Вальпроком 500 хроно

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЛЬПРОКОМ 500 хроно (VALPROCOM 500 chrono)

Состав:

действующие вещества: вальпроат натрия/валпроевая кислота;

1 таблетка препарата Вальпроком 500 Хроно содержит вальпроата натрия 333 мг и валпроевой кислоты 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), диоксид кремния коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гидроксипропилметилцеллюлоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полимеракрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он проявляет противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.

В экспериментальных и клинических исследованиях выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата.

Первый — прямое фармакологическое действие, зависящее от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй — непрямой — возможно, связанный с метаболитами вальпроата, остающимися в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану.

Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что натрия вальпроат обладает противосудорожными свойствами в различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Аналогично в ходе исследований было показано, что натрия вальпроат оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека.

Вероятно, это действие основано на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предотвращает или ограничивает распространение разрядов. Активной формой натрия вальпроата, применяемого внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

В ходе некоторых исследований in vitro было отмечено, что натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не воспроизводился. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны.

При применении натрия вальпроата пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика.

Различные фармакокинетические исследования, проведённые с применением вальпроата, показали следующие результаты.

После перорального приёма препарата его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Абсорбция препарата Вальпроком 500 Хроно с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и продолжается, имея равномерный и удлинённый характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение.

Объём распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

У животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в той же степени, что и у человека.

В нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорождённых во время родов у людей: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери.

Период полувыведения составляет 15–17 часов.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля её свободной фракции обычно составляет 6–15 %. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества доступных мест связывания.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости сопоставима с концентрацией её свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объём выведенной фракции значительно уменьшается из-за её связывания с альбумином (около 10 %).

Натрия вальпроат проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно в период лактации.

Максимальная концентрация в плазме крови при приёме натощак достигается в среднем через 5–7 часов после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время приёма пищи.

После начала длительной терапии вальпроатом равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дня, в некоторых случаях — через более длительный период.

Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты поддерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм.

Метаболизм препарата Вальпроком 500 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, натрия вальпроат не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстрогены и прогестерон. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450.

Известно более 10 метаболитов, отдельные из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в исследованиях на животных. Основным путём метаболизма вальпроата является глюкуронирование (примерно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеется энтерогепатическая циркуляция.

Выведение.

При постоянном применении вальпроевой кислоты её средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приёма. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70 % — в форме глюкуронида и ± 7 % — в виде неизменённой вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорождённых значительно увеличивается, достигая 30–70 часов в зависимости от степени недоношенности (в то время как у доношенных новорождённых и младенцев в течение первого месяца жизни он составляет 20–30 часов), но позже постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8–22 часов со средним значением 12 часов.

Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты.

Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Небольшая часть выводится в неизменённом виде, а большая часть введённой дозы экскретируется в виде метаболитов.

Кинетика у отдельных групп пациентов.

Почечная недостаточность. Снижается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. При таком повышении следует соответствующим образом уменьшить дозу лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судорог).

По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата данная лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:

• отсутствие задержки абсорбции;
• более продолжительная абсорбция;
• идентичная биодоступность;
• более низкие общая максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и концентрация свободной фракции в плазме крови (Cmax примерно на 25 % ниже с относительно стабильным плато через 4–14 часов после приёма препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределённые в 24-часовом интервале концентрации вальпроевой кислоты: при приёме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;
• более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.

Дети. У детей с 10-летнего возраста клиренс вальпроата подобен таковому у взрослых. У пациентов в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется с возрастом.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению с клиренсом у взрослых и является наименьшим сразу после рождения. Согласно медицинской литературе, период полувыведения вальпроата у младенцев в возрасте до 2 месяцев является очень вариабельным — от 1 до 67 часов.

У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы крыс и мышей.

In vitro вальпроат не оказывал мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз, в зависимости от пути введения. После перорального введения, которое является основным способом применения у людей, вальпроат не вызывал хромосомных аббераций в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные абберации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечение, результаты были противоречивыми. Клиническое значение этих выводов в отношении ДНК/хромосом неизвестно.

В доклинических данных традиционных исследований канцерогенности не было выявлено особого риска для человека.

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.

Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс первого поколения в результате внутриутробного воздействия вальпроата. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения во втором и третьем поколениях, хотя и менее выраженные в третьем поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Известно, что в исследованиях токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и о снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно.

Фертильность. В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно, однако не наблюдалось неблагоприятного влияния на яички при дозах 270 мг/кг/сут у взрослых крыс и 90 мг/кг/сут у взрослых собак. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. После применения максимальных переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Снижение массы яичек наблюдалось только при дозах с выраженной токсичностью (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции крыс неизвестен.

Клинические характеристики.

Показания.

Основным показанием к применению лекарственного средства Вальпроком 500 Хроно, предпочтительно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансы, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами эффективно при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (спазмы у детей раннего возраста) и синдром Леннокса — Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или сложной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, у взрослых пациентов, если имеются противопоказания к применению или непереносимость лития.

Для профилактики рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на применение вальпроата.

Противопоказания.

Лечение эпилепсии

Противопоказано применять во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка полностью информирована о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказано детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

Противопоказано применять беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Все показания

Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрию, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальную ферментную ДНК-полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие нарушения, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Известный системный первичный дефицит карнитина с некорректируемой гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противосудорожного средства.

Нерекомендуемые комбинации.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (синдром Стивенса — Джонсона). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы (карбапенемы). Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней, ниже порога обнаружения.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови примерно на 60–100 % в течение приблизительно двух дней. Из-за быстрого начала таких изменений и степени снижения концентрации в плазме крови следует избегать одновременного применения с карбапенемами у пациентов, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой, и за которыми невозможно наблюдать (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие особых мер предосторожности при применении.

Клозапин. Одновременное лечение вальпроатами и клозапином может повышать риск развития нейтропении и вызванного клозапином миокардита. В случае необходимости одновременного применения вальпроата и клозапина требуется соответствующий тщательный мониторинг состояния пациента.

Ацетазоламид. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Возможное увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления её печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбамат. Возможное увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты, включая гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), участвующих в глюкуронировании вальпроата, и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и может снизить его эффективность (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; в результате вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.

Метамизол. При проведении противосудорожной терапии метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови при их одновременном применении, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата.

Необходимо осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог или настроения) и, при необходимости, рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови при его одновременном применении с метамизолом.

Метотрексат. В некоторых сообщениях описано значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке, если это необходимо.

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. В связи с этим необходимо снизить дозу нимодипина у пациентов с артериальной гипотензией.

Фенобарбитал и, по экстраполяции, примидон. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенилтоин и, по экстраполяции, фосфенитоин. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Топирамат. Возможное усиление гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Другие виды взаимодействия.

Лекарственные средства, конъюгированные с пивалатом. Одновременное применение вальпроата и препаратов, конъюгированных с пивалатом, которые снижают уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециламин и пивампициллин), может привести к развитию гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. У пациентов, которым невозможно избежать одновременного применения указанных препаратов, следует тщательно наблюдать за наличием признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Литий. Препарат Вальпроком 500 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Риск поражения печени.

Следует избегать одновременного приема вальпроатов и салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и поликомпонентной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Применение в комбинации с каннабидиолом увеличивает частоту повышения уровня трансаминаз.

У 19 % пациентов разного возраста, получавших одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат в клинических исследованиях, наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности.

Вальпроат является мощным тератогеном, поэтому новорожденные, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Вальпроком 500 Хроно противопоказан к применению в следующих случаях:

Лечение эпилепсии

• Во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения, и пациентка подробно информирована о рисках (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Девочкам и женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

• Беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Условия Программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, должен:

• В каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекать пациентку в обсуждение, гарантировать её участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• Оценить возможность наступления беременности у всех пациенток;
• Убедиться, что пациентка понимает и осознаёт риски врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
• Убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность до начала лечения и, при необходимости, во время лечения;
• Посоветовать пациентке применять контрацептивные методы и проверить способность пациентки соблюдать рекомендации по непрерывному применению эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• Убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (не реже раза в год) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств;
• Убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до начала отмены контрацепции;
• Убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
• Выдать Информационный буклет для пациентки;
• Убедиться, что пациентка понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением случаев, когда, по мнению врача, есть убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности.

Девочки.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость немедленно обратиться к специалисту, как только у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно пересматривать необходимость лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры для перевода девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или совершеннолетия.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Начинать лечение вальпроатом женщинам репродуктивного возраста нельзя, если не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМО/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны непрерывно использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и быть направлены на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно независимый от пользователя, например внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с участием пациентки в обсуждении, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки наблюдается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Препараты, содержащие эстрогены. Совместное применение препарата Вальпроком 500 Хроно с препаратами, содержащими эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие Вальпроком 500 Хроно, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог) при начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен пересматривать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для данной пациентки, не реже одного раза в год. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться, что пациентка понимает информацию, содержащуюся в ней. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем).

Планирование беременности. Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт ведения эпилепсии, должен пересмотреть лечение вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры для перевода пациентки на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу рисков, связанных с вальпроатом для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Что касается применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует беременность, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт в лечении биполярного расстройства, и прекратить терапию вальпроатом и, при необходимости, заменить её альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для пересмотра лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременным пациенткам, получавшим вальпроат во время беременности, и их партнёрам следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Фармацевт должен убедиться, что:

• При каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карточка пациентки и пациентка понимает информацию, содержащуюся в ней;
• Пациентке рекомендовано не прекращать приём вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае планирования беременности или подозрения на беременность.

Обучающие материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет обучающие материалы для дополнительного внимания к предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациентки должны выдаваться всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Специалист и пациентка (или её законный представитель) должны использовать, надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках в момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом.

Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы после внутриутробного воздействия препарата Вальпроком 500 Хроно (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата связано с высоким риском врождённых пороков развития [частота 11 % у детей, подвергшихся внутриутробному (in utero) воздействию вальпроата].

Кроме того, дети, подвергшиеся внутриутробному (in utero) воздействию вальпроата, имеют высокий риск нарушений развития нервной системы (частота до 30–40 %) (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»).

Применение пациентам мужского пола репродуктивного возраста.

Данные ретроспективного наблюдательного исследования, проведённого в двух странах, указывают на тенденцию повышения риска развития нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей, рождённых от пациентов мужского пола, принимавших вальпроаты в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто принимал ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Риск для детей, зачатых пациентами мужского пола, прекратившими приём вальпроатов не менее чем за три месяца до зачатия (для полного нового цикла сперматогенеза без воздействия вальпроата), неизвестен. Несмотря на ограниченность исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать пациента мужского пола об этом потенциальном риске (см. раздел «Применение в период беременности или лактации») и о профилактических мерах, которые необходимо принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость применения эффективных средств контрацепции, в частности для его половой партнёрши, во время применения вальпроата и в течение не менее чем трёх месяцев после его отмены. Врач также должен довести до сведения пациента мужского пола, что:

• Нельзя сдавать сперму во время применения вальпроата и в течение не менее чем трёх месяцев после его отмены;
• Если пациент мужского пола планирует зачатие ребёнка, необходимо проконсультироваться с врачом-специалистом до отмены контрацепции, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения;
• В случае наступления беременности женщине вместе с партнёром необходимо как можно скорее проконсультироваться с соответствующими врачами, если ребёнок был зачат мужчиной во время применения вальпроата или в течение трёх месяцев после его отмены, с целью оценки рисков и получения рекомендаций.

Пациентов мужского пола следует информировать о необходимости регулярного (не реже раза в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Врач-специалист должен не реже раза в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понимает предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Следует предоставлять обновлённую версию инструкции по применению вальпроата всем пациентам мужского пола репродуктивного возраста. Пациент должен подписать Форму ежегодного информирования о рисках, содержащую подтверждение получения инструкции по применению, в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре врачом-специалистом. Информационные материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Карточка пациента выдаётся при каждом новом назначении вальпроата.

Усиление судорог. Как и при применении любых противосудорожных средств, приём вальпроата может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (включая эпилептический статус) или появлению нового типа судорог, вместо улучшения состояния. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться при фармакокинетическом взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировке.

Поскольку данный лекарственный препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с вальпроатом натрия, вальпромидом).

Риск поражения печени.

Условия возникновения.

Отмечены редкие случаи тяжёлого поражения печени, которые иногда приводили к летальному исходу. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно при одновременном приёме других противосудорожных препаратов, наблюдается у новорождённых и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, в частности у детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями, включая митохондриальные заболевания, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG), а также при получении комплексной противосудорожной терапии, включая применение каннабидиола.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2–12 недель.

Характерные признаки и диагностика.

Ранняя диагностика в первую очередь зависит от клинического и биологического мониторинга. В частности, следует учитывать следующие симптомы (которые обычно возникают внезапно), которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• Неспецифические симптомы, например:
  • Сонливость, угнетение, апатия, нарушение сознания, спутанность сознания, возбуждение, аномальные движения, общее недомогание, астения;
  • Анорексия, тошнота, которые иногда сопровождаются повторяющимися случаями рвоты и болями в животе;
  • Синяки, носовые кровотечения;
  • Локальные или генерализованные отёки;
• У пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов, увеличение частоты или усиление тяжести эпилептических приступов.

Пациента (или его родных, если пациент — ребёнок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Необходимо немедленно обследовать пациента, в частности провести клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о летальных случаях со нормальными показателями функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Следовательно, нормальные лабораторные результаты не исключают поражения печени у пациента с клиническими симптомами дисфункции печени.

Перед началом терапии вальпроатом необходимо проверить подробную историю болезни, в частности наличие метаболических заболеваний, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свёртывания крови. Метаболические заболевания, заболевания печени, поджелудочной железы и нарушения свёртывания крови у пациента и членов его семьи (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется исследовать у всех пациентов функцию печени с последующим периодическим мониторингом в течение 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Особенности применения. Характерные признаки и диагностика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»).

Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (см. ниже), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы с учётом динамики показателей.

Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с наличием отклонений других биологических показателей (значительное снижение уровней фибриногена и факторов свёртывания, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком 500 Хроно.

Совместное применение каннабидиола.

У пациентов, одновременно принимающих вальпроат и каннабидиол, следует измерять уровни трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также регулярно в дальнейшем или в зависимости от терапевтических показаний.

Панкреатит.

Очень редко наблюдались случаи панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высокий риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у тех, кто получает полихимиотерапию противосудорожными препаратами.

При развитии печеночной недостаточности на фоне панкреатита значительно повышается риск летального исхода.

При возникновении у пациента острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита, а для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и применить альтернативную терапию.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком 500 Хроно следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сопоставления клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. раздел «Особенности применения. Риск поражения печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У детей с анамнезом заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта неясного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизодами летаргии или комы, задержкой умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечались случаи смерти новорождённого или младенца, перед началом любого лечения вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты с оценкой содержания аммиака в крови натощак и после приёма пищи.

Препараты, содержащие эстрогены. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) при начале или при отмене приёма препаратов, содержащих эстрогены. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Тяжёлые кожные побочные реакции и ангионевротический отёк. Во время лечения вальпроатами сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), многоформную эритему и ангионевротический отёк. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных кожных проявлений и тщательно наблюдать за ними. Если появляются симптомы, свидетельствующие о тяжёлых кожных реакциях или ангионевротическом отёке, применение вальпроата следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, имеющих случаи нарушений, связанных с POLG, в семейном анамнезе, или у которых есть симптомы, указывающие на наличие такого нарушения, включая (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговую, миоклоническую), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу лекарственного средства.

Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови, в частности уровня фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровня фактора VIII и связанных с ним факторов) до назначения препарата, через 3 и 6 месяцев лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут, и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. в разделе «Побочные реакции» подразделы «Расстройства со стороны крови и лимфатической системы», «Результаты обследований»).

Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Этот лекарственный препарат противопоказан к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания» и подразделы этого раздела «Пациенты с риском развития гипокарнитинемии» ниже и «Риск поражения печени» выше).

Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Вальпроат может снижать концентрацию карнитина в тканях и плазме крови и, как следствие, изменять митохондриальный метаболизм с нарушением бета-окисления жирных кислот и цикла мочевины.

При применении вальпроата может развиться или усилиться дефицит карнитина. Этот дефицит может вызвать гипераммониемию (которая может привести к гипераммониемической энцефалопатии) (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Сообщалось о других симптомах, таких как токсичность печени, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и синдром Фанкони, особенно у пациентов с факторами риска дефицита карнитина или с уже существующим дефицитом карнитина.

Повышенный риск симптоматического дефицита карнитина при лечении вальпроатом имеют пациенты с метаболическими расстройствами, включая митохондриальные расстройства, связанные с карнитином (см. в этом разделе подразделы «Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием» и «Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии» выше), пациенты с дефицитом карнитина вследствие недостаточного поступления с пищей, пациенты в возрасте до 10 лет, пациенты, одновременно принимающие пивалат-конъюгированные лекарственные средства или получающие комбинированную терапию с другими противосудорожными препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии (таких как атаксия, спутанность сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис) для немедленного дальнейшего обследования.

Если появились клинические симптомы дефицита карнитина, необходимо рассмотреть возможность дополнительного применения карнитина. При таких симптомах уровень карнитина в крови не обязательно снижен. В этом случае могут потребоваться дополнительные исследования для выявления дефицита карнитина.

Вальпроат можно применять пациентам с первичным системным дефицитом карнитина, который был скорректирован, только если польза от лечения вальпроатом у этих пациентов превышает риск и нет никаких альтернативных вариантов лечения. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет рецидива гипокарнитинемии.

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с основным дефицитом КПТ типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза во время приёма вальпроата. У этих пациентов следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина. См. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка».

Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя при использовании вальпроата иммунологические расстройства отмечались в редких случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение пользы и риска применения этого лекарственного средства.

Увеличение массы тела. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться в первую очередь рациона питания.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, что может свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани ещё не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Этот лекарственный препарат не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенинами (карбапенемами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализирующих обследований. Из-за этого данный тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит 48,2 мг натрия на одну таблетку, что эквивалентно 2,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Лечение эпилепсии Вальпроат противопоказан в период беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка полностью информирована о связанных с ним рисках. Вальпроат противопоказан для применения детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение и профилактика биполярного расстройства Вальпроат противопоказан в период беременности. Вальпроат противопоказан для применения женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие после применения пациентам женского и мужского пола. У женщин применение вальпроата как монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противосудорожными средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых врожденных пороков развития и расстройств центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковыми в популяции, не получавшей вальпроат. Установлено, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Врожденные пороки развития вследствие внутриутробного воздействия. Метаанализ, охватывающий исследования-регистры и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, наблюдались тяжелые врожденные пороки развития. Такой риск значительных наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет приблизительно 2–3 %. Риск развития тяжелых врожденных пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противосудорожными средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противосудорожными средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым и при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличении частоты редких и часто встречающихся пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2–3 %), лицевой дисморфизм, расщепление губы и нёба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадию), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Влияние вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описаны случаи односторонней и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. В большинстве сообщений о последствиях такие нарушения слуха были необратимыми.

Результатом внутриутробного воздействия вальпроата на плод могут быть врожденные пороки развития глаз (включая колобому, микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения развития нервной системы вследствие внутриутробного воздействия.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вальпроат увеличивает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся его воздействию внутриутробно. Риск развития расстройств нервной системы (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата как монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск исчезает, не удается.

При применении вальпроата в сочетании с другими противосудорожными препаратами во время беременности риск развития расстройств нервной системы у детей также значительно увеличивался по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, рожденных женщинами с необработанной эпилепсией.

Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, применяемого как монотерапия, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития в раннем детстве, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противосудорожных средств.

Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск общих расстройств психологического развития (расстройства аутистического спектра) (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата.

Женщины репродуктивного возраста. Лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентами. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Вальпроком 500 Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), в частности:

• пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМО/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
• пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
• пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

У женщин репродуктивного возраста необходимо регулярно оценивать соотношение польза/риск на фоне лечения (по меньшей мере ежегодно).

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если женщина планирует беременность.

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность, или женщин, которые беременны, необходимо переоценить специалисту, имеющему опыт лечения эпилепсии, и рассмотреть все альтернативные варианты терапии. По возможности необходимо принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до оплодотворения и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такая замена невозможна, женщине следует предоставить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы она могла принять осознанное решение по поводу планирования семьи.

Что касается применения лекарственного средства при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, и прекратить лечение вальпроатом и, при необходимости, заменить его альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, еще до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременные женщины.

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При лечении биполярного расстройства противопоказано применение вальпроата во время беременности.

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.

Если в исключительных ситуациях, несмотря на известные риски, связанные с применением вальпроата в период беременности, после тщательной оценки альтернативных методов лечения назначение беременной женщине вальпроата для контроля эпилепсии считается необходимым, рекомендуется следующее.

Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более предпочтительно по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу беременности во время лечения препаратом.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроату.

Перед родами.

Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ).

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время их внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Риск для детей, рожденных от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение 3 месяцев перед зачатием.

Результаты ретроспективного обсервационного исследования, проведенного в 3 странах Северной Европы, свидетельствуют о повышенном риске возникновения нарушений нервно-психического развития (НПРР) у детей (возрастом от 0 до 11 лет), рожденных от мужчин, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Кумулятивный риск НПРР, скорректированный с учетом общих факторов риска и факторов риска со стороны отца и матери, составлял в зависимости от страны от 4,0 % до 5,6 % в группе отцов, получавших вальпроат, и от 2,3 % до 3,2 % в группе отцов, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Скорректированный коэффициент риска, объединенный по данным о НПРР в трех странах (с учетом всех подтипов), полученный в метаанализе, составил 1,50 (95 % ДИ [доверительный интервал]: 1,09–2,07).

Из-за ограничений исследования невозможно выяснить, какие из исследуемых подтипов НПРР (расстройства аутистического спектра, снижение умственной деятельности, расстройства речи, дефицит внимания/гиперактивность, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата) определяют общий повышенный риск развития НПРР, кроме того, среди ограничений исследования были потенциальная путаница по показаниям и разница в продолжительности наблюдения между группами воздействия. Средний период наблюдения за детьми в группе вальпроатов составлял от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года в группе ламотриджина/леветирацетама. В целом повышенный риск НПРР у детей, чей отец принимал вальпроат в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, возможен, однако причинно-следственная связь с вальпроатами не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск НПРР у детей, рожденных от мужчин, прекративших прием вальпроата более чем за 3 месяца до зачатия (что предполагает прохождение сперматогенеза без воздействия вальпроатов).

Врачи, назначающие лекарственное средство, должны информировать пациентов мужского пола репродуктивного возраста об этом потенциальном риске и профилактических мерах, которые следует принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость эффективных средств контрацепции, в частности для его половой партнерши, во время применения вальпроата и в течение по меньшей мере трех месяцев после прекращения его применения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму во время лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после прекращения лечения препаратами вальпроевой кислоты.

Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного (по меньшей мере раз в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознает риски, понимает предоставленную информацию и необходимые меры предосторожности при применении вальпроата. Врач-специалист должен проверять по меньшей мере раз в год, остается ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. В начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра применения лекарственного средства врач должен обсуждать с пациентами мужского пола, планирующими зачать ребенка, альтернативные варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). В каждом случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства.

Грудное вскармливание.

Вальпроат выделяется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком 500 Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильности у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях указывается, что нарушение фертильности является обратимым и исчезает по меньшей мере через 3 месяца после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что отклонения в спермограммах не были обратимыми даже через несколько месяцев. В других случаях последствия таких отклонений неизвестны (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фертильность»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Вальпроком 500 Хроно может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или работает с другими механизмами, следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременное лечение другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство принимать внутрь, желательно во время еды. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Однократный прием возможен в случае хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса пролонгированного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ лекарственного средства инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте — она выводится при дефекации после высвобождения действующего вещества.

Лечение эпилепсии

Девочки, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять девочкам и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Мужчины.

Рекомендуется, чтобы лечение лекарственным средством Вальпроком 500 Хроно начинал и контролировал специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроком 500 Хроно — это лекарственная форма препарата с пролонгированным действием, обеспечивающая более низкие максимальные концентрации в плазме крови и более стабильные концентрации в плазме крови в течение суток.

С учетом содержания действующего вещества этот препарат предназначен только для применения взрослым и детям с массой тела более 17 кг.

Данная лекарственная форма не подходит для применения детям в возрасте до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет наиболее подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.

Дозировка.

Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем её следует постепенно повышать до достижения оптимальной дозы (см. «Начало лечения»).

Средняя доза препарата составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если при применении этой дозы приступы не удается контролировать, дозу можно увеличить, осуществляя тщательный контроль за состоянием пациента.

Рекомендуется применять следующие суточные дозы:

• 25 мг/кг для детей;
• 20–25 мг/кг для подростков;
• 20 мг/кг для взрослых;
• 15–20 мг/кг для пожилых пациентов.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк.

Четкой корреляции между суточной дозой препарата, его концентрацией в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено: дозу следует определять в первую очередь на основании клинической эффективности.

Если не удается достичь контроля над приступами или есть подозрение на развитие нежелательных эффектов, помимо клинического наблюдения за пациентом, рекомендуется определить концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Эффективный терапевтический диапазон, как правило, составляет от 40 до 100 мг/л (от 300 до 700 мкмоль/л).

Начало лечения.

У пациентов, у которых достигнут надлежащий контроль над заболеванием с помощью лекарственных форм вальпроата немедленного высвобождения, рекомендуется поддерживать соответствующую суточную дозу при замене этих форм на препарат Вальпроком 500 Хроно.

Если пациент уже получает лечение и принимает другие противосудорожные препараты, лечение препаратом Вальпроком 500 Хроно следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы в течение примерно 2 недель, после чего при необходимости снижают дозы сопутствующих препаратов с учетом эффективности лечения.

Если пациент не принимает других противосудорожных препаратов, дозу рекомендуется повышать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.

Если требуется комбинированная терапия с применением других противосудорожных препаратов, их следует назначать постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или, наоборот, увеличение дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе. Натрия вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать в зависимости от результатов клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Эпизоды мании, ассоциированные с биполярными аффективными расстройствами.

Лечение вальпроатом должен начинать и контролировать специалист, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Что касается женщин репродуктивного возраста и беременных, см. раздел «Противопоказания».

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу следует увеличивать как можно быстрее, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, обеспечивающая желаемый клинический эффект.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. В редких случаях доза может быть увеличена до максимального уровня — 3000 мг/сут. Дозу следует корректировать в зависимости от индивидуальной клинической эффективности.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, обеспечивающей адекватный контроль симптомов острой мании у пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Дети.

Препарат назначается детям с массой тела более 17 кг. Данную лекарственную форму не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет наиболее подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.

Безопасность и эффективность применения вальпроата для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, не изучались у пациентов в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

При концентрациях в плазме, превышающих терапевтический максимум в 5–6 раз, возможны тошнота, рвота и головокружение.

Признаки острого массивного отравления обычно включают: поверхностную или глубокую кому без возбуждения, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок.

Описаны случаи развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Имелись случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке, как правило, благоприятный.

Неотложная помощь в стационаре должна включать, при необходимости, промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль за сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить внепочечное очищение крови.

Прогноз при таком отравлении, как правило, благоприятный. Однако зарегистрированы несколько летальных случаев.

Симптомы передозировки могут варьироваться, и при очень высоких уровнях действующего вещества в плазме крови возможны судороги.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

В случае передозировки вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно с целью попытки нормализовать уровень аммиака.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются по системам органов и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (≥1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Врождённые, семейные и генетические нарушения: врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись систематически и не имели клинических последствий. У пациентов с асимптоматической тромбоцитопенией снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учётом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно способствует устранению тромбоцитопении.

Нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз.

Частота неизвестна — приобретённая аномалия Пельгера — Гюэта (преимущественно наблюдается при миелодиспластическом синдроме).

Результаты обследований: часто — увеличение массы тела*; редко — снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на свёртываемость (такие как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения [МНО]) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы.

*Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников, необходимо тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, тошнота или головокружение; нечасто — кома*, энцефалопатия*, парестезия, атаксия, обратимый паркинсонизм**, летаргия*; редко — диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могут прогрессировать до полной деменции), обратимые в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.

*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата. После его отмены или снижения дозы симптомы уменьшались. Наиболее часто такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата.

**Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований.

Со стороны органов слуха: часто — потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот (эозинофильный).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отёк, кожные реакции, нарушения роста волос (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату; частота неизвестна — гиперпигментация.

Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, андрогеноподобная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Метаболические и пищевые расстройства: часто — увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать), гипонатриемия; редко — гипераммониемия* (см. также раздел «Особенности применения»), ожирение.

*Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени, особенно на фоне политерапии, не требующих прекращения лечения. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшихся неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы), следует провести дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии и пациенты с риском развития гипокарнитинемии»).

Частота неизвестна — гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов: часто — кровотечения (см. разделы «Особенности применения»); нечасто — кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.

Общие расстройства: нечасто — гипотермия, незначительные периферические отёки.

Гепатобилиарные расстройства: часто — поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — бесплодие у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов при длительном лечении вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен; редко — острый системный красный волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: часто — психоз, агрессия*, нарушения внимания*, галлюцинации, возбуждение*; редко — аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

*Эти побочные реакции в основном наблюдаются у детей.

Дети.

Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует повышенный риск тяжёлого поражения печени у младенцев и маленьких детей, особенно в возрасте до 3 лет. Дети младшего возраста также имеют больший риск развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройства обучения, в основном наблюдаются у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года. Не рекомендуется применять препарат после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

Дата последнего пересмотра.

При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.