Vazilip®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Vazilip® (Vasilip®)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg o 20 mg di simvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo (E 320), acido citrico, acido ascorbico, amido di mais, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa, talco, glicole propilenico, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco, rivestite con film, con bordi smussati.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponente. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato alla corrispondente forma attiva acida beta-idrossi, che possiede una potente attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A reduttasi). Questo enzima catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato (la fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo).

È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di lipoproteine a bassa densità (LDL). Le LDL derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono principalmente catabolizzate dai recettori specifici per le LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto riduttore delle LDL della simvastatina può essere correlato sia alla riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) sia all’induzione dei recettori LDL, con conseguente riduzione della produzione e aumento del catabolismo del colesterolo LDL (C-LDL). Inoltre, con l’uso della simvastatina si osserva una significativa riduzione del livello di apolipoproteina B. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e riduce il livello di trigliceridi nel plasma. Come risultato di questi cambiamenti, si riducono i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che in vivo viene rapidamente idrolizzato a formare l’acido beta-idrossi, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento

La simvastatina viene ben assorbita ed è soggetta a un’estesa estrazione epatica al passaggio epatico iniziale. L’estrazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il principale sito d’azione della forma attiva. Dopo somministrazione orale di simvastatina, la presenza della forma acida beta-idrossi nella circolazione sistemica è inferiore al 5% della dose. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l’assunzione della simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco.

Studi farmacocinetici sull’assunzione di una singola dose o di dosi multiple di simvastatina hanno mostrato che non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione

Il legame della simvastatina e dei suoi metaboliti attivi alle proteine plasmatiche è ≥ 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP3A4. I principali metaboliti della simvastatina nel plasma umano sono l’acido beta-idrossi e altri 4 metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina marcati con isotopo radioattivo, il 13% del farmaco viene escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La sostanza ritrovata nelle feci rappresenta sia la frazione del farmaco assorbita ed escreta con la bile, sia la frazione non assorbita. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossi, il suo emivita è di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3% della dose endovenosa viene escreto nelle urine sotto forma di inibitori.

La simvastatina viene attivamente captata dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Pazienti di gruppi particolari

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L’esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – l’acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell’allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C si presenta nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC viene riscontrato con una frequenza dell’1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all’acido simvastatinico, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità), qualora tali trattamenti non siano appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardio-protettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al simvastatina o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Malattia epatica in fase acuta o aumento persistente dei livelli di transaminasi sieriche di origine sconosciuta.
• Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze per l’uso»).
• Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze per l’uso»).
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IFH) che assumono contemporaneamente lomitapide e simvastatina in dosi superiori a 40 mg (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diversi meccanismi d'azione di un medicinale possono contribuire a un'eventuale interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. I medicinali e i prodotti vegetali che inibiscono certe attività enzimatiche (ad esempio CYP3A4) e/o del trasportatore (ad esempio OATP1B1) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell'acido simvastatinico, aumentando così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali assunti contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro eventuale interazione con la simvastatina e/o modifiche potenziali degli enzimi o dei trasportatori, e per eventuali aggiustamenti posologici e modalità di somministrazione.

Le interazioni sono state studiate solo in pazienti adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazione con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia

Il rischio di sviluppare miopatia, incluso rabdomiolisi, aumenta con l'assunzione concomitante di simvastatina e fibrati o niacina (acido nicotinico) ≥ 1 g/die. Inoltre, esiste un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina. Non vi è alcuna evidenza che l'assunzione concomitante di simvastatina e fenofibrato comporti un rischio maggiore di miopatia rispetto all'uso separato di questi farmaci. Per quanto riguarda altri fibrati, non esistono dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Sono stati segnalati casi isolati di miopatia/rabdomiolisi in associazione all'uso concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti di niacina ≥ 1 g/die (vedere la sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per l'uso di medicinali che interagiscono sono riportate nella tabella seguente (vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazione con altri medicinali associata a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi
Sostanze che interagiscono	Raccomandazioni
Inibitori potenti del CYP3A4: itraconazolo ketocanazolo posaconazolo voriconazolo eritromicina claritromicina telitromicina inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir) boceprevir telaprevir nefazodone ciclosporina danazolo gemfibrozil	l'associazione con simvastatina è controindicata
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	non superare la dose giornaliera di 10 mg di simvastatina
Acido fusidico	non raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)	Non raccomandato associare a simvastatina nei pazienti di razza mongoloide
Amiodarone amlodipina verapamil diltiazem elbasvir grazoprevir	non superare 20 mg di simvastatina al giorno
Daptomicina	Si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, se il beneficio non supera il rischio (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
Lo mitapide	Nei pazienti con EHOL, la simvastatina deve essere somministrata a una dose non superiore a 40 mg al giorno
Ticagrelor	Non sono raccomandate dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno
Succo di pompelmo	si raccomanda di evitarne l'assunzione

Effetto di altri medicinali su simvastatina

Interazioni coinvolgenti CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica degli inibitori della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone. L’assunzione concomitante di itraconazolo determina un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido) superiore a 10 volte, mentre con telitromicina l’aumento è superiore a 11 volte.

La combinazione con itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se non è possibile evitare il trattamento con inibitori potenti di CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di 5 volte o più), la terapia con simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento. L’uso concomitante di simvastatina con altri inibitori meno potenti di CYP3A4 (fluconazolo, verapamil e diltiazem) deve essere effettuato con cautela (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Fluconazolo

Sono stati raramente segnalati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina

Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto tale associazione è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina avviene principalmente attraverso l’inibizione di CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo

A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di danazolo e simvastatina, tale associazione è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente attraverso l’inibizione della cascata di reazioni di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Il meccanismo di tale interazione non è ancora noto. Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) con l’uso di simvastatina. Se si ritiene necessario l’uso di acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono concomitamente questo farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio

• Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di verapamil e simvastatina alle dosi di 40 o 80 mg (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Studi farmacocinetici hanno mostrato che l’assunzione concomitante di verapamil determina un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,3 volte, principalmente a causa dell’inibizione di CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono concomitante verapamil.

• Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di diltiazem e simvastatina alla dose di 80 mg (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di diltiazem ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,7 volte, principalmente a causa dell’inibizione di CYP3A4. Pertanto, nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con diltiazem, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

• Amlodipina

I pazienti che assumono amlodipina concomitante alla simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di amlodipina ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 1,6 volte. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono concomitante amlodipina.

Lomitapide

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che ricevono concomitante lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati di CYP3A4

I pazienti che assumono altri medicinali con effetto inibitorio moderato su CYP3A4 concomitante alla simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1

L’acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. L’assunzione concomitante di medicinali noti come inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

L’uso concomitante con inibitori BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Daptomicina

Sono stati osservati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si raccomanda cautela nell’associazione di inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia e/o rabdomiolisi anche quando somministrati singolarmente. Nei pazienti che assumono daptomicina, l’uso di simvastatina deve essere temporaneamente sospeso.

Niacina (acido nicotinico)

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC e del Cmax plasmatico di simvastatina e acido simvastatinico.

Ticagrelor

L’uso concomitante di ticagrelor con simvastatina aumenta il Cmax di simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e il Cmax di acido simvastatinico del 64% e l’AUC del 52%, con alcuni casi individuali di aumento dei parametri indicati da 2 a 3 volte. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg/giorno può causare reazioni avverse da simvastatina; pertanto, la decisione di usare concomitantemente i farmaci a tali dosi deve essere presa valutando i rischi rispetto ai benefici potenziali. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce l’attività del citocromo P450 3A4. Il consumo di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo in associazione con simvastatina può portare a un aumento dell’effetto dell’acido simvastatinico di 7 volte. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e l’assunzione di simvastatina alla sera hanno causato un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina.

Colchicina

Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore di CYP3A4, nei pazienti che la assumono a lungo termine (ad esempio, terapia antitubercolare) può verificarsi una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’AUC dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non esercita un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, si prevede che la simvastatina non influenzi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno con volontari sani e l’altro con pazienti affetti da ipercolesterolemia, è stato dimostrato che la simvastatina alla dose di 2–40 mg/giorno aumenta moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 nei volontari sani e da 2,6 a 3,4 nei pazienti. Sono stati segnalati molto raramente casi di aumento dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, è necessario determinare il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento con simvastatina e successivamente monitorarlo durante il periodo iniziale di trattamento per rilevare eventuali cambiamenti significativi. Dopo aver confermato la stabilità del tempo di protrombina, il monitoraggio deve essere effettuato a intervalli raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o il trattamento interrotto, è necessario confermare nuovamente la stabilità del tempo di protrombina. Il trattamento con simvastatina non è stato associato a emorragie o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Caratteristiche d'uso.

Miotopia/rabdomiolisi. Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, sensibilità o debolezza e aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta si presenta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria; sono stati riportati casi molto rari di esiti letali. Il rischio di miopatia aumenta a causa dell’elevata attività inibitoria plasmatica nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi (incremento dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico), che può essere parzialmente correlata all’interazione con medicinali che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella base dati degli studi clinici, in cui 41.413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24.747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa lo 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed esclusi alcuni farmaci potenzialmente interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico assumevano simvastatina 80 mg al giorno (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg al giorno. Circa metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di terapia è stata di circa lo 0,1% (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli in terapia con altri statini con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno risposto a dosi inferiori, quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di terapia concomitante, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o di un altro statino con minor potenziale di interazione farmacologica (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia/rabdomiolisi», vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari assumevano simvastatina alla dose di 40 mg al giorno (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non di origine cinese (n=7367), rispetto allo 0,24% nei pazienti di origine cinese (n=5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione della razza mongoloide fosse rappresentata solo dai cinesi, si raccomanda di usare simvastatina con cautela nei pazienti di razza mongoloide e di prescrivere la dose minima.

In alcuni casi sono stati riportati effetti di statine che causano miastenia grave de novo o peggiorano una miastenia grave o oculare preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con Vazilip® deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di recidiva alla ripresa (ripetuta) dello stesso o di un altro statino.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto

Una ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche del gruppo OATP può aumentare l’AUC dell’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una funzionalità ridotta può verificarsi a causa dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

Nei pazienti portatori dell’allele SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che i portatori omozigoti dell’allele C (CC) che assumono simvastatina 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%.

Il corrispondente tasso di rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3% (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Questa tipizzazione genetica specifica non è diffusa nella pratica clinica. Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare l’opportunità di effettuare la tipizzazione genetica per l’allele C nell’ambito della valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando di prescrivere dosi elevate ai portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene in seguito alla tipizzazione genetica non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di qualsiasi altra causa di aumento della creatinchinasi, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei risultati. In caso di significativo aumento dei livelli di creatinchinasi all’inizio (più di 5 volte superiore al LSN), i livelli devono essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, nonché quelli a cui è stata aumentata la dose di simvastatina, devono essere informati sulla possibilità di sviluppare miopatia e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegato o debolezza muscolare.

Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei seguenti casi:

• età avanzata (età ≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di danno muscolare tossico indotto da statine o fibrati;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto problemi muscolari durante l’assunzione di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco di questa classe deve essere iniziato con cautela.

Se il livello iniziale di creatinchinasi è significativamente elevato (più di 5 volte superiore al LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di una statina, i livelli di creatinchinasi devono essere misurati. Se si riscontra un aumento significativo di questi livelli (più di 5 volte superiore al LSN) in assenza di sforzi fisici intensi, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di creatinchinasi sono inferiori a 5 volte il LSN, si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra causa, il trattamento deve essere interrotto.

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM si caratterizza clinicamente per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che non regrediscono nonostante l’interruzione delle statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla norma, si deve considerare l’opportunità di riprendere la stessa statina o un’alternativa a bassa dose e sotto stretto controllo.

Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione del livello di creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che dimostrino che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta nei pazienti alcuni giorni prima di interventi chirurgici elettivi, nonché dopo procedure mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»)

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta notevolmente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di simvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti con iperlipidemia omozigote familiare (HoFH), il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

L’uso di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di 5 volte o più) non può essere interrotta, si deve sospendere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con questi farmaci (e si deve considerare l’uso di uno statino alternativo). Inoltre, si deve usare cautela nell’associazione di simvastatina con determinati inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo insieme a simvastatina.

L’uso di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Si deve prescrivere fenofibrato con cautela insieme a simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né entro 7 giorni dall’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata dell’assunzione di acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il paziente deve consultare immediatamente il medico in caso di debolezza o dolore muscolare, dolore o sensibilità. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di assumere concomitantemente simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Si deve evitare l’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Nei pazienti con HoFH, il rischio di miopatia aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

I pazienti che assumono altri medicinali con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Con l’assunzione concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC da 2 a 5 volte) potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per l’uso con determinati inibitori moderati del CYP3A4, ad esempio diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Simvastatina è un substrato della proteina di efflusso resistente al cancro al seno (BCRP).

L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad esempio, elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e a un aumento del rischio di miopatia; pertanto, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), in pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di colesterolo LDL ben controllati con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un beneficio aggiuntivo cardiovascolare con l’aggiunta di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico).

I medici che prescrivono terapia combinata con simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il beneficio potenziale e i rischi e monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di dolore muscolare, sensibilità o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno qualsiasi di questi farmaci.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in combinazione con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante nella popolazione asiatica di questo studio clinico fossero inclusi solo cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è maggiore rispetto ai pazienti non cinesi, non si raccomanda l’assunzione concomitante di simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti di razza mongoloide.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, non si può escludere il rischio di tossicità muscolare (potrebbe essere simile a quello della niacina).

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Daptomicina

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, simvastatina) con daptomicina. Si deve prescrivere con cautela gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi quando somministrato singolarmente. Si deve considerare l’interruzione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, se il beneficio dell’uso concomitante non supera il rischio. Si raccomanda di consultare le informazioni sul daptomicina per ulteriori dettagli su questa potenziale interazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, simvastatina) e ulteriori indicazioni per il monitoraggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato

Negli studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina si è osservato un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici (più di 3 volte superiore al LSN). Dopo la sospensione del farmaco, l’attività delle transaminasi di solito torna gradualmente ai livelli iniziali. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di effettuare prove funzionali epatiche in tutti i pazienti. Nei pazienti per i quali si prevede un aumento della dose di simvastatina a 80 mg al giorno, le prove funzionali epatiche devono essere effettuate prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione della dose di 80 mg al giorno e successivamente periodicamente (ad esempio, ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con livelli elevati di transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere effettuato all’inizio del trattamento e successivamente con maggiore frequenza rispetto al normale. Nei casi in cui i livelli di transaminasi aumentano, specialmente con superamento persistente di 3 volte il LSN, il farmaco deve essere sospeso. Si deve notare che l’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare; pertanto, un aumento dell’alanina aminotransferasi con creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miotopia/rabdomiolisi»). Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, compresa simvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non si trova un’etiologia alternativa, non si deve riprendere l’assunzione del farmaco. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri agenti ipolipemizzanti, si è osservato un moderato aumento (meno di 3 volte superiore al LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si manifestano poco dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitori, non sono associati a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete mellito possono causare iperglicemia tale da richiedere l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio cardiovascolare con le statine supera questo rischio, che quindi non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa), in conformità con le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati osservati dopo l’assunzione di alcune statine, specialmente con uso prolungato. I segni caratteristici della malattia polmonare interstiziale possono includere dispnea, tosse non produttiva, peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Esame oculistico

In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’estensione della cataratta è considerato un effetto del processo di invecchiamento. Gli studi clinici disponibili non indicano un effetto dannoso della simvastatina sul cristallino dell’occhio umano.

Uso negli anziani

L’efficacia dell’uso di simvastatina nei pazienti di età superiore a 65 anni negli studi clinici controllati, valutata in termini di riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL, è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di simvastatina in donne in gravidanza è controindicato.

Non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza; la sicurezza dell’uso non è stata stabilita. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, l’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospettivamente, con esposizione a simvastatina o a un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi nel primo trimestre, ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore del numero di anomalie congenite rispetto alla popolazione generale.

Sebbene non ci siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che assumono simvastatina o altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi differisca da quella della popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina può ridurre i livelli di mevalonato, precursore nella sintesi del colesterolo nel feto.

L’aterosclerosi è un processo cronico. L’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza non dovrebbe influire significativamente sui risultati del trattamento a lungo termine dell’ipercolesterolemia primaria. Pertanto, simvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza, né a donne che cercano di rimanere incinte o che sospettano di essere in gravidanza.

L’assunzione di simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermato che la donna non è in gravidanza. L’uso di simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermato che la donna non è in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Poiché molti farmaci passano nel latte materno e vi è la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne che assumono simvastatina devono interrompere l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull’effetto della simvastatina sulla fertilità umana. Simvastatina non ha effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Simvastatina non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli o nel lavoro con macchinari, si deve considerare la rara segnalazione di capogiri.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi giornaliere di Vazilip® vanno da 5 mg (utilizzare la forma farmaceutica con la corrispondente concentrazione) a 80 mg, per via orale, una volta al giorno, alla sera. La titolazione della dose di Vazilip® deve essere effettuata con intervalli non inferiori a 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, assunta una volta al giorno, alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e nei quali ci si attende che il beneficio superi il rischio potenziale (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Ipocolesterolemia

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipolipidemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con il medicinale.

La dose iniziale abituale è di 10–20 mg al giorno, assunti una volta al giorno, alla sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa (superiore al 45%) dei livelli di LDL-C, la dose iniziale può essere di 20–40 mg una volta al giorno, alla sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto in precedenza.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata di Vazilip® − è di 40 mg al giorno, assunti una volta al giorno, alla sera. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente Vazilip® e lomitapide, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di Vazilip® nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (MCS), con o senza iperlipidemia, è di 20**−**40 mg al giorno, assunti una volta al giorno, alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’attività fisica. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto in precedenza.

Terapia concomitante

Vazilip® è efficace sia come monoterapia che in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono Vazilip® contemporaneamente a fibrati, eccetto gemfibrozil (vedere la sezione «Controindicazioni»), o fenofibrato, la dose del medicinale non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera di Vazilip® non deve superare i 20 mg (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve valutare attentamente la necessità di iniziare il trattamento con una dose di 10 mg al giorno e, se tale dose è considerata necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni)

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, alla sera. Prima dell’inizio del trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipolipidemizzante standard, da seguire durante il trattamento con simvastatina.

Le dosi raccomandate sono comprese tra 10**−**40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere titolata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e secondo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). La titolazione della dose deve essere effettuata con intervalli di almeno 4 settimane. L’esperienza d’uso del medicinale nei bambini prepuberi è limitata.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell’infanzia nel ridurre la morbosità e la mortalità nell’età adulta non è stata dimostrata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale di Tanner II e ragazze adolescenti con almeno un anno di cicli mestruali. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. Lo studio non ha evidenziato effetti della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale degli adolescenti né sulla durata del ciclo mestruale delle ragazze (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

Le ragazze devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo durante il trattamento con simvastatina.

L’uso di simvastatina non è stato studiato nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nelle ragazze che non hanno ancora avuto il menarca.

Per i pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane. L’impatto dell’uso prolungato sullo sviluppo fisico, intellettuale e sessuale è sconosciuto.

Sovradosaggio.

Ad oggi sono noti alcuni casi di sovradosaggio, con una dose massima assunta di 3,6 g; in nessun paziente sono stati osservati sintomi specifici. Tutti i pazienti sono guariti senza complicazioni. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto, poiché non esiste un trattamento specifico.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito, osservati durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è stata classificata in base alla valutazione della loro incidenza durante ampi studi clinici randomizzati controllati con placebo a lungo termine, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, che hanno coinvolto rispettivamente 20536 e 4444 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Nello studio HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati di seguito. Se durante questi studi i tassi di insorgenza con somministrazione di simvastatina erano inferiori o simili a quelli osservati con placebo e se i rapporti spontanei di eventi avevano un rapporto causale plausibile, tali effetti indesiderati sono stati classificati come rari.

Nello studio HPS (vedi sezione «Farmacodinamica»), che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10269) o con placebo (n=10267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili tra i pazienti trattati con simvastatina e quelli con placebo, con una durata media dello studio di 5 anni. I tassi di interruzione del trattamento per effetti indesiderati sono risultati comparabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e 5,1% in quelli con placebo). L'incidenza di miopatia è stata < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina. L'aumento delle transaminasi (>3 volte il limite superiore della norma, confermato da un secondo test) si è verificato nel 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina, rispetto allo 0,09% (n=9) di quelli trattati con placebo.

Classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfatico. Raro: anemia.

Patologie del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi.

Patologie psichiatriche. Molto raro: insonnia. Frequenza non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: deterioramento della memoria, miastenia grave.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Patologie gastrointestinali. Raro: stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; pancreatite.

Patologie epatiche e biliari. Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia. Molto raro: eruzione farmacologica lichenoide.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: miopatia* (inclusi miositi), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale, mialgia, crampi muscolari, spasmi, miositi, polimiositi. Molto raro: rottura muscolare.

* Durante gli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con simvastatina alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02% rispettivamente).

Frequenza non nota: tendinopatia, a volte complicata da rottura, (miopatia necrotizzante da immunomodulazione)**.

** Casi molto rari di miopatia necrotizzante da immunomodulazione (INM), miopatia autoimmune, sono stati osservati durante o dopo il trattamento con statine. L'INM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi che persistono nonostante l'interruzione della statina, da segni di miopatia necrotizzante alla biopsia muscolare senza marcato segno di infiammazione, e da miglioramento con l'uso di agenti immunosoppressivi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto raro: ginecomastia. Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Patologie dell'occhio. Raro: offuscamento della vista, disturbi visivi. Molto raro: miastenia oculare.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione. Raro: astenia. Sono stati segnalati raramente casi di sindrome da ipersensibilità grave, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: edema angioneurotico, lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilizzazione, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Alterazioni nei risultati di esami di laboratorio e indagini strumentali.

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi nel siero (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transferasi) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego. Effetti epatici»), aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatinchinasi sierica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Con l'uso di statine, inclusa Vazilip®, sono stati riportati aumenti di HbA1c e dei livelli di glucosio nel siero a digiuno.

Sono stati riportati casi di alterazioni cognitive (ad esempio perdita di memoria, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati generalmente non gravi e reversibili dopo l'interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da un giorno a diversi anni) e la scomparsa dei sintomi (in media 3 settimane) sono risultati variabili.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso di alcune statine:

• disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni;
• disfunzione sessuale;
• diabete mellito: l'incidenza dipende dalla presenza/assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Bambini e adolescenti (età 10–17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non è noto. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità e posologia d'impiego»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Compresse da 10 mg: 7 compresse in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 20 mg: 7 compresse in un blister, 2 o 4 o 12 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.