Verkuvо®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU WRAZU VERKUVO® (VERQUVO®)

Skład:

substancja czynna: wericyguat;

1 tabletka powlekana o powłoce błonowej zawiera 2,5 mg wericyguatu lub

1 tabletka powlekana o powłoce błonowej zawiera 5 mg wericyguatu lub

1 tabletka powlekana o powłoce błonowej zawiera 10 mg wericyguatu;

substancje pomocnicze:

tabletki powlekane powłoką filmową, 5 mg: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, hipromeloza 5 cP (hydroksypropylometyloceluloza), laktoza jednowodna, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan; powłoka filmowa: hipromeloza 5 cP (hydroksypropylometyloceluloza), talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki powlekane powłoką filmową, 10 mg: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, hipromeloza 5 cP (hydroksypropylometyloceluloza), laktoza jednowodna, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan; powłoka filmowa: hipromeloza 5 cP (hydroksypropylometyloceluloza), talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane powłoką filmową, 2,5 mg: okrągła biała tabletka powlekana powłoką filmową, z oznaczeniem górnej strony tabletki „2.5” i oznaczeniem dolnej strony tabletki „VC”;

tabletki powlekane powłoką filmową, 5 mg: okrągła brązowo-czerwona tabletka powlekana powłoką filmową, z oznaczeniem górnej strony tabletki „5” i oznaczeniem dolnej strony tabletki „VC”;

tabletki powlekane powłoką filmową, 10 mg: okrągła żółto-pomarańczowa tabletka powlekana powłoką filmową, z oznaczeniem górnej strony tabletki „10” i oznaczeniem dolnej strony tabletki „VC”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Inne leki rozszerzające naczynia stosowane w kardiologii. Kod ATC C01D X22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Werikwuat to stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (rGC). Niewydolność serca wiąże się z zaburzeniem syntezy tlenku azotu (NO) i obniżoną aktywnością enzymu rGC, ponieważ rGC jest wewnętrznokomórkowym receptorem NO. Powoduje to niedobór cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), ponieważ synteza cGMP jest pośrednictwem rGC. Ten niedobór cGMP sprzyja dysfunkcji miokardium i naczyń. Werikwuat aktywnie przywraca działanie szlaku sygnałowego NO–rGC–cGMP poprzez bezpośrednią stymulację rGC niezależnie i synergicznie z NO. Zwiększa to poziom wewnętrznokomórkowego cGMP, co może poprawić funkcje miokardium i naczyń.

Skutki farmakodynamiczne

Efekty farmakodynamiczne werikwuat odpowiadają mechanizmowi działania stymulatora rGC: werikwuat powoduje rozkurcz mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń.

W 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu doboru dawek (SOCRATES-REDUCED) u pacjentów z niewydolnością serca werikwuat wykazał zależne od dawki obniżenie stężenia N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) (biomarkera niewydolności serca) w porównaniu z placebo przy dodatkowym standardowym leczeniu. W badaniu VICTORIA obliczone obniżenie stężenia N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego w porównaniu z poziomem wyjściowym w 32. tygodniu było bardziej wyraźne u pacjentów leczonych werikwuat niż u pacjentów leczonych placebo (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo”).

Elektrofizjologia serca

W specjalnym badaniu QT u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową podanie 10 mg werikwuat w stanie stacjonarnym nie wydłużało odcinka QT do klinicznie istotnego stopnia, tj. maksymalne średnie wydłużenie odcinka QTcF nie przekraczało 6 ms (górną granicę 90 % CI < 10 ms).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania werikwuat oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wieloparallelowym, placebo-kontrolowanym, podwójnie ślepych badaniu z kontrolą zdarzeń (VICTORIA), w którym porównywano werikwuat z placebo u 5050 dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca (klasa II–IV wg NYHA) i frakcją wyrzutu lewej komory (LVEF) poniżej 45 % po dekompensacji przewlekłej niewydolności serca (HF). Dekompensację przewlekłej HF definiowano jako hospitalizację z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub ambulatoryjne stosowanie diuretyków dożylnie w celu leczenia niewydolności serca w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

Pacjenci otrzymywali docelową dawkę utrzymania werikwuat 10 mg raz dziennie lub odpowiednie placebo w połączeniu z innymi metodami leczenia HF. Leczenie rozpoczynano od dawki 2,5 mg werikwuat raz dziennie, po około 2 tygodniach dawkę werikwuat zwiększano do 5 mg raz dziennie, a następnie do 10 mg raz dziennie w zależności od tolerancji. Po około 1 roku około 90 % pacjentów w obu grupach leczenia otrzymywało docelową dawkę 10 mg dodatkowo do innej terapii HF.

Pierwotnym punktem końcowym był czas do śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych lub do hospitalizacji z powodu HF. Mediana czasu obserwacji pierwotnego punktu końcowego wyniosła 11 miesięcy. Pacjenci przyjmujący werikwuat byli leczeni średnio od 1 roku do 2,6 roku.

Średni wiek populacji badawczej wynosił 67 lat. Ogółem 1596 (63 %) pacjentów przyjmujących werikwuat miało powyżej 65 lat, a 783 (31 %) pacjentów przyjmujących werikwuat miało powyżej 75 lat. W momencie randomizacji 58,9 % pacjentów należało do klasy II NYHA, 39,7 % – do klasy III NYHA i 1,3 % – do klasy IV NYHA. Średnia wartość frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) wyniosła 28,9 %, około połowa wszystkich pacjentów miała LVEF < 30 %, a u 14,3 % pacjentów LVEF wynosiła od 40 do 45 %. Spośród najczęściej notowanych chorób współistniejących, oprócz HF, były: nadciśnienie tętnicze (79 %), choroba wieńcowa (58 %), hiperlipidemia (57 %), cukrzyca (47 %), migotanie przedsionków (45 %) oraz zawał mięśnia sercowego (42 %). W momencie randomizacji średnia wartość oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) wyniosła 62 ml/min/1,73 m² (u 88 % pacjentów – > 30 ml/min/1,73 m²; u 10 % pacjentów – ≤ 30 ml/min/1,73 m²). W badaniu VICTORIA 67 % pacjentów zostało włączonych w ciągu 3 miesięcy po hospitalizacji z powodu niewydolności serca; 17 % zostało włączonych w ciągu 3–6 miesięcy po hospitalizacji z powodu niewydolności serca, a 16 % w ciągu 3 miesięcy po ambulatoryjnym leczeniu diuretykami dożylnymi. Średnie stężenie N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego w momencie randomizacji wyniosło 2816 pg/ml.

Początkowo ponad 99 % pacjentów otrzymywało inne metody leczenia HF, w tym stosowanie beta-blokerów (93 %), inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I) lub blokerów receptora angiotensyny II (ARB) (73 %), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA) (70 %), kombinacji antagonisty receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI) (15 %), przyjmowanie ivabradyny (6 %), stosowanie wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (28 %) i dwukomorowych stymulatorów serca (15 %). 91 % pacjentów otrzymywało 2 lub więcej leków na HF (beta-bloker, inhibitor układu renina-angiotensyna [RAAS] lub MRA), a 60 % pacjentów otrzymywało wszystkie 3 leki. 3 % pacjentów przyjmowało inhibitor symporterów sodu i glukozy typu 2 (SGLT2).

Werikwuat przewyższył placebo w redukcji ryzyka śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca na podstawie analizy czasu do zdarzenia. W trakcie badania roczne absolutne zmniejszenie ryzyka (ARR) wyniosło 4,2 % przy stosowaniu werikwuat w porównaniu z placebo. W związku z tym średnio należy w ciągu 1 roku leczyć 24 pacjentów, aby zapobiec jednemu zdarzeniu pierwotnego punktu końcowego. Efekt leczenia odzwierciedlał obniżenie ryzyka śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, śmierci z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz całkowitej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca (patrz tabela 1).

Tabela 1

Efekt leczenia dla połączonego pierwotnego punktu końcowego, jego składowych i wtórnych punktów końcowych

1 Łączna liczba pacjentów z zdarzeniem na 100 pacjentów-roku w grupie ryzyka.

2 Stosunek ryzyka (werycyguat w porównaniu z placebo) i przedział ufności (PU) według modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

3 Wynik testu log-rank. Wartość p dotyczy wyłącznie stosunku ryzyka (SR), a nie rocznego ARZ.

4 Rocznego absolutne zmniejszenie ryzyka, obliczone jako różnica (placebo − werycyguat) w % rocznie.

5 Dla pacjentów z wieloma zdarzeniami uwzględnia się tylko pierwsze zdarzenie należące do punktu końcowego złożonego.

6 Stosunek ryzyka (werycyguat w porównaniu z placebo) i przedział ufności według modelu Andersena–Gilla.

N – liczba pacjentów w populacji, którzy zostali randomizowani do otrzymywania leczenia; n – liczba pacjentów z zdarzeniem.

Pacjenci z bardzo wysokim poziomem N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego mogą nie być w pełni stabilni klinicznie i mogą wymagać dalszej optymalizacji gospodarki wodnej organizmu oraz leczenia moczopędnego (patrz punkty «Wskazania» i «Sposób stosowania i dawki»).

Pacjenci pediatryczni

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań Verkuvо® w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu niewydolności lewokomorowej (patrz punkt «Dzieci» w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Informacje ogólne

Werycyguat wykazuje niezależną od czasu farmakokinetykę z niską lub umiarkowaną zmiennością po podaniu z posiłkiem. Farmakokinetyka u zdrowych ochotników jest proporcjonalna do dawki, natomiast u pacjentów z niewydolnością serca jest nieco mniejsza niż proporcjonalna do dawki. Werycyguat kumuluje się w osoczu w zakresie 155–171%, a stan równowagi farmakokinetycznej osiągany jest po około 6 dniach. Średnie populacyjne parametry farmakokinetyczne werycyguatu w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca podsumowano w tabeli 2. Ekspozycja w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca szacowana jest na około 20% wyższą niż u zdrowych ochotników.

Tabela 2

Średnie geometryczne parametry farmakokinetyczne (FK) 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg werycyguatu w osoczu (współczynnik zmienności, %), oparte na modelu populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością serca (N = 2321)

Absorpcja

Biologiczna dostępność wericyguatu jest wysoka (93%) po podaniu z pożywieniem. Biologiczna dostępność (AUC) i stężenia maksymalne w osoczu (Cmax) wericyguatu podawanego doustnie w postaci rozdrobnionej tabletu w wodzie są porównywalne do tych po podaniu tabletu w całości (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ pożywienia

Podawanie wericyguatu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii wydłuża Tmax (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia) z około 1 godziny (na czczo) do około 4 godzin (z pożywieniem), zmniejsza zmienność farmakokinetyczną i zwiększa ekspozycję na wericyguat o 19% (AUC) i 9% (Cmax) dla tabletu 5 mg oraz o 44% (AUC) i 41% (Cmax) dla tabletu 10 mg w porównaniu z podaniem na czczo. Analogiczne wyniki uzyskano, gdy wericyguat podawano z pożywieniem o niskiej zawartości tłuszczu i wysokiej zawartości węglowodanów. Dlatego Verkuvо® należy przyjmować z pożywieniem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Średni objętość rozkładu wericyguatu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 44 l. Wiązanie wericyguatu z białkami osocza wynosi około 98%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy. Wiązanie wericyguatu z białkami osocza krwi nie zmienia się w niewydolności nerek ani w niewydolności wątroby.

Biodegradacja

Glukuronidacja jest główną drogą biotransformacji wericyguatu, prowadzącą do powstania farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronidu, który jest głównym związkiem leku w osoczu. Jego udział wynosi 72% całkowitego AUC związanego z lekiem, podczas gdy udział niezmienionego wericyguatu wynosi 28% całkowitego AUC związanego z lekiem. N-glukuronidacja jest katalizowana głównie przez UGT1A9, a także przez UGT1A1. Metabolizm pośredniczony przez CYP jest drogą wtórną (< 5%).

Potencjalny wpływ polimorfizmu genetycznego związanego z UGT nie był badany ze względu na międzyosobniczą zmienność wericyguatu od niskiej do umiarkowanej (patrz tabela 2). Tycjonowanie wericyguatu zmniejsza wpływ kliniczny potencjalnych zmian ekspozycji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wydalanie

Wericyguat to lek o niskim klirensie (1,6 l/h u zdrowych ochotników). Okres półtrwania wynosi około 20 godzin u zdrowych ochotników i 30 godzin u pacjentów z niewydolnością serca. Po doustnym podaniu [14C]-wericyguatu zdrowym ochotnikom około 53% dawki wydalało się z moczem (głównie w postaci N-glukuronidu), a 45% dawki wydalało się z kałem (głównie w postaci wericyguatu, prawdopodobnie w wyniku wydzielania N-glukuronidu do żółci i jego dalszej hydrolizy z powrotem do wericyguatu przez mikroflorę jelitową).

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością serca i niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim nasileniu, którzy nie wymagają dializy, średnia ekspozycja (AUC) wericyguatu była odpowiednio o 5%, 13% i 20% wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. Farmakokinetyka wericyguatu nie była badana u pacjentów z eGFR < 15 ml/min/1,73 m² na początku leczenia ani u pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W specjalnym klinicznym badaniu farmakologicznym ochotnicy z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz innym zdrowi mieli odpowiednio o 8%, 73% i 143% wyższą średnią ekspozycję wericyguatu (AUC niezwiązanego wericyguatu, znormalizowaną względem masy ciała) po pojedynczej dawce w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi.

Wyraźna niezgodność wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na wericyguat w specjalistycznym klinicznym badaniu farmakologicznym i analizie u pacjentów z niewydolnością serca może wynikać z różnic w projektach i rozmiarach badań.

Niewydolność wątroby

Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ekspozycji (AUC niezwiązanego wericyguatu) u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim nasileniu (klasa A wg skali Childa-Pugha), przy czym średnia ekspozycja wericyguatu była o 21% wyższa niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnia ekspozycja wericyguatu była o około 47% wyższa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. Farmakokinetyka wericyguatu nie była badana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ wieku, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego, rasy pacjenta oraz wyjściowego poziomu N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego

Na podstawie kompleksowej populacyjnej analizy farmakokinetycznej wericyguatu u pacjentów z niewydolnością serca wiek (23–98 lat), masa ciała, płeć, pochodzenie etniczne, rasa pacjenta oraz wyjściowy poziom N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wericyguatu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci pediatryczni

Nie przeprowadzono badań wericyguatu z udziałem pacjentów pediatrycznych.

Ocena interakcji leków in vitro

Wericyguat jest substratem UGT1A9 oraz UGT1A1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Badania in vitro wskazują, że wericyguat i jego N-glukuronid nie są inhibitorami głównych izoform CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4), ani izoform UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), ani induktorami CYP1A2, 2B6 i 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Wericyguat jest substratem transporterów P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP) i nie jest substratem organicznego transportera kationów (OCT1) ani organicznych transporterów anionów (OATP1B1, OATP1B3). Wericyguat i jego N-glukuronid nie są inhibitorami transporterów leków, w tym P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K, w klinicznie istotnych stężeniach.

Ogólnie rzecz biorąc, dane te wskazują, że małoprawdopodobne jest działanie wericyguatu na farmakokinetykę współpodawanych leków będących substratami tych enzymów lub transporterów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie powszechnie przyjętych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz płodności mężczyzn i kobiet.

W badaniach toksyczności powtarzanych dawek profil toksykologiczny charakteryzował się efektami wtórnymi w stosunku do nasilenia działania farmakodynamicznego. Wpływy na hemodynamikę i przewód pokarmowy, wtórne w stosunku do rozluźnienia mięśni gładkich, obserwowano u wszystkich badanych gatunków.

U szybko rosnących młodych szczurów obserwowano odwracalne zmiany kostne polegające na hipertrofii strefy wzrostu i hiperostozy oraz zmiany części metafizarycznej i dymafizarycznej kości. Te efekty nie występowały po długotrwałym podawaniu wericyguatu dorosłym szczurom i prawie dorosłym psom. Badania u ciężarnych szczurów wykazały, że wericyguat przenika do płodu przez łożysko. Badania toksycznego wpływu na rozwój szczurów, którym podawano wericyguat doustnie w okresie organogenezy, wykazały brak toksyczności przy ekspozycji co najmniej 21-krotnie wyższej niż u ludzi (w odniesieniu do AUC niezwiązanego wericyguatu) przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka (MZD) 10 mg. U królików obserwowano późne poronienia i wchłanianie płodów przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki, które były ≥ 6-krotnie wyższe niż ekspozycja u ludzi przy MZD. W badaniu toksyczności okołoporodowej u szczurów przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki, zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych szczurów prowadzące do nieznacznej opóźnionej przebicia siekaczy oraz niewielkie opóźnienie otwarcia się pochwy obserwowano przy ekspozycjach co najmniej 21-krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi przy MZD. Zwiększenie częstości martwych urodzeń i zmniejszenie przeżycia młodych szczurów oraz opóźnienie odklejenia się krawędzi od podstawy prącia obserwowano przy ekspozycji 49-krotnie wyższej niż ekspozycja u ludzi przy MZD.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Verkuvо® jest wskazany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca o charakterze objawowym u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową, którzy ustabilizowali się po niedawnym zaostrzeniu niewydolności serca wymagającym leczenia dożylnej terapii (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z innych składników leku.

Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie wericyguatu z lekami o działaniu hemodynamicznym nie prowadziło do efektu większego niż addytywny (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne”). Ponadto wericyguat obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe o około 1–2 mm Hg przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami stosowanymi u pacjentów z niewydolnością serca (patrz dział „Działania niepożądane”).

Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC)

Verkuvо® jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne stymulatory sGC, takie jak ryocyguat (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Inhibitory PDE5

Dodanie pojedynczych dawek syldenafili (25, 50 lub 100 mg) do wielokrotnych dawek wericyguatu (10 mg) raz dziennie u zdrowych ochotników wiązało się z dodatkowym obniżeniem ciśnienia tętniczego (CT) w pozycji siedzącej o ≤ 5,4 mm Hg (ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe, średnie ciśnienie tętnicze [CT]) w porównaniu z samym wericyguatem. Nie zaobserwowano zależności dawkowo-efektowej przy stosowaniu różnych dawek syldenafili.

Jednoczesne stosowanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i Cmax) żadnego z leków.

Jednoczesne stosowanie wericyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafila, u pacjentów z niewydolnością serca nie było badane i z tego powodu nie jest zalecane ze względu na potencjalnie zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji objawowej (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy

Podanie pojedynczej dawki wericyguatu (15 mg) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu kwasu acetylosalicylowego (500 mg) na czas krwawienia ani agregację płytek krwi. Czas krwawienia ani agregacja płytek krwi nie zmieniały się również przy samym leczeniu wericyguatem (15 mg).

Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i Cmax) wericyguatu.

Warfaryna

Podanie wielokrotnych dawek wericyguatu (10 mg) raz dziennie zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg) na czas protrombinowy oraz aktywność czynników II, VII i X. Jednoczesne stosowanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i Cmax) żadnego z leków.

Kombinacja sakubitrilu/walsartanu

Dodanie wielokrotnych dawek wericyguatu (2,5 mg) do wielokrotnych dawek sakubitrilu/walsartanu (97/103 mg) u zdrowych ochotników nie prowadziło do dodatkowego wpływu na ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej w porównaniu z samym stosowaniem sakubitrilu/walsartanu. Jednoczesne stosowanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i Cmax) żadnego z leków.

Azotany organiczne

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek wericyguatu, zwiększonych do 10 mg raz dziennie, nie prowadziło do istotnej zmiany wpływu azotanów krótko- i długodziałających (aerozol nitrogliceryny i izosorbidu mononitrat) na ciśnienie tętnicze u pacjentów z chorobą wieńcową. Pacjenci z niewydolnością serca dobrze tolerowali jednoczesne stosowanie azotanów krótkodziałających. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu wericyguatu i azotanów długodziałających u pacjentów z niewydolnością serca jest ograniczone (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Wericyguat jest wydalany u człowieka kilkoma drogami. Dominującą drogą jest glukuronidacja, katalizowana przez UGT1A9 i UGT1A1. Wericyguat nie wpływa na farmakokinetykę innych leków (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Inhibitory UGT1A9/1A1

Wericyguat jest metabolizowany przez UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitory tych enzymów mogą zwiększać ekspozycję na wericyguat.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję wericyguatu przy jednoczesnym stosowaniu wericyguatu z kwasem mefenamowym (słaby lub umiarkowany inhibitor UGT1A9).

Ponieważ silne hamowanie UGT1A9 lub hamowanie kombinowane UGT1A9/1A1 nie było badane w klinicznych badaniach interakcji leków z powodu braku dostępnych inhibitorów, kliniczne konsekwencje jednoczesnego stosowania z tymi lekami nie są obecnie znane.

Jednoczesne stosowanie z lekami podnoszącymi pH żołądka

Jednoczesne stosowanie z lekami podnoszącymi pH żołądka, takimi jak inhibitory pompy protonowej (omeprazol), antagoniści receptora H2 lub środki przeciwwskrzepowe (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu), nie wpływało na ekspozycję wericyguatu podawanego razem z posiłkiem u pacjentów z niewydolnością serca (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Brak istotnych interakcji

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na jeden lub kilka szlaków eliminacji wericyguatu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wericyguatu.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję wericyguatu przy jednoczesnym stosowaniu z klotrymazolem (inhibitorem kilku szlaków CYP i transportera) lub ryfampicyną (induktorem kilku szlaków UGT, CYP i transportera).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na działanie midazolamu (substrat CYP3A) ani digoksyny (substrat P-gp) przy jednoczesnym stosowaniu wericyguatu z tymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Chwilowe niskie ciśnienie tętnicze

Vericiguat może powodować chwilowe niskie ciśnienie tętnicze (zobacz sekcję «Efekty niepożądane»). Nie badano pacjentów z ciśnieniem tętniczym skurczowym poniżej 100 mmHg lub z chwilowym niskim ciśnieniem tętniczym na początku leczenia. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia chwilowego niskiego ciśnienia tętniczego u pacjentów z hipowolemją, znaczącym zwężeniem odpływu z lewej komory, obniżonym ciśnieniem tętniczym w stanie spoczynku, dysfunkcją autonomiczną, przebywanym wcześniej niskim ciśnieniem tętniczym lub jednoczesnym leczeniem lekami przeciwhypertensyjnymi lub nitratami organicznymi (zobacz sekcję «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»). W przypadku wystąpienia problemów z tolerancją (chwilowe niskie ciśnienie tętnicze lub ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg) należy rozważyć możliwość tymczasowego zmniejszenia dawki lub przerwania terapii vericiguatem (zobacz sekcję «Sposób stosowania i dawki»).

Nie badano jednoczesnego stosowania vericiguate z inhibitorami PDE5, takimi jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca, dlatego nie zaleca się takiego połączenia ze względu na potencjalnie zwiększony ryzyko chwilowego niskiego ciśnienia tętniczego (zobacz sekcję «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Niewydolność nerek

Nie badano pacjentów z oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej < 15 ml/min/1,73 m² na początku leczenia ani pacjentów poddawanych dializie, dlatego terapia vericiguatem nie jest zalecana u tych pacjentów (zobacz sekcje «Sposób stosowania i dawki» oraz «Farmakokinetyka»).

Niewydolność wątroby

Nie badano pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego terapia vericiguatem nie jest zalecana u tych pacjentów (zobacz sekcje «Sposób stosowania i dawki» oraz «Farmakokinetyka»).

Informacje o substancjach pomocniczych

Laktoza

Lek ten zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wapń

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zawartość sodu jest nieistotna.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania vericiguate u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy obecności toksyczności dla organizmu matki (zobacz sekcję «Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa»). Z uwagi na środki ostrożności nie należy stosować vericiguate u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak informacji o obecności vericiguate w mleku kobiet, wpływie na niemowlę karmione piersią lub wpływie na produkcję mleka. Vericiguat występuje w mleku ssących szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o rezygnacji z terapii vericiguatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu vericiguate na płodność człowieka. W badaniu przeprowadzonym na samcach i samicach szczurów vericiguat nie wykazał wpływu na płodność (zobacz sekcję «Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa»).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Vericiguat ma nieistotny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Należy pamiętać, że podczas kierowania pojazdami lub innymi mechanizmami może czasami wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Vericiguat stosuje się w połączeniu z innymi metodami leczenia niewydolności serca.

Przed rozpoczęciem stosowania vericiguatu należy zadbać o optymalizację gospodarki wodnej i terapię moczopędną w celu ustabilizowania stanu pacjentów po epizodzie dekompensacji, szczególnie u pacjentów z bardzo wysokim poziomem N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego (patrz „Farmakodynamika”).

Zalecaną dawką początkową vericiguatu jest 2,5 mg jeden raz dziennie. Dawkę należy podwajać co około 2 tygodnie, aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymaniowej 10 mg jeden raz dziennie.

W przypadku wystąpienia problemów z tolerancją (hipotensja objawowa lub ciśnienie skurczowe (SK) poniżej 90 mm Hg) należy rozważyć tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii vericiguatem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z CSK < 100 mm Hg (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pominięta dawka

Jeśli pominięto dawkę, należy ją przyjąć tak szybko, jak tylko pacjent przypomni sobie o pominięciu w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki vericiguatu w tym samym dniu w celu nadrobienia pominiętej tabletki.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz rozdziały „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów ze szacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m² (bez dializy). Terapia vericiguatem nie jest zalecana pacjentom z eGFR < 15 ml/min/1,73 m² na początku leczenia lub poddawanym dializie (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Terapia vericiguatem nie jest zalecana pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego. Verkuvо® należy przyjmować podczas posiłku (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Zmielenie tabletek

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletek, tabletki leku Verkuvо® można zmiać i zmieszać z wodą bezpośrednio przed zastosowaniem (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania vericiguatu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano niepożądane działanie na strefy wzrostu kości (patrz rozdział „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Przedawkowanie.

Przedawkowanie vericiguatu może prowadzić do hipotensji. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, że lek zostanie usunięty za pomocą hemodializy ze względu na silne wiązanie vericiguatu z białkami osocza.

Efekty uboczne.

Najczęstszym efektem ubocznym obserwowanym podczas leczenia wericyguatem było hipotensja (16,4%).

Bezpieczeństwo stosowania wericyguatu oceniano w trakcie badania fazy III (VICTORIA), w którym wzięło udział łącznie 2519 pacjentów otrzymujących wericyguat (do 10 mg raz dziennie) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Średnia długość stosowania wynosiła 1 rok, a maksymalna – 2,6 roku.

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania wericyguatu w badaniach klinicznych przedstawiono w tabeli 3 według klasyfikacji narządów i układów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

Efekty uboczne obserwowane w badaniu fazy III

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hipotensja tętnicza

W trakcie badania VICTORIA średnie obniżenie ciśnienia skurczowego wynosiło około 1–2 mmHg więcej u pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Podczas badania VICTORIA hipotensja tętnicza występowała u 16,4% pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z 14,9% pacjentów otrzymujących placebo. Obejmowało to również hipotensję ortostatyczną, o której zgłaszano u 1,3% pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo. Hipotensja objawowa występowała u 9,1% pacjentów otrzymujących werycyguat i u 7,9% pacjentów otrzymujących placebo oraz była uznawana za poważne działanie niepożądane u 1,2% pacjentów otrzymujących werycyguat i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane o dawce 2,5 mg: po 14 tabletek w blisterze; 1 blister w tekturowym opakowaniu;

tabletki powlekane o dawce 5 mg: po 14 tabletek w blisterze; 1 lub 2 blistry w tekturowym opakowaniu;

tabletki powlekane o dawce 10 mg: po 14 tabletek w blisterze; 2 lub 7 blistrów w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.