиль характеризовался эффектами, вторичными по отношению к увеличению фармакодинамики. Влияние на гемодинамику и желудочно-кишечный тракт, вторичное по отношению к расслаблению гладкой мускулатуры, наблюдалось у всех исследованных видов.

У быстро растущих молодых крыс наблюдались обратимые костные изменения, заключающиеся в гипертрофии зоны роста и гиперостозе, а также изменении метафизарной и диафизарной частей костей. Эти эффекты не наблюдались после длительного введения верицигуата взрослым крысам и почти взрослым собакам. Исследования на беременных крысах показали, что верицигуат проникает к плоду через плаценту. Исследования токсического влияния на развитие крыс, которым вводили верицигуат перорально во время органогенеза, показали отсутствие токсичности по меньшей мере при экспозиции, которая в 21 раз превышала таковую у человека (по отношению к AUC несвязанного верицигуата) при применении максимальной рекомендованной дозы для человека (МРДЛ) 10 мг. У кроликов наблюдались поздние аборты и рассасывание плода при применении в токсичных для материнского организма дозах, которые были в ≥ 6 раз выше, чем экспозиция у человека при МРДЛ. В исследовании до/послеродовой токсичности на крысах при применении в токсичных для материнского организма дозах снижение прироста массы тела крысят, приводившее к незначительной задержке прорезывания резцов, и небольшая задержка раскрытия влагалища наблюдались при экспозициях, приблизительно в ≥ 21 раз превышающих экспозицию у человека при МРДЛ. Увеличение частоты мертворождений и снижение выживаемости крысят и задержка отделения крайней плоти от основания полового члена наблюдались при экспозиции, в 49 раз превышающей экспозицию у человека при МРДЛ.

Клинические характеристики.

Показания.

Веркуво® показан для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса, которые стабилизировались после недавней декомпенсации, требовавшей внутривенной терапии (см. раздел «Фармакокинетика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Одновременное применение с любыми другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение верицигуата с гемодинамически активными веществами не приводило к более чем аддитивному эффекту (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Кроме того, верицигуат снижал систолическое артериальное давление примерно на 1–2 мм рт. ст. при одновременном применении с другими лекарственными средствами, применяемыми пациентам с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ)

Веркуво® противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ, такие как риоцигуат (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ5

Добавление однократных доз силденафила (25, 50 или 100 мг) к многократным дозам верицигуата (10 мг) один раз в день у здоровых добровольцев было связано с дополнительным снижением артериального давления (АД) в положении сидя на ≤ 5,4 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД, среднее артериальное давление [САД]) по сравнению с применением только верицигуата. При применении различных доз силденафила дозозависимой тенденции не наблюдалось.

Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) любого лекарственного средства.

Одновременное применение верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, пациентам с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется из-за потенциального повышенного риска развития симптоматической гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота

Применение однократной дозы верицигуата (15 мг) здоровым добровольцам не изменяло влияние ацетилсалициловой кислоты (500 мг) на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов. Также время кровотечения или агрегация тромбоцитов не изменялись при лечении только верицигуатом (15 мг).

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) верицигуата.

Варфарин

Применение нескольких доз верицигуата (10 мг) один раз в день здоровым добровольцам не изменяло влияние однократной дозы варфарина (25 мг) на протромбиновое время и активность факторов II, VII и X. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) любого лекарственного средства.

Комбинация сакубитрила/валсартана

Добавление нескольких доз верицигуата (2,5 мг) к нескольким дозам сакубитрила/валсартана (97/103 мг) у здоровых добровольцев не оказывало дополнительного влияния на артериальное давление в положении сидя по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) любого лекарственного средства.

Органические нитраты

Одновременное применение нескольких доз верицигуата, увеличенных до 10 мг один раз в день, не приводило к значительным изменениям влияния на артериальное давление нитратов короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и изосорбида мононитрат) у пациентов с ишемической болезнью сердца. Пациенты с сердечной недостаточностью хорошо переносили одновременное применение нитратов короткого действия. Опыт одновременного применения верицигуата и нитратов длительного действия у пациентов с сердечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Верицигуат выводится у человека несколькими путями. Доминирующим путем является глюкуронирование, опосредствованное UGT1A9 и UGT1A1. Верицигуат не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы UGT1A9/1A1

Верицигуат метаболизируется UGT1A9 и UGT1A1. Ингибиторы этих ферментов могут повышать экспозицию верицигуата.

Клинически значимого влияния на экспозицию верицигуата не наблюдалось при одновременном применении верицигуата с мелоксикамом (слабый или умеренный ингибитор UGT1A9).

Поскольку сильное подавление UGT1A9 или комбинированное подавление UGT1A9/1A1 не изучалось в клинических исследованиях взаимодействия лекарственных средств из-за отсутствия доступных ингибиторов, клинические последствия одновременного применения с такими лекарственными средствами на сегодняшний день неизвестны.

Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка

Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, такими как ингибиторы протонной помпы (омепразол), антагонисты Н2-рецепторов или антациды (гидроксид алюминия/гидроксид магния), не влияло на экспозицию верицигуата, принимаемого вместе с пищей, у пациентов с сердечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отсутствие значимых взаимодействий

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на один или несколько путей выведения верицигуата, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата.

Клинически значимого влияния на экспозицию верицигуата не наблюдалось при одновременном применении верицигуата с кетоконазолом (ингибитором нескольких путей CYP и транспортера) или рифампицином (индуктором нескольких путей UGT, CYP и транспортера).

Не наблюдалось клинически значимого влияния на эффекты мидазолама (субстрат CYP3A) или дигоксина (субстрат P-gp) при одновременном применении верицигуата с этими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Симптомная гипотензия

Верицигуат может вызывать симптомную гипотензию (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с систолическим артериальным давлением ниже 100 мм рт. ст. или симптомной гипотензией в начале лечения не изучались. Вероятность развития симптомной гипотензии следует учитывать у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка, гипотонией в состоянии покоя, вегетативной дисфункцией, анамнезом гипотонии или сопутствующей терапией антигипертензивными средствами или органическими нитратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При возникновении проблем с переносимостью (симптомная гипотензия или систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.) следует рассмотреть возможность временного уменьшения дозы или прерывания терапии верицигуатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, у пациентов с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется из-за потенциально повышенного риска симптомной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 15 мл/мин/1,73 м² в начале лечения или находящиеся на диализе не изучались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Информация о вспомогательных веществах

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть содержание натрия незначительное.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных о применении верицигуата у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при наличии токсичности для организма матери (см. «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности верицигуат не следует применять у беременных женщин и женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацепцию.

Кормление грудью

Нет информации о присутствии верицигуата в грудном молоке женщин, его влиянии на ребенка при грудном вскармливании или на выработку молока. Верицигуат присутствует в молоке кормящих крыс. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отказе от терапии верицигуатом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных о влиянии верицигуата на фертильность человека. В исследовании, проведенном на самцах и самках крыс, верицигуат не оказывал влияния на фертильность (см. «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Верицигуат оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При управлении транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Верицигуат применяют в сочетании с другими методами лечения сердечной недостаточности.

Перед началом применения верицигуата следует обеспечить оптимизацию водно-солевого баланса и диуретическую терапию для стабилизации состояния пациентов после эпизода декомпенсации, особенно у пациентов с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рекомендуемая начальная доза верицигуата составляет 2,5 мг один раз в день. Дозу следует удваивать примерно каждые 2 недели с целью достижения целевой поддерживающей дозы 10 мг один раз в день.

Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (симптоматическая гипотензия или систолическое артериальное давление (САД) ниже 90 мм рт. ст.), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или прерывании терапии верицигуатом (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение не следует начинать у пациентов с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Если доза пропущена, её следует принять, как только пациент вспомнит о пропущенной дозе в тот же день. Не следует принимать двойную дозу верицигуата в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м² (без диализа). Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² в начале лечения или находящимся на диализе (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Веркуво® следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Веркуво® можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения верицигуата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. В ходе доклинических исследований наблюдалось нежелательное влияние на зоны роста костей (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Передозировка.

Передозировка верицигуата может привести к гипотонии. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение. Маловероятно, что препарат выводится при помощи гемодиализа из-за высокой степени связывания верицигуата с белками плазмы.

Побочные реакции.

Наиболее часто наблюдавшейся побочной реакцией при лечении верицигуатом была гипотензия (16,4 %).

Оценка безопасности применения верицигуата проводилась в ходе исследования фазы III (VICTORIA), в котором приняли участие в общей сложности 2519 пациентов, получавших верицигуат (до 10 мг один раз в сутки) (см. раздел «Фармакодинамика»). Средняя продолжительность применения составляла 1 год, а максимальная — 2,6 года.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении верицигуата в ходе клинических исследований, приведены в таблице 3 по классификации органов и систем MedDRA и по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фазы III

MedDRA Система органов	Очень часто	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы		анемия
Со стороны нервной системы		головокружение, головная боль
Со стороны сосудов	артериальная гипотензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта		тошнота, диспепсия, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Описание отдельных побочных реакций

Артериальная гипотензия

В ходе исследования VICTORIA среднее снижение систолического артериального давления было примерно на 1–2 мм рт. ст. больше у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В ходе исследования VICTORIA артериальная гипотензия наблюдалась у 16,4 % пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 14,9 % пациентов, получавших плацебо. Это включало также ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось у 1,3 % пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших плацебо. Симптоматическая гипотензия наблюдалась у 9,1 % пациентов, получавших верицигуат, и у 7,9 % пациентов, получавших плацебо, и рассматривалась как серьезная побочная реакция у 1,2 % пациентов, получавших верицигуат, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: по 14 таблеток в блистере; 1 блистер в картонной пачке;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере; 1 или 2 блистера в картонной пачке;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: по 14 таблеток в блистере; 2 или 7 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.