Вазилип®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вазиліп® (Vasilip®)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг симвастатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелинированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской по краям.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После перорального приёма симвастатин, неактивный лактон, гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая обладает мощной активностью в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальную и лимитирующую стадию биосинтеза холестерина.

Доказано, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в основном катаболизируются высокосродными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Кроме того, при применении симвастатина значительно снижается уровень апопротеина B. Также симвастатин умеренно повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин — неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется, образуя бета-гидроксикислоту — мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Фармакокинетические данные у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширной экстракции в печени при первом прохождении. Экстракция в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приёма симвастатина содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Приём пищи одновременно с препаратом не влияет на его абсорбцию.

Фармакокинетические исследования при приёме одной или нескольких доз симвастатина показали, что при многократном приёме препарата накопления лекарственного средства не происходит.

Распределение

Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95 %.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приёма радиоактивно меченного симвастатина в течение 96 часов 13 % препарата выводится с мочой и 60 % — с калом. Вещество, обнаруженное в кале, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, выводимого с желчью, и часть препарата, не подвергшегося абсорбции. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в виде ингибиторов.

Симвастатин активно захватывается гепатоцитами посредством переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика — белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пациенты особых групп

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространённым генотипом (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеинов низкой плотности), если такие методы лечения не являются приемлемыми.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к симвастатину или любому другому компоненту препарата.
Заболевания печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного происхождения.
Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин, нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицитстат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ), одновременно получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов действия лекарственных средств могут способствовать потенциальной взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые ингибируют определённые ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и приводить к увеличению риска миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации о возможном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режима применения.

Взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приёме по отдельности могут вызывать миопатию

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) в дозе ≥ 1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к повышению уровня симвастатина в плазме крови. Нет доказательств того, что риск миопатии при одновременном применении симвастатина и фенофибрата выше, чем при применении этих препаратов по отдельности. Что касается других фибратов — отсутствуют достаточные данные фармаконадзора и фармакокинетики. Отдельные случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным применением симвастатина и липидснижающих доз ниацина ≥ 1 г/сут (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации по применению средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
Вещества, вступающие в взаимодействие	Рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телиромицин ингибиторы ВИЧ-протеазы (нельфинавир) боцепревир телапревир нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил	противопоказано применение вместе с симвастатином
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	не превышать суточной дозы 10 мг симвастатина
Фузидиевая кислота	не рекомендуется применять вместе с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут)	Не рекомендуется назначать совместно с симвастатином пациентам монголоидной расы
Амиодарон амлодипин верапамил дилтиазем эльбасвир гразопревир	не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Даптомицин	Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска (см. раздел «Особенности применения»)
Ломитапид	Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки
Тикагрелор	Дозы симвастатина, превышающие 40 мг в сутки, не рекомендуются
Грейпфрутовый сок	рекомендуется избегать употребления

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействия с участием CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза вследствие увеличения концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме при лечении симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Совместный приём итраконазола приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина — более чем в 11 раз.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) избежать невозможно, терапию симвастатином следует приостановить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4 (флуконазолом, верапамилом и дилтиаземом) следует проводить с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Флуконазол

Редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит главным образом за счёт подавления CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1.

Даназол

Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза при совместном применении даназола со симвастатином такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт ингибирования каскада реакций глюкуронидации и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместный приём с гемфиброзилом противопоказан.

Фузидиновая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном приёме системной фузидиновой кислоты и статинов. Совместный приём этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия до сих пор неизвестен. При применении симвастатина сообщалось об отдельных случаях развития рабдомиолиза (включая летальные исходы). Если необходимо применение фузидиновой кислоты, лечение симвастатином следует приостановить на время терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические исследования показали, что одновременный приём верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, главным образом за счёт подавления CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих этот препарат одновременно с верапамилом.

Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании одновременный приём дилтиазема приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, главным образом за счёт подавления CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих одновременную терапию дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременный приём амлодипина приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид

Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, имеют повышенный риск возникновения миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1

Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Совместное применение лекарственных средств, известных как ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Даптомицин. Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из них может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Пациентам, получающим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина.

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный приём однократной дозы 2 г пролонгированной никотиновой кислоты с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Тикагрелор

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а Cmax симвастатиновой кислоты — на 64 % и AUC — на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения этих показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому решение о совместном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе оценки рисков и потенциальной пользы. Влияние симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина свыше 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок

Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома Р4503А4. Употребление больших количеств (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приёмом симвастатина может привести к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и приём симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому необходимо избегать употребления грейпфрутового сока при применении симвастатина.

Колхицин

При одновременном приёме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, рекомендуется тщательное наблюдение.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно его принимающих (например, при терапии туберкулёза), может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при одновременном приёме с рифампицином.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 2–40 мг/сут умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное по международному нормализованному отношению (МНО), увеличилось с базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, перед началом лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время, а затем исследовать его в начальный период лечения с целью выявления возможных существенных изменений протромбинового времени. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят с интервалами, рекомендованными для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза симвастатина изменена или его приём прекращён, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не ассоциировалось с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без неё, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщалось о летальных исходах. Риск миопатии увеличивается при высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (около 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, а потенциально взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда принимали симвастатин 80 мг в сутки (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг в сутки. Около половины случаев миопатии имели место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски. Пациентам, принимающим симвастатин 80 мг и нуждающимся в сопутствующей терапии, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла приблизительно 0,05 % среди пациентов не китайской национальности (n=7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов китайской национальности (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью пациентам монголоидной расы и назначать им минимальную дозу.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов прием препарата Вазилип® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Сниженная функция транспортных белков

При снижении функции транспортных белков печени семейства ОАТР может увеличиваться AUC симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может быть вызвано ингибированием взаимодействующими средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T>C).

У пациентов, являющихся носителями аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличение AUC симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-ный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует рассмотреть целесообразность проведения у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при появлении любого необъяснимого болевого ощущения в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях:

возраст пациента (возраст ≥ 65 лет);
женский пол;
нарушение функции почек;
неконтролируемый гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом;
злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью.

При значительном начальном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВГН) лечение начинать не следует.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз превышают ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше ВГН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.

Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым дозу увеличивали до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение системной фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем.

Одновременного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно со статином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эфлюксного белка-носителя устойчивости к раку молочной железы (BCRP).

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии, поэтому корректировка дозы симвастатина может быть необходима. Одновременное применение элбасвира и гразопревира со статином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась.

Врачам, назначающим комбинированную терапию симвастатином и липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски и внимательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом с модифицированным высвобождением никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск токсического воздействия препарата на мышцы не исключен (может быть схожим с таковым при приеме ниацина).

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Даптомицин

Сообщали о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этой потенциальной взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше ВГН). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы необходимо проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Эти пациенты должны проходить контроль функции печени в начале лечения, а затем чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении в 3 раза от ВГН, препарат следует отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). Редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не следует снова начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше ВГН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, особенно при длительном приеме. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Существующие клинические исследования не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пожилым лицам

Эффективность применения симвастатина у пациентов в возрасте от 65 лет в ходе контролируемых клинических исследований оценивалась по снижению уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и в общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов не отмечено.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции его применять не следует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано.

Контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили, безопасность применения в настоящее время не установлена. Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ приблизительно 200 беременностей, за которыми наблюдали проспективно и при которых в первом триместре была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, показал, что частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции.

Хотя нет никаких доказательств, что частота случаев врожденных аномалий у потомства пациентов, принимающих симвастатин или другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната, являющегося предшественником в синтезе холестерина у плода.

Атеросклероз — это хронический процесс. Отказ от гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должен значительно повлиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому симвастатин не следует применять беременным женщинам и женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны.

Прием симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и существует возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить кормление грудью. (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Клинических исследований по влиянию симвастатина на фертильность человека не проводили. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастатин не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механизмами следует учитывать редкие сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Суточные дозы Вазилипа® — от 5 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы Вазилипа® следует проводить с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнута цель лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза превысит потенциальный риск (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, принимать однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, следует проводить, как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза Вазилипа® − 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять в качестве дополнения к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Пациентам, которые одновременно с препаратом Вазилип® принимают ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза Вазилипа® для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), в сочетании с гиперлипидемией или без нее, составляет 20**−**40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует проводить, как указано выше.

Сопутствующая терапия

Вазиліп® эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 часа до, либо не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Пациентам, которые принимают Вазиліп® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг в сутки. Пациентам, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Вазилипа® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям и подросткам (10–17 лет)

Для детей и подростков (мальчики с возрастной стадией Таннера II и старше и девочки, у которых уже не менее одного года наблюдается менструальный цикл) в возрасте 10**−**17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы — 10**−**40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами 4 недели или более. Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз выше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и эффективность применения симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков с возрастной стадией Таннера II и подростков-девушек, у которых менструации начались не менее года назад. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не исследовались в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина.

Применение симвастатина не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель. Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

Передозировка.

На данный момент известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г; при этом ни у одного из пациентов не было выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных продолжительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или сопоставимы с таковыми при приеме плацебо, и при этом имелись спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинно-следственную связь, такие побочные явления классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимы (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раза выше ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09 % (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Со стороны психики. Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц.

* Во время клинических исследований миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывами, (ИОНМ)**.

** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без выраженного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень редко: гинекомастия*. Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Со стороны органов зрения. Редко: помутнение зрения, нарушение зрения. Очень редко: офтальмомиастения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Редко: астения. Редко сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включающего некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчанкоподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщалось о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от одного дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

Дополнительные побочные эффекты, наблюдавшиеся после приема некоторых статинов:

нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары;
сексуальная дисфункция;
сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии полового созревания II по Таннеру и старше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сходен с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг: по 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 20 мг: по 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.