Valprokom 500 Chrono

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku Valprokom 500 Chrono (Valprokom 500 Chrono)

Skład:

substancje czynne: waprowian sodu/kwas walproinowy;

1 tabletka leku Valprokom 500 Chrono zawiera 333 mg waprowianu sodu i 145 mg kwasu walproinowego (co odpowiada 500 mg waprowianu sodu w 1 tabletce);

substancje pomocnicze: etyloceluloza, kopolimer metakrylowy amonowy (typ B), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, powłoka do naniesienia otoczki (hydroksypropyloceluloza, gliceryna, kopolimer metakrylowy amonowy (typ A), dyspersja poliakrylanowa, glikol polietylenowy 1500, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane, o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, z ryflowaniem z jednej strony, powlekane otoczką błonową białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne kwasów tłuszczowych.

Kod ATC N03AG01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne walproinianu skierowane jest przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje on właściwości przeciwdrgawkowe wobec szerokiego spektrum drgawek u zwierząt oraz padaczki u ludzi.

W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano dwa mechanizmy działania przeciwdrgawkowego walproinianu.

Pierwszy – bezpośredni efekt farmakologiczny, zależny od stężenia walproinianu w osoczu i tkankach mózgu.

Drugi – pośredni – może być związany z metabolitami walproinianu pozostającymi w mózgu, z modyfikacjami neuroprzekaźników lub z bezpośrednim działaniem na błonę.

Najbardziej prawdopodobną hipotezą jest ta, że po podaniu walproinianu zwiększa się poziom kwasu γ-aminomasłowego (GABA).

Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że walproinian sodu wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach eksperymentalnej padaczki (z drgawkami uogólnionymi i ogniskowymi). Podobnie, badania kliniczne wykazały działanie przeciwpadaczkowe walproinianu sodu w różnych formach padaczki u ludzi.

Prawdopodobnie działanie to opiera się na aktywności GABA-ergicznej (pośredniczonej przez kwas γ-aminomasłowy), która zapobiega lub ogranicza rozprzestrzenianie się wyładowań. Aktywną formą walproinianu sodu stosowanego dożylnie lub doustnie jest kwas walproinowy.

W niektórych badaniach in vitro zaobserwowano, że walproinian sodu może stymulować replikację HIV-1, jednak efekt ten jest słaby i w większości badań nie był powtarzalny. Kliniczne konsekwencje takiego działania u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 są nieznane.

W przypadku stosowania walproinianu sodu u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 należy wziąć pod uwagę te informacje przy interpretacji wyników analizy obciążenia wirusowego. Walproinian zmniejsza czas trwania pośrednich faz snu przy jednoczesnym wydłużeniu fazy snu powolnego.

Farmakokinetyka.

Różne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z zastosowaniem walproinianu wykazały następujące wyniki.

Po przyjęciu doustnym biodostępność leku w osoczu krwi zbliża się do 100%. Lek Valprokom 500 Chrono występuje w osoczu krwi w postaci kwasu walproinowego.

Wchłanianie leku Valprokom 500 Chrono z opóźnionym uwalnianiem w przewodzie pokarmowym rozpoczyna się natychmiast i trwa dalej, charakteryzując się równomiernym i przedłużonym przebiegiem. Dzięki temu nie występują szczyty stężenia substancji czynnej w osoczu krwi, a terapeutyczne stężenia kwasu walproinowego są lepiej utrzymywane w czasie.

Rozkład.

Objętość rozkładu kwasu walproinowego ograniczona jest głównie do krwi i szybko odnawianej płynu pozakomórkowego. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanek mózgu.

Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

U zwierząt walproinian przenika przez barierę łożyskową w takim samym stopniu jak u ludzi.

W kilku publikacjach oceniano stężenie walproinianu we krwi pępowinowej noworodków podczas porodów u ludzi: stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej było takie samo lub nieco wyższe niż w surowicy krwi matki.

Okres półwydalenia wynosi 15–17 godzin.

Wiązanie z białkami krwi odbywa się głównie z albuminą i jest zależne od dawki oraz nasycalne. Przy ogólnej koncentracji kwasu walproinowego w osoczu krwi 40–100 mg/l część jego wolnej frakcji wynosi zazwyczaj 6–15%. U pacjentów z niewydolnością nerek występuje tendencja do wzrostu frakcji niezwiązanej ze względu na obniżony poziom albuminy, a zatem mniejszą liczbę dostępnych miejsc wiązania.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżone do stężenia jego wolnej frakcji w osoczu krwi (około 10%).

Kwas walproinowy jest usuwany podczas dializy, ale objętość frakcji usuniętej znacznie się zmniejsza ze względu na jego wiązanie z albuminą (około 10%).

Walproinian sodu przenika przez barierę łożyskową. Kwas walproinowy przenika do mleka matki (1–10% ogólnej koncentracji w surowicy krwi) u kobiet, które przyjmują lek Valprokom 500 Chrono w okresie laktacji.

Maksymalne stężenie w osoczu krwi przy podawaniu na czczo osiągane jest średnio po 5–7 godzinach od przyjęcia leku. Te przedziały czasowe mogą wydłużyć się o 2–4 godziny, jeśli lek jest przyjmowany podczas posiłku.

Po rozpoczęciu długotrwałej terapii walproinianem stężenie równowagowe kwasu walproinowego w surowicy krwi osiągane jest po około 3–4 dniach, w niektórych przypadkach – po dłuższym okresie.

Minimalne stężenie walproinianu w surowicy krwi konieczne do uzyskania efektu terapeutycznego wynosi zazwyczaj 40–50 mg/l. Terapeutyczne stężenie osoczowe kwasu walproinowego mieści się zazwyczaj w zakresie 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). W razie potrzeby osiągnięcia wyższego stężenia należy rozważyć oczekiwane korzyści i możliwość wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie zależnych od dawki. Jeśli ogólne stężenie osoczowe kwasu walproinowego utrzymuje się na poziomie powyżej 150 mg/l (1040 µmol/l), dawkę dobową leku należy zmniejszyć.

Metabolizm.

Metabolizm leku Valprokom 500 Chrono odbywa się głównie w wątrobie. Główne drogi metabolizmu to glukuronidacja i beta-oksydacja. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian sodu nie przyspiesza ani własnego rozkładu, ani rozkładu innych substancji, takich jak estrogeny i progestageny. Ta właściwość wskazuje, że nie indukuje on enzymów systemu cytochromu P450.

Istnieje ponad 10 znanych metabolitów, z których niektóre wykazały działanie przeciwdrgawkowe w badaniach na zwierzętach. Główną drogą metabolizmu walproinianu jest glukuronidacja (około 40%), która zachodzi głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Obserwuje się obieg enterohepaticzny.

Wydalanie.

Przy stałym stosowaniu kwasu walproinowego średni okres półwydalenia z osocza krwi u dorosłych wynosi 10,6 godziny (choć może się wahać od 5 do 20 godzin), dlatego dawkę dobową należy podzielić na dwa przyjęcia. Lek wydala się głównie przez nerki po metabolizmie poprzez koniugację z kwasem glukuronowym i beta-oksydację: 70% – w formie glukuronidu oraz ± 7% – w formie niezmienionego kwasu walproinowego. Resztki substancji wydala się drogami oddechowymi i z kałem. Okres półwydalenia u przedwczesnie urodzonych noworodków znacznie się wydłuża, osiągając 30–70 godzin w zależności od stopnia przedwczesności (podczas gdy u noworodków dojrzałych i niemowląt w pierwszym miesiącu życia wynosi on 20–30 godzin), a następnie stopniowo osiąga wartości charakterystyczne dla dzieci i dorosłych, czyli 8–22 godziny ze średnią wartością 12 godzin.

Cząsteczka walproinianu poddaje się dializie, ale hemodializa jest skuteczna tylko wobec wolnej frakcji walproinianu we krwi (około 10%). Walproinian nie indukuje enzymów metabolizujących systemu cytochromu P450; w związku z tym, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, nie przyspiesza ani własnej degradacji, ani degradacji innych substancji, takich jak leki estrogenowo-progestagenowe i doustne leki przeciwkrzepliwe.

Kwas walproinowy wydala się głównie przez nerki. Mała część wydala się w niezmienionej formie, a większa część podanej dawki wydala się w formie metabolitów.

Kinetika u określonych grup pacjentów.

Niewydolność nerek. Obniża się stopień wiązania z albuminą. Należy pamiętać o możliwości wzrostu stężenia surowiczego wolnej frakcji kwasu walproinowego. W przypadku takiego wzrostu należy odpowiednio zmniejszyć dawkę leku.

Pacjenci w podeszłym wieku. Obserwowano zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale nie były one szczególnie istotne. Z tego powodu dawkę należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej (czyli kontroli drgawek).

W porównaniu z formą oporną na działanie żołądka walproinianu, ta forma o przedłużonym działaniu w równoważnych dawkach wykazuje następujące cechy:

• brak opóźnienia wchłaniania;
• dłuższe wchłanianie;
• identyczną biodostępność;
• niższe ogólne maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) i stężenie wolnej frakcji w osoczu krwi (Cmax o około 25% niższe z względnie stabilnym plateau po 4–14 godzinach od przyjęcia leku); ten efekt „spłaszczenia szczytu” zapewnia bardziej stabilne i bardziej równomierne w ciągu 24 godzin stężenia kwasu walproinowego: przy podawaniu leku dwa razy dziennie w tej samej dawce wahań stężenia osoczowych zmniejsza się dwukrotnie;
• bardziej liniową korelację między dawką a ogólnym stężeniem w osoczu krwi oraz stężeniem wolnej frakcji w osoczu krwi.

Dzieci. U dzieci od 10. roku życia klirens walproinianu jest podobny do klirensu u dorosłych. U pacjentów poniżej 10. roku życia klirens walproinianu zmienia się z wiekiem.

U noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia klirens walproinianu jest obniżony w porównaniu z klirensiem u dorosłych i jest najniższy bezpośrednio po urodzeniu. Według danych literaturowych okres półwydalenia walproinianu u niemowląt do 2. miesiąca życia jest bardzo zmienny – od 1 do 67 godzin.

U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o 50% wyższy niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Badania na zwierzętach wykazały, że wpływ walproinianu in utero prowadzi do zaburzeń fizycznych i funkcjonalnych układu słuchowego u szczurów i myszy.

In vitro walproinian nie wywierał wpływu mutagennego na bakterie ani próbki limfom myszy i nie wywoływał aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. Jednak in vivo uzyskano sprzeczne wyniki po podaniu dawek teratogennych, w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym, które jest główną metodą stosowania u ludzi, walproinian nie wywoływał aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących efektów letalnych u myszy. Wstrzyknięcie do jamy brzusznej walproinianu zwiększało pęknięcia nici DNA i aberracje chromosomowe u gryzoniów. Ponadto w opublikowanych badaniach doniesiono o zwiększeniu wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką, którzy byli narażeni na działanie walproinianu, w porównaniu z osobami zdrowymi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Jednak porównanie danych uzyskanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z danymi pacjentów z padaczką, którzy nie otrzymywali leczenia, dało sprzeczne wyniki. Znaczenie kliniczne tych ustaleń dotyczących DNA/chromosomów jest nieznane.

W danych przedklinicznych tradycyjnych badań kancerogennych nie wykazano szczególnego ryzyka dla człowieka.

Toxyczność reprodukcyjna

Walproinian wywoływał efekty teratogenne (wady rozwoju kilku układów narządów) u myszy, szczurów i królików.

Doniesiono o zaburzeniach zachowania potomstwa myszy i szczurów w pierwszym pokoleniu w wyniku wpływu in utero walproinianu. U myszy zaobserwowano również pewne zmiany behawioralne w 2. i 3. pokoleniu, choć mniej wyraźne w 3. pokoleniu, po ostrym wpływie in utero na pierwsze pokolenie dawkami teratogennymi walproinianu. Główne mechanizmy i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

Wiadomo, że w badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu walproinianu doniesiono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz o zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjmowaniu w dawkach odpowiednio 1250 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień.

Plodność. W badaniach toksyczności subchronicznej i chronicznej przy wielokrotnym podawaniu doniesiono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz o zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjmowaniu w dawkach odpowiednio 400 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień, jednak nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na jądra przy dawkach 270 mg/kg/dzień u dorosłych szczurów i 90 mg/kg/dzień u dorosłych psów. W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Po podaniu maksymalnych dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach o silnej toksyczności (od 240 mg/kg/dzień do wewnątrzbrzusznego lub dożylnego) bez związanych zmian histopatologicznych. Wynik wrażliwości jąder na działanie walproinianów w populacji pediatrycznej szczurów jest nieznany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Głównym wskazaniem do stosowania leku Valprokom 500 Chrono, w miarę możliwości jako monoterapii, jest pierwotna padaczka uogólniona: drobne napady padaczkowe / padaczka absensowa, dwustronne masywne napady miokloniczne, wielkie napady padaczkowe z mioklonią lub bez niej, formy padaczki fotoczulne.

Lek Valprokom 500 Chrono stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi jest również skuteczny w leczeniu:

• wtórnej padaczki uogólnionej, szczególnie zespołu Westa (spastyka niemowląt) i zespołu Lennox’a-Gastauta;
• padaczki częściowej z objawami prostymi lub złożonymi (formy psychosensoryczne, formy psychomotoryczne);
• mieszanych form padaczki (uogólnionych i częściowych).

Do leczenia epizodów manii związanych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi u dorosłych pacjentów, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania lub nietolerancja litu.

Do zapobiegania nawrotom epizodów dystymicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których w trakcie leczenia epizodów manii uzyskano odpowiedź terapeutyczną na stosowanie walproianu.

Przeciwwskazania.

Leczenie padaczki

Stosowanie przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia i pacjentka została dokładnie poinformowana o ryzyku (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazane u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i profilaktyka zaburzeń dwubiegunowych

Przeciwwskazane stosowanie kobietom w ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazane kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wszystkie wskazania

Podwyższona wrażliwość na walproian, walproian seminatry, diwalproian, walproamid lub którykolwiek z pozostałych składników leku w wywiadzie.

Ostre zapalenie wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby.

Zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym, szczególnie spowodowane lekami.

Porfiria wątrobową.

Połączenie z meflochiną i ekstraktem z ziewuca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Walproian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera, u dzieci poniżej 2. roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, a także u pacjentów z zaburzeniem cyklu ornitynowego w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niedostateczność enzymów cyklu moczanowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Znany pierwotny deficyt karnityny systemowej z niekorygowaną hipokarnitynemią (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Przeciwwskazane kombinacje.

Ziewuć. Ryzyko obniżenia stężenia leku w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Kombinacje niezalecane.

Lamotrygina. Zwiększony ryzyko poważnych reakcji skórnych (zespołu Stevensa-Johnsona). Ponadto możliwe zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu (obniżenie jej wątrobowego metabolizmu przez walproian sodu).

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.

Penemy (karbapenemy). Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu szybkiego obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu, które może osiągnąć poziomy poniżej granicy wykrywalności.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i karbapenemów prowadziło do obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu o około 60–100% w ciągu około dwóch dni. Ze względu na szybki początek tych zmian i stopień obniżenia stężenia w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania z karbapenemami u pacjentów, u których stan jest stabilizowany przez kwas walproinowy, a których nie można obserwować (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Kombinacje wymagające szczególnych środków ostrożności.

Klozapina. Jednoczesne leczenie walproianami i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i mięsiniu spowodowanego klozapiną. W razie konieczności jednoczesnego stosowania walproianu i klozapiny wymagany jest odpowiedni szczegółowy monitoring stanu pacjenta.

Acetazolamid. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne.

Aztreonam. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Wymagana jest kliniczna obserwacja pacjenta, oznaczenie stężenia leków w osoczu i ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego podczas i po zakończeniu leczenia lekiem przeciwbakteryjnym.

Karbamazepina. Możliwe zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny z objawami przedawkowania. Ponadto obniżenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez karbamazepinę. Wskazane są obserwacja kliniczna, oznaczenie stężenia leku w osoczu i korekta dawki obu leków przeciwpadaczkowych.

Felbamid. Możliwe zwiększenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy krwi z ryzykiem przedawkowania. W trakcie i po zakończeniu terapii felbamidem wskazane są obserwacja kliniczna, kontrola badań laboratoryjnych i ewentualna korekta dawki walproianu.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny. Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), które uczestniczą w glukuronidacji walproianu i mogą zwiększać klirens walproianu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproianu w surowicy krwi i może zmniejszyć jego skuteczność (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproianu w surowicy krwi. Z drugiej strony walproian nie powoduje indukcji enzymów; w konsekwencji walproian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych estrogenowo-progesteronowych u kobiet.

Metamizol. W trakcie terapii przeciwpadaczkowej jednoczesne stosowanie metamizolu może obniżać stężenie walproianu w surowicy krwi, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia skuteczności klinicznej walproianu.

Należy kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub nastroju) i w razie potrzeby rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproianu w surowicy krwi przy jednoczesnym stosowaniu z metamizolem.

Metylotreksat. W niektórych raportach opisano istotne obniżenie stężenia walproianu w surowicy po podaniu metotreksatu z pojawieniem się napadów. Lekarze przepisujący leki powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub nastroju) i rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproianu w surowicy, jeśli jest to konieczne.

Nimodypina (doustnie i, przez ekstrapolację, dożylne). Ryzyko zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu o 50%. Z tego względu u pacjentów z hipotensją tętniczą należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

Fenobarbital i, przez ekstrapolację, primidon. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne.

Fenytoina i, przez ekstrapolację, fosfenytoina. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne.

Propofol. Możliwe zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z walproianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Ryfampicyna. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu walproianu. W trakcie i po zakończeniu terapii ryfampicyną wskazane są obserwacja kliniczna, kontrola badań laboratoryjnych i ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego.

Rufinamid. Możliwe zwiększenie stężenia rufinamidu, szczególnie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg po dokończeniu dozowania całkowita dawka nie powinna przekraczać 600 mg/dobę.

Topiramata. Możliwe nasilenie hiperamonemii i zwiększenie ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne.

Zidowudyna. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych zidowudyny, szczególnie hematologicznych, z powodu obniżenia jej metabolizmu przez kwas walproinowy. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia kombinowanego należy wykonywać morfologię krwi w celu wykrycia anemii.

Zonisamid. Nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane są regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzężone z pivalanem. Jednoczesne stosowanie walproianu i leków sprzężonych z pivalanem, które obniżają poziom karnityny (np. cefditoren pivoxyl, adefovir dipiwoksy, pivmecilinam i pivampicylina), może prowadzić do rozwoju hipokarnitynemii (patrz sekcja „Szczególne wskazania. Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii”). Jednoczesne stosowanie tych leków z walproianem nie jest zalecane. U pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy dokładnie obserwować objawy i objawy hipokarnitynemii.

Lit. Lek Valprokom 500 Chrono nie wpływa na stężenie litu w surowicy krwi.

Ryzyko uszkodzenia wątroby.

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania walproianów i salicylanów u dzieci poniżej 3. roku życia z powodu ryzyka toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Jednoczesne stosowanie walproianu i wieloskładnikowej terapii przeciwpadaczkowej zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Stosowanie w połączeniu z kanabidolem zwiększa częstość wzrostu poziomu transaminaz.

U 19% pacjentów w różnym wieku, którzy otrzymywali jednocześnie kanabidol w dawkach od 10 do 25 mg/kg i walproian w badaniach klinicznych, obserwowano wzrost poziomu ALT (alaninotransaminazy) o więcej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy. Należy odpowiednio monitorować stan wątroby przy jednoczesnym stosowaniu walproianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnej hepatotoksyczności, w tym z kanabidolem, oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia leku w przypadku istotnych odchyleń wyników badań wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Szczególne środki ostrożności.

Program zapobiegania ciąży.

Kwas walproinowy jest silnym teratogenem, dlatego niemowlęta narażone na działanie walproinianu in utero mają wysokie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek Valprokom 500 Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

Leczenie epilepsji

• W okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia, a pacjentka została dokładnie poinformowana o ryzyku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Dziewczynkom i kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i zapobieganie zaburzeniom dwubiegunowym

• Ciężarnym kobietom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciąży.

Lekarz przepisujący lek powinien:

• W każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zagwarantować jej zaangażowanie, omówić opcje leczenia i zapewnić zrozumienie ryzyka oraz środków niezbędnych do zminimalizowania ryzyka.
• Ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie i wie o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczenie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia i, jeśli to konieczne, w trakcie leczenia.
• Zalecić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji i sprawdzić jej zdolność do przestrzegania zaleceń dotyczących ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji (dodatkowe informacje zawarte w podsekcji „Antykoncepcja” poniżej) przez cały okres leczenia walproinianem.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnej (co najmniej rocznej) kontroli leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skonsultowania się z lekarzem, jeśli planuje zajście w ciążę, aby odpowiednio wcześnie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i przed rozpoczęciem odstawiania środków antykoncepcyjnych.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę.
• Wydać Pacjentce Informacyjny Broszurę.
• Upewnić się, że pacjentka rozumie zagrożenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (Formularz rocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które aktualnie nie są seksualnie aktywne, z wyjątkiem przypadków, gdy lekarz ma przekonujące powody, by twierdzić, że ryzyko zajścia w ciążę nie istnieje.

Dziewczynki.

• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się ze specjalistą, gdy u dziewczynki przyjmującej walproinian wystąpią pierwsze miesiączki.
• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie ich wewnątrzmacicznego rozwoju.
• U pacjentek, u których już wystąpiły miesiączki, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie oceniać konieczność leczenia walproinianem i rozważać możliwość zastosowania leków alternatywnych. Jeśli walproinian jest jedynym odpowiednim środkiem leczenia, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien podjąć wszelkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na leki alternatywne przed osiągnięciem dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Test ciążowy. Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego z użyciem osocza krwi o czułości co najmniej 25 mMO/ml, zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Test ten należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Takim pacjentkom należy udzielić wyczerpujących informacji na temat zapobiegania ciąży i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, taką jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna powinna być metodą barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności z zaangażowaniem pacjentki w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegawczych. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenorea, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Leki zawierające estrogeny. Jednoczesne stosowanie leku Valprokom 500 Chrono z lekami zawierającymi estrogeny, w tym z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny, może zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lekarze przepisujący Valprokom 500 Chrono powinni monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych) na początku stosowania leków zawierających estrogeny i po ich odstawieniu. Jednak walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Roczna kontrola leczenia przez specjalistę. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem leczenia dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz rocznego informowania o ryzyku na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli leczenia oraz upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz rocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Planowanie ciąży. Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu epilepsji powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych. Należy podjąć wszelkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na odpowiednie leki alternatywne przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku zaburzeń dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a terapię walproinianem należy przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić leczeniem alternatywnym (farmakologicznym lub nielikwiowym) przed poczęciem, jeszcze przed odstawieniem antykoncepcji.

Ciąża. Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości zastosowania leków alternatywnych. Ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Osoba aptekarska powinna upewnić się, że:

• Przy każdym wydaniu walproinianu pacjentce przekazuje się kartę pacjenta i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje.
• Pacjentce zaleca się nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowania ciąży lub podejrzenia ciąży.

Materiały edukacyjne. W celu wspomagania personelu medycznego i pacjentów w kwestiach unikania stosowania walproinianu w czasie ciąży, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały edukacyjne, które mają na celu zwrócenie szczególnej uwagi na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz udzielenie instrukcji dotyczących stosowania walproinianu kobietom w wieku rozrodczym oraz szczegółowych informacji na temat wymagań Programu zapobiegania ciąży. Informacyjny Broszurę dla pacjenta i kartę pacjenta należy wydać wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian.

Specjalista i pacjentka (lub jej prawny przedstawiciel) powinni korzystać z Formularza rocznego informowania o ryzyku, odpowiednio go wypełniać i podpisywać w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej rocznej kontroli leczenia walproinianem.

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego po narażeniu in utero lekiem Valprokom 500 Chrono (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”). Dane z badań klinicznych wskazują, że stosowanie walproinianu wiąże się z wysokim ryzykiem wad wrodzonych [częstość 11% u dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero].

Ponadto, dzieci narażone na działanie walproinianu in utero mają wysokie ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego (częstość do 30–40%) (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Stosowanie u mężczyzn w wieku rozrodczym.

Dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w dwóch krajach wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologiczno-poznawczych (NPR) u dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących walproiniany przez trzy miesiące przed i/lub w czasie poczęcia, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotrygrynę lub lewetyracetam (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Ryzyko dla dzieci poczętych przez mężczyzn, którzy odstawili walproinian co najmniej trzy miesiące przed poczęciem (dla pełnego nowego cyklu spermatogenezy bez wpływu walproinianu), jest nieznane. Pomimo ograniczeń badania, jako środek zapobiegawczy, lekarz przepisujący lek powinien poinformować mężczyznę o tym potencjalnym ryzyku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”) i o środki zapobiegawcze, które należy podjąć. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność stosowania skutecznych środków antykoncepcji, w szczególności dla jego partnerki seksualnej, w trakcie stosowania walproinianu i przez co najmniej trzy miesiące po jego odstawieniu. Lekarz powinien również poinformować mężczyznę, że:

• Nie można oddawać nasienia w trakcie stosowania walproinianu i przez co najmniej trzy miesiące po jego odstawieniu.
• Jeśli mężczyzna planuje poczęcie dziecka, należy skonsultować się z lekarzem-specjalistą przed odstawieniem antykoncepcji, aby omówić alternatywne opcje leczenia.
• W przypadku zajścia w ciążę, para powinna jak najszybciej skonsultować się z odpowiednimi lekarzami, jeśli dziecko zostało poczęte przez mężczyznę w trakcie stosowania walproinianu lub w ciągu trzech miesięcy po jego odstawieniu, w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Mężczyzn powinno się poinformować o konieczności regularnej (co najmniej raz w roku) kontroli leczenia przez lekarza-specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Lekarz-specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzać, czy walproinian nadal jest najskuteczniejszym środkiem leczenia dla pacjenta. Podczas takiej kontroli lekarz-specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni uświadamia sobie ryzyko, rozumie udzielone informacje i środki ostrożności niezbędne przy stosowaniu walproinianu. Należy dostarczyć zaktualizowaną wersję instrukcji dotyczącą stosowania walproinianu wszystkim mężczyznom w wieku rozrodczym. Pacjent powinien podpisać Formularz rocznego informowania o ryzyku, zawierający potwierdzenie otrzymania instrukcji dotyczącej stosowania, na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli przez lekarza-specjalistę. Materiały informacyjne są dostępne dla personelu medycznego i mężczyzn. Karta pacjenta jest wydawana przy każdym nowym przepisaniu walproinianu.

Wzmożenie napadów drgawkowych. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwdrgawkowych, przyjmowanie walproinianu może zamiast poprawy stanu prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i ciężkości napadów (w tym stanu drgawkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Napady te należy odróżnić od tych, które mogą występować w wyniku interakcji farmakokinetycznej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), toksyczności (uszkodzenie wątroby lub encefalopatia, patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) lub przedawkowania.

Ponieważ ten lek metabolizuje się do kwasu walproinowego, nie można go łączyć z innymi lekami, które ulegają tej samej transformacji, aby uniknąć przedawkowania kwasu walproinowego (np. z walproinianem semisodowym, walpromidem).

Ryzyko uszkodzenia wątroby.

Warunki występowania.

Zanotowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem prowadziły do śmiertelnego skutku klinicznego. Doświadczenie wskazuje, że najwyższe ryzyko, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków przeciwdrgawkowych, występuje u niemowląt i dzieci do 3 lat z ciężką epilepsją, w szczególności u dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub chorobami metabolicznymi lub zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym, w tym z chorobami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje genu mitochondrialnej polimerazy DNA gamma (POLG), a także podczas otrzymywania kompleksowej terapii przeciwdrgawkowej, w tym stosowania kanabidiolu.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko znacznie maleje i stopniowo się zmniejsza z wiekiem.

W większości przypadków takie uszkodzenie wątroby pojawia się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zazwyczaj w ciągu 2–12 tygodni.

Charakterystyczne objawy i diagnostyka.

Wczesna diagnoza zależy przede wszystkim od monitorowania klinicznego i biologicznego. Należy w szczególności wziąć pod uwagę następujące objawy (które zazwyczaj pojawiają się nagle), które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz powyżej „Warunki występowania”):

• Objawy niespecyficzne, np.:
  • Senność, osłabienie, obojętność, zaburzenia świadomości, dezorientacja, pobudzenie, niepokój ruchowy, niedobór sił, osłabienie.
  • Anoreksja, nudności, które czasem towarzyszą powtarzającym się przypadkom wymiotów i bólowi brzucha.
  • Siniaki, krwawienia z nosa.
  • Obrzęki lokalne lub uogólnione.
• U pacjentów z epilepsją – nawrót napadów drgawkowych, zwiększenie częstości lub nasilenia napadów drgawkowych.

Pacjenta (lub jego opiekunów, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Pacjenta należy natychmiast przebadać, w szczególności przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne funkcji wątroby. Zgłaszano przypadki śmiertelne ze zwykłymi wynikami badań funkcji wątroby niedługo po pojawieniu się objawów klinicznych. Zatem normalne wyniki badań laboratoryjnych nie wykluczają uszkodzenia wątroby u pacjenta z objawami klinicznymi dysfunkcji wątroby.

Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy sprawdzić szczegółowy wywiad chorobowy, w szczególności obecność chorób metabolicznych, chorób wątroby, trzustki i zaburzeń krzepnięcia krwi. Choroby metaboliczne, choroby wątroby, trzustki i zaburzenia krzepnięcia krwi u pacjenta i członków jego rodziny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się zbadanie funkcji wątroby u wszystkich pacjentów i dalszy okresowy monitoring przez 6 miesięcy, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności. Charakterystyczne objawy i diagnostyka” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Należy podkreślić, że często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz bez objawów klinicznych, szczególnie na początku terapii. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej rozbudowanego badania laboratoryjnego (patrz poniżej), ponowne rozważenie dawkowania leku i powtarzanie badań z uwzględnieniem dynamiki wskaźników.

Oprócz zwykłych badań, najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające synteza białek, szczególnie czas protrombinowy. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu protrombiny, szczególnie w połączeniu z odchyleniami innych wskaźników biologicznych (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Valprokom 500 Chrono.

Jednoczesne stosowanie kanabidiolu.

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują walproinian i kanabidiol, należy mierzyć poziomy transaminaz i bilirubiny całkowitej w surowicy krwi po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii skojarzonej, a następnie regularnie dalej lub w zależności od wskazań terapeutycznych.

Zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zapalenia trzustki, które mogły prowadzić do śmiertelnego skutku. Szczególnie wysokie ryzyko występuje u dzieci w młodszym wieku, ale zapalenie trzustki może wystąpić niezależnie od wieku pacjenta lub długości leczenia. Zapalenie trzustki z niekorzystnym skutkiem klinicznym występuje zazwyczaj u młodszych dzieci lub u pacjentów z ciężkimi napadami drgawkowymi, zaburzeniami neurologicznymi lub u tych, którzy otrzymują politerapię lekami przeciwdrgawkowymi.

W przypadku wystąpienia niewydolności wątroby z zapaleniem trzustki znacznie wzrasta ryzyko śmiertelnego skutku.

W przypadku wystąpienia u pacjenta ostrego bólu brzucha lub takich objawów przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty i/lub brak apetytu, należy rozważyć rozpoznanie zapalenia trzustki, a u pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów trzustkowych należy odstawić lek i zastosować terapię alternatywną.

Dzieci poniżej 3 roku życia lek Valprokom 500 Chrono należy stosować wyłącznie jako monoterapię. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczenie należy rozpoczynać dopiero po porównaniu korzyści klinicznych i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności. Ryzyko uszkodzenia wątroby” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego przepisywania dzieciom pochodnych salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U dzieci, u których w wywiadzie występują choroby wątroby i przewodu pokarmowego o nieustalonej etiologii (brak apetytu, wymioty, ostre epizody cytolizy), epizody letargii lub śpiączki, opóźnienie rozwoju umysłowego lub u których w wywiadzie rodzinnym występują przypadki śmierci noworodka lub niemowlęcia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia walproinianem należy wykonać badania oceniające wskaźniki metaboliczne i szczególnie testy oceniające zawartość amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.

Leki zawierające estrogeny. Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w surowicy krwi i zmniejszenia skuteczności walproinianu.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) na początku lub po odstawieniu leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie poziomu walproinianu w surowicy krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Mysli i zachowania samobójcze. Napływają doniesienia o występowaniu myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe z kilku wskazań. Metaanaliza danych uzyskanych w trakcie randomizowanych badań kontrolowanych placebo leków przeciwdrgawkowych wykazała również nieznaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka w trakcie stosowania walproinianu.

Z tego względu należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i przepisać odpowiednią terapię. Pacjentów (i osoby opiekujące się nimi) należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Ciężkie reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy. W trakcie leczenia walproinianami zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), zakaźnicę wielopostaciową i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich objawów skórnych i dokładnie obserwować. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne lub obrzęk naczynioruchowy, stosowanie walproinianu należy natychmiast przerwać i rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zgłaszano przypadki wywołanej walproinianem ostrej niewydolności wątroby i przypadki śmierci z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których występują przypadki zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższego) encefalopatia o nieustalonej etiologii, epilepsja oporna (ogniskowa, miokloniczna), stan drgawkowy w momencie badania, opóźnienie w rozwoju, regresja funkcji psychomotorycznych, osiowa neuropatia czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub skomplikowana migrena z aurą potyliczną. Badanie na obecność mutacji POLG należy wykonać zgodnie z obecną praktyką kliniczną oceny diagnostycznej takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy wziąć pod uwagę zwiększone stężenia kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę leku.

Badanie krwi. Zaleca się wykonanie badań krwi (rozwinięte ogólne badanie krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi, w szczególności poziomu fibrynogenu, aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (APTT), poziomu czynnika VIII i powiązanych z nim czynników) przed przepisaniem leku, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a także przed wykonaniem jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych, szczególnie jeśli dawka przekracza 30 mg/kg/dobę, i w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz w sekcji „Działania niepożądane” podsekcje „Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego”, „Wyniki badań”).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamoniemii. Ten lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego. U takich pacjentów opisano kilka przypadków hiperamoniemii z osłabieniem świadomości lub śpiączką (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i podsekcje tego rozdziału „Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii” poniżej i „Ryzyko uszkodzenia wątroby” powyżej).

Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii. Walproinian może obniżać stężenie karnityny w tkankach i osoczu krwi i, jako konsekwencja, zmieniać metabolizm mitochondrialny z zaburzeniem beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i cyklu mocznikowego.

Przy stosowaniu walproinianu może rozwinąć się lub nasilić niedobór karnityny. Ten niedobór może spowodować hiperamoniemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamoniemicznej) (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Zgłaszano inne objawy, takie jak toksyczność wątroby, hipoketonowa hipoglikemia, miopatia, kardiomiopatia, rabdomioliza i zespół Fanconiego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru karnityny lub z już istniejącym niedoborem karnityny.

Zwiększony ryzyko objawowego niedoboru karnityny podczas leczenia walproinianem mają pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z chorobami mitochondrialnymi związanymi z karnityną (patrz w tym rozdziale podsekcje „Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną” i „Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamoniemii” powyżej), pacjenci z niedoborem karnityny spowodowanym niedostatecznym przyjmowaniem z pożywieniem, pacjenci poniżej 10 roku życia, pacjenci, którzy jednocześnie stosują leki skonjugowane z pivalatem lub przyjmują terapię skojarzoną z innymi lekami przeciwdrgawkowymi (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Przedawkowanie”).

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów hiperamoniemii (takich jak ataksja, dezorientacja, wymioty, ból głowy, drżenie/tremor/asteriks) w celu natychmiastowego dalszego badania.

Jeśli wystąpią objawy kliniczne niedoboru karnityny, należy rozważyć możliwość dodatkowego stosowania karnityny. Przy takich objawach poziom karnityny we krwi niekoniecznie jest obniżony. W takim przypadku mogą być potrzebne dodatkowe badania w celu wykrycia niedoboru karnityny.

Walproinian można stosować pacjentom z pierwotnym systemowym niedoborem karnityny, który został skorygowany, wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przeważają nad ryzykiem i nie ma żadnych alternatywnych opcji leczenia. U tych pacjentów należy przeprowadzać staranne monitorowanie pod kątem nawrotu hipokarnitynemii.

Niedobór karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II. Pacjentów z podstawowym niedoborem KPT typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć możliwość stosowania suplementów karnityny. Patrz również sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Działania niepożądane”, „Przedawkowanie”.

Pacjenci z toczeniem układowym. Chociaż zaburzenia immunologiczne podczas stosowania walproinianu odnotowano rzadko, u pacjentów z toczeniem układowym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania tego leku.

Przyrost masy ciała. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała i podjąć odpowiednie środki, aby zminimalizować ten efekt, które powinny dotyczyć głównie diety.

Wpływ długotrwałego leczenia na metabolizm tkanki kostnej. Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości, co może wskazywać na obecność osteopenii lub osteoporozy i nawet prowadzić do wystąpienia nietypowych złamań, u pacjentów, którzy poddawani byli długotrwałemu leczeniu kwasem walproinowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego na metabolizm tkanki kostnej nie został jeszcze wyjaśniony (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Współdziałanie z innymi lekami. Ten lek nie powinien być przepisywany jednocześnie z lamotrygryną i penemami (karbopenemami) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe. Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych. Z tego powodu ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Te zaburzenia są odwracalne po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Alkohol. Podczas leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Wpływ na badania laboratoryjne i diagnostyczne. Ponieważ walproinian wydzielany jest głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać wynik fałszywie dodatni u pacjentów z cukrzycą.

Sód. Ten lek zawiera 48,2 mg sodu na jedną tabletkę, co odpowiada 2,4% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu 2 g dla dorosłego. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających surowej diety o niskiej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Teratogenność i wpływ na rozwój wewnątrzmacierzyowy po podaniu pacjentom płci żeńskiej i męskiej. U kobiet stosowanie walproinianu jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej, w tym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, często wiąże się z niekorzystnymi skutkami klinicznymi w ciąży. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad rozwojowych i zaburzeń układu nerwowego centralnego zarówno przy monoterapii, jak i terapii skojarzonej walproinianem w porównaniu z populacją nieleczoną walproinianem. Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U zwierząt efekt teratogenny został wykazany u myszy, szczurów i królików (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wady wrodzone spowodowane wpływem wewnątrzmacierzyowym. Metaanaliza obejmująca badania rejestrów i badania kohortowe wykazała, że poważne wady wrodzone występowały u około 11 % dzieci urodzonych u kobiet z padaczką, które otrzymywały monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Takie ryzyko wystąpienia najczęstszych poważnych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2–3 %. Ryzyko rozwoju poważnych wad wrodzonych u dzieci, które były narażone wewnątrzmacierzyowo na terapię skojarzoną lekami przeciwpadaczkowymi, w tym walproinianem, jest wyższe niż przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi bez walproinianu. Ryzyko to zależy od dawki, a dostępne dane wskazują, że jest ono dawkozależne również w przypadku terapii skojarzonej z użyciem walproinianu. Niemniej nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość rzadkich i częstych wad rozwojowych. Najczęstsze wady rozwojowe obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3 %), dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniosynostozę, wady rozwojowe serca, nerek i układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadię), wady rozwojowe kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wiele wad różnych układów organizmu. Wpływ walproinianu in utero może również prowadzić do zaburzeń lub utraty słuchu spowodowanych wadami rozwojowymi ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego toksycznego wpływu na funkcję słuchową. Opisano przypadki jedno- i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich przypadkach zgłoszono skutki. W większości zgłoszeń dotyczących skutków takie zaburzenia słuchu były nieodwracalne.

Skutkiem wewnątrzmacierzyowego wpływu walproinianu na płód mogą być wady wrodzone oczu (w tym koloboamy, mikroftalmia), o których zgłaszano w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe oczu mogą wpływać na wzrok.

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego spowodowane wpływem wewnątrzmacierzyowym.

Dostępne dane wskazują, że walproinian zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci, które były narażone na jego działanie wewnątrzmacierzyowo. Ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego (w tym autyzmu) prawdopodobnie zależy od dawki w przypadku stosowania walproinianu jako monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko znika.

Przy stosowaniu walproinianu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci również znacząco wzrastało w porównaniu z ryzykiem u dzieci w populacji ogólnej lub u dzieci urodzonych u kobiet z nieleczoną padaczką.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych skutków, nie został określony, a możliwość ryzyka przez cały okres ciąży nie może być wykluczona.

Badania przeprowadzone na dzieciach przedszkolnych, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walproinianu stosowanego jako monoterapia, wykazały, że opóźnienia rozwoju w wczesnym dzieciństwie, takie jak opóźnienie rozwoju mowy i chodu, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci, występowały w około 30–40 % przypadków.

Współczynnik inteligencji (IQ) określony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walproinianu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na działanie innych leków przeciwpadaczkowych.

Chociaż nie można wykluczyć roli innych czynników, istnieją dane dowodowe wskazujące na to, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproinianu może nie zależeć od poziomu IQ matki. Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walproinianu, istnieje zwiększone ryzyko ogólnych zaburzeń rozwoju psychicznego (zaburzenia spektrum autystycznego) (około 3-krotnie) i autyzmu dziecięcego (około 5-krotnie) w porównaniu z populacją badaną.

Dostępne dane z innego badania populacyjnego wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walproinianu, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu niedostateczności uwagi z nadpobudliwością (ADHD) (około 1,5-krotnie) w porównaniu z populacją badaną, która nie była narażona na działanie walproinianu.

Kobiety w wieku rozrodczym. Lek Valprokom 500 Chrono nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym i u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjentki. W przypadku niemożności zastosowania innych środków leczenia lek Valprokom 500 Chrono może być przepisany wyłącznie przy spełnieniu wymogów Programu zapobiegania ciąży (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), w szczególności:

• pacjentka nie jest w ciąży (ujemne wyniki testu ciążowego z użyciem osocza krwi o czułości co najmniej 25 mIU/ml na początku leczenia i okresowo podczas leczenia);
• pacjentka stosuje co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji;
• pacjentka została poinformowana o ryzyku stosowania walproinianu w czasie ciąży.

U kobiet w wieku rozrodczym należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka w trakcie leczenia (co najmniej raz w roku).

Leki zawierające estrogeny. Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walproinianu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproinianu w osoczu krwi i może zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę.

Leczenie walproinianem kobiet planujących zajście w ciążę lub będących w ciąży, należy ponownie ocenić przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki, i rozważyć wszystkie alternatywne opcje terapii. Należy podjąć wszelkie możliwe środki w celu zastąpienia leku u kobiet planujących zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed zapłodnieniem i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, należy zapewnić kobiecie dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby mogła podjąć świadomą decyzję dotyczącą planowania rodziny.

W przypadku stosowania leku w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą posiadającym doświadczenie w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a leczenie walproinianem należy przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić alternatywnym leczeniem (farmakologicznym lub nielikwiowym) przed zapłodnieniem, jeszcze przed odstawieniem antykoncepcji.

Kobiety w ciąży.

Stosowanie walproinianu w leczeniu padaczki jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W leczeniu zaburzeń dwubiegunowych stosowanie walproinianu w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków leczenia.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli w wyjątkowych sytuacjach, pomimo znanych ryzyk związanych ze stosowaniem walproinianu w czasie ciąży, po starannej ocenie alternatywnych metod leczenia uznane zostanie za konieczne przepisanie walproinianu kobiecie w ciąży w celu kontroli padaczki, zaleca się poniższe.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dobową dawkę walproinianu na kilka dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku w celu uniknięcia wysokich stężeń szczytowych w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które otrzymywały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej ciąży podczas leczenia lekiem.

Należy przeprowadzać specjalistyczne monitorowanie prenatalne w celu wykrycia możliwych wad rozwojowych rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych.

Stosowanie kwasu foliowego przed zajściem w ciążę i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które są częste w ciąży. Niemniej dostępne dane nie potwierdzają, że zapobiega to wadom porodowym lub wadom rozwojowym spowodowanym ekspozycją na walproinian.

Przed porodem.

Przed porodem u kobiety należy wykonać analizy oceniające parametry krzepnięcia krwi, w tym w szczególności oznaczenie liczby płytek krwi, poziomów fibrynogenu i czasu krzepnięcia krwi (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, aPTT).

Ryzyko w okresie noworodkowym.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu hemoragicznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Ten zespół hemoragiczny wiązany jest z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłoszono również afibrynogenemię, która może prowadzić do skutku śmiertelnego. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. Normalne wyniki oceny parametrów hemostazy u matki nie pozwalają wykluczyć zaburzeń hemostazy u jej noworodzonego dziecka. Z tego powodu u noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu krwi, przeprowadzić próby krzepnięcia oraz oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi bezpośrednio po urodzeniu.

Zgłoszono przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłoszono przypadki hipotyreozu u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, hiperkinezy, zaburzeń tonusu, drżenia, drgawek i zaburzeń ssania).

Kontrola stanu noworodków/dzieci starszego wieku. U dzieci, które były narażone na działanie walproinianu w okresie ich rozwoju wewnątrzmacierzyowego, należy przeprowadzać staranne monitorowanie parametrów rozwoju nerwowo-psychicznego i w razie potrzeby jak najwcześniej przepisać odpowiednie leczenie.

Ryzyko dla dzieci urodzonych od pacjentów płci męskiej, którzy otrzymywali walproinian przez 3 miesiące przed zapłodnieniem.

Wyniki retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w 3 krajach Europy Północnej wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju nerwowo-psychicznego (ZRN-P) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), urodzonych od mężczyzn, którzy otrzymywali monoterapię walproinianem przez 3 miesiące przed i/lub w czasie zapłodnienia, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali monoterapię lamotryginią lub lewetiracetamem. Skumulowane ryzyko ZRN-P, skorygowane ze względu na ogólne czynniki ryzyka oraz czynniki ryzyka ze strony ojca i matki, wynosiło w zależności od kraju od 4,0 % do 5,6 % w grupie ojców przyjmujących walproinian i od 2,3 % do 3,2 % w grupie ojców przyjmujących monoterapię lamotryginią lub lewetiracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka, połączony na podstawie danych dotyczących ZRN-P z trzech krajów (uwzględniający wszystkie podtypy), uzyskany w metaanalizie, wyniósł 1,50 (95 % CI [przedział ufności]: 1,09–2,07).

Z powodu ograniczeń badania nie można ustalić, które z badanych podtypów ZRN-P (zaburzenia spektrum autystycznego, obniżenie zdolności intelektualnych, zaburzenia mowy, niedostateczność uwagi / nadpobudliwość, zaburzenia ze strony układu ruchu) determinują ogólne zwiększone ryzyko rozwoju ZRN-P, a ponadto wśród ograniczeń badania były potencjalne pomieszanie wskazań oraz różnica w długości okresu obserwacji między grupami narażenia. Średni okres obserwacji dzieci w grupie walproinianów wynosił od 5,0 do 9,2 roku w porównaniu z 4,8 i 6,6 roku w grupie lamotryginy/lewetiracetamu. Ogólnie zwiększone ryzyko ZRN-P u dzieci, których ojciec przyjmował walproinian przez 3 miesiące przed i/lub w czasie zapłodnienia, jest możliwe, jednak związek przyczynowo-skutkowy z walproinianami nie został potwierdzony. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka ZRN-P u dzieci urodzonych od mężczyzn, którzy odstawili walproinian więcej niż 3 miesiące przed zapłodnieniem (co sugeruje przejście spermatogenezy bez wpływu walproinianów).

Lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów płci męskiej w wieku rozrodczym o tym potencjalnym ryzyku i środków zapobiegawczych, które należy podjąć. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność skutecznych środków antykoncepcji, w szczególności dla jego partnerki seksualnej, w czasie stosowania walproinianu i przez co najmniej trzy miesiące po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Pacjenci płci męskiej nie powinni oddawać nasienia w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia lekami kwasu walproinowego.

Pacjentów płci męskiej należy również poinformować o konieczności regularnej (co najmniej raz w roku) kontroli leczenia przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub zaburzeń dwubiegunowych. Podczas takiej kontroli lekarz specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni rozumie ryzyka, rozumie dostarczoną informację i środki zapobiegawcze konieczne przy stosowaniu walproinianu. Lekarz specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzać, czy walproinian pozostaje najskuteczniejszym środkiem leczenia dla pacjenta. Na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli stosowania leku lekarz powinien omawiać z pacjentami płci męskiej planującymi poczęcie dziecka alternatywne opcje leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W każdym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności.

Karmienie piersią.

Walproinian wydzielany jest z mlekiem matki w stężeniu stanowiącym od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu krwi matki. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia krwi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania/odstawieniu leku Valprokom 500 Chrono należy podejmować z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Fertylność.

Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproinian (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie walproinianu może również prowadzić do zaburzeń płodności u mężczyzn (w szczególności do obniżenia ruchliwości plemników) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach podkreśla się, że zaburzenia płodności są odwracalne i ustępują co najmniej po 3 miesiącach od odstawienia leku. Ograniczona liczba zarejestrowanych przypadków wskazuje, że odchylenia w badaniach nasienia nie były odwracalne nawet po kilku miesiącach. W innych przypadkach skutki takich odchyleń są nieznane (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne. Fertylność”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub innych maszyn.

Ze względu na możliwe niepożądane efekty lek Valprokom 500 Chrono może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów, szczególnie tych, którzy prowadzą samochód lub pracują z innymi mechanizmami, należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie jeśli otrzymują kompleksowe leczenie przeciwpadaczkowe lub jednoczesne leczenie innymi lekami, które mogą nasilać senność.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować doustnie, najlepiej podczas posiłku. Dawkę dobową zaleca się przyjmować w jednym lub dwóch dawkach. Jednorazowe stosowanie jest możliwe w przypadku dobrze kontrolowanej epilepsji. Tabletkę należy połykać całą, nie krusząc ani nie żując, popijając pół szklanki wody, mleka lub innego napoju bezalkoholowego. Ze względu na proces przedłużonego uwalniania leku oraz rodzaj substancji pomocniczych, nieaktywna matryca nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym – jest wydalana w trakcie defekacji po uwolnieniu substancji czynnej.

Leczenie epilepsji

Dziewczynki i kobiety w wieku rozrodczym.

Leczenie walproatem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu epilepsji.

Walproatu nie należy stosować u dziewcząt i nastolatek, kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. W takim przypadku walproat należy stosować zgodnie z wymogami „Programu zapobiegania ciąży” (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Mężczyźni.

Zaleca się, aby leczenie lekiem Valprokom 500 Chrono rozpoczynał i kontrolował specjalista posiadający doświadczenie w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji”).

Valprokom 500 Chrono jest postacią leku o przedłużonym działaniu, która zapewnia niższe maksymalne stężenia w osoczu i bardziej stabilne stężenia w osoczu krwi w ciągu doby.

Ze względu na zawartość substancji czynnej, ten lek przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych oraz dzieci o masie ciała powyżej 17 kg.

Ta postać leku nie nadaje się do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia (ryzyko przedostania się do dróg oddechowych podczas połykania).

Spośród doustnych postaci leków, najlepszym wyborem dla dzieci do 11. roku życia są syrop, roztwór do stosowania doustnego oraz granulat o działaniu przedłużonym.

Dawkowanie.

Początkowa dawka dobowa wynosi 10–15 mg/kg, którą należy następnie zwiększać aż do osiągnięcia optymalnej dawki (patrz „Rozpoczęcie leczenia”).

Średnia dawka leku wynosi 20–30 mg/kg masy ciała na dobę. Jeśli jednak podczas stosowania tej dawki nie udaje się kontrolować napadów, dawkę można zwiększyć, prowadząc staranne monitorowanie pacjenta.

Zaleca się stosowanie następujących dawek dobowych:

• 25 mg/kg u dzieci;
• 20–25 mg/kg u nastolatków;
• 20 mg/kg u dorosłych;
• 15–20 mg/kg u osób starszych.

Dawkę dobową należy ustalać zgodnie z wiekiem i masą ciała pacjenta; należy jednak pamiętać, że zakres indywidualnej wrażliwości na walproat jest dość szeroki.

Nie stwierdzono wyraźnej korelacji między dawką dobową leku, jego stężeniem w surowicy krwi a efektem terapeutycznym: dawkę należy ustalać przede wszystkim na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Jeśli nie uda się uzyskać kontroli nad napadami lub jeśli pojawi się podejrzenie wystąpienia niepożądanych działań, oprócz klinicznego obserwowania pacjenta, zaleca się oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi. Efektywny zakres terapeutyczny mieści się zazwyczaj w granicach od 40 do 100 mg/l (od 300 do 700 µmol/l).

Rozpoczęcie leczenia.

U pacjentów, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę nad chorobą przy użyciu postaci walproatu o natychmiastowym uwalnianiu, zaleca się utrzymanie odpowiedniej dawki dobowej przy zmianie tych postaci na lek Valprokom 500 Chrono.

Jeśli pacjent już otrzymuje leczenie i przyjmuje inne leki przeciwdrgawkowe, leczenie lekiem Valprokom 500 Chrono należy rozpocząć stopniowo, osiągając optymalną dawkę w ciągu około 2 tygodni, po czym w razie potrzeby należy stopniowo zmniejszać dawki współużywanych leków, biorąc pod uwagę skuteczność terapii.

Jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków przeciwdrgawkowych, dawkę należy zwiększać krokowo co 2 lub 3 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu około 1 tygodnia.

Jeśli konieczna jest terapia skojarzona z zastosowaniem innych leków przeciwdrgawkowych, należy je wprowadzać stopniowo (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki lub pacjenci poddawani hemodializie mogą wymagać zwiększenia dawki. Walproan sodu poddaje się dializie (patrz punkt „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować na podstawie wyników klinicznego obserwowania pacjenta (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Epizody maniakalne związane z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi.

Leczenie walproatem powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista posiadający doświadczenie w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. W odniesieniu do kobiet w wieku rozrodczym oraz kobiet w ciąży patrz punkt „Przeciwwskazania”.

Zalecana początkowa dawka wynosi 20 mg/kg/dobę. Dawkę tę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej, która pozwala osiągnąć pożądany efekt kliniczny.

Zazwyczaj pożądany efekt kliniczny osiąga się przy stężeniu walproatu w osoczu krwi w granicach od 45 do 125 µg/ml.

Zalecana dawka utrzymująca w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych wynosi 1000–2000 mg/dobę. Rzadko dawkę można zwiększyć do maksymalnego poziomu – 3000 mg/dobę. Dawkę należy dostosować zgodnie z indywidualną odpowiedzią kliniczną.

Profilaktyka nawrotów epizodów maniakalnych towarzyszących zaburzeniom dwubiegunowym. Dawka profilaktyczna odpowiada najniższej dawce skutecznej, która pozwala na odpowiednie kontrolowanie objawów ostrej manii u pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 3000 mg.

Dzieci.

Lek należy przepisywać dzieciom o masie ciała powyżej 17 kg. Tej postaci leku nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 6. roku życia (istnieje ryzyko przedostania się do dróg oddechowych podczas połykania).

Spośród doustnych postaci leków, najlepszym wyborem dla dzieci do 11. roku życia są syrop, roztwór do stosowania doustnego oraz granulat o działaniu przedłużonym.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania walproatu w leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi nie były badane u pacjentów w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

Przy stężeniach w osoczu wyższych o 5–6 razy od maksimum terapeutycznego możliwe są nudności, wymioty i zawroty głowy.

Objawy ostrego, masywnego przedawkowania obejmują zazwyczaj: powierzchowną lub głęboką śpiączkę bez pobudzenia, hipotonię mięśniową, hiporefleksję, miosis, zaburzenia funkcji oddechowej, kwasycę metaboliczną, hipotensję tętniczą, kolaps krążeniowy/szok.

Opisano kilka przypadków rozwoju nadciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Zdarzały się przypadki, w których masywne przedawkowanie kończyło się śmiercią. Prognoza przy przedawkowaniu jest jednak zazwyczaj korzystna.

Pilna pomoc szpitalna powinna obejmować, w razie potrzeby, przemywanie żołądka, zapewnienie skutecznego diurezy oraz ciągłą kontrolę układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. W bardzo ciężkich przypadkach, w razie potrzeby, należy przeprowadzić ekstrarenalne oczyszczanie krwi.

Prognoza przy takim zatruciu jest zazwyczaj korzystna. Zarejestrowano jednak kilka przypadków śmiertelnych.

Objawy przedawkowania mogą się różnić, a przy bardzo wysokich stężeniach substancji czynnej w osoczu krwi możliwe jest wystąpienie napadów drgawkowych.

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego wewnątrzczaszkowego spowodowanego obrzękiem mózgu.

Obecność sodu w składzie walproatu może prowadzić do hiperwatriemii w przypadku przedawkowania.

W przypadku przedawkowania walproatu prowadzącego do hiperamonemii, karnitynę można podawać dożylnie w celu próby znormalizowania poziomu amoniaku.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (≥1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i zaburzenia genetyczne: wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często – anemia, trombocytopenia.

Zgłaszano przypadki zależnej od dawki trombocytopenii, które zazwyczaj wykrywano w sposób systematyczny i nie prowadziły do konsekwencji klinicznych. U pacjentów z bezobjawową trombocytopenią zmniejszenie dawki leku, jeśli to możliwe, z uwzględnieniem poziomu płytek krwi i kontroli choroby, zazwyczaj prowadzi do ustąpienia trombocytopenii.

Rzadko – pancytopenia, leukopenia; niezwykle rzadko – makrocytoza, anemia makrocytarna, aplazja szpiku kostnego lub aplazja czerwonego szpiku, agranulocytoza.

Częstość nieznana – nabyte zaburzenie Pelgera-Huëta (obserwowane głównie w zespole mielodysplastycznym).

Wyniki badań: często – przyrost masy ciała*; rzadko – obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (takie jak wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego [INR]) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”), niedobór witaminy B8 (biotyny) / niedobór biotynidazy.

*Ponieważ przyrost masy ciała jest czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu policystycznych jajników, należy dokładnie monitorować masę ciała u pacjentek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – drżenie; często – senność, ból głowy, drżenie gałek ocznych, zaburzenia pozapirowidowe**, stupor*, sedyacja, drgawki*, pogorszenie pamięci, nudności lub zawroty głowy; rzadko – śpiączka*, encefalopatia*, parestezje, ataksja, odwracalny parkinsonizm**, letargia*; niezwykle rzadko – podwójne widzenie, zaburzenia poznawcze o stopniowym początku i postępującym przebiegu (mogące postępować aż do całkowitej demencji), które były odwracalne w ciągu kilku tygodni lub kilku miesięcy po odstawieniu leku**.

*Zgłaszano przypadki stuporu lub letargii, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki (encefalopatii) podczas stosowania walproinianu. Po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki objawy te malały. Najczęściej takie efekty występują podczas terapii skojarzonej (szczególnie z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki walproinianu.

**Objawy te mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych.

Zaburzenia narządu słuchu: często – utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: rzadko – wylew do opłucnej (eozynofilowy).

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, biegunka, które mogą występować na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez potrzeby odstawiania leku; rzadko – zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – nietrzymanie moczu; rzadko – niewydolność nerek; niezwykle rzadko – enureza, zapalenie nerek typu kanalikowo-wąskośródmiążdżakowe, odwracalny zespół Fanconiego.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często – przejściowa i/lub zależna od dawki alopecia, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokci; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, zaburzenia wzrostu włosów (np. patologiczna tekstura włosów, zmiana koloru włosów, patologiczny wzrost włosów); niezwykle rzadko – toksyczne martwicze zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowe rumienie, zespół DRESS (zespół wysypki lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) lub zespół nadwrażliwości na lek; częstość nieznana – hiperpigmentacja.

Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenopodobna alopecia i/lub podwyższenie poziomu hormonów androgenowych); niezwykle rzadko – niedoczynność tarczycy (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często – przyrost masy ciała (ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów klinicznych zespołu policystycznych jajników, należy dokładnie monitorować masę ciała), hiponatremia; rzadko – hiperamonemia* (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), otyłość.

*Zgłaszano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby, szczególnie w kontekście terapii wielolekowej, które nie wymagają przerwania leczenia. W przypadku braku objawów klinicznych przerwanie leczenia nie jest konieczne. Jednak zgłaszano również przypadki hiperamonemii towarzyszącej objawom neurologicznym (mogące postępować do śpiączki), należy przeprowadzić dodatkowe badania (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii oraz pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii”).

Częstość nieznana – hipokarnitynemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dobrotliwe, złośliwe i niejednoznaczne nowotwory (w tym torbiele i polipy): rzadko – zespół mielodysplastyczny.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – zapalenie naczyń skóry, głównie zapalenie naczyń typu leukocyto-klastycznego.

Zaburzenia ogólne: rzadko – hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Zaburzenia hepatobiliorne: często – uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego: często – algomenorrhea; rzadko – amenorrea; niezwykle rzadko – bezpłodność u mężczyzn (w szczególności zmniejszona ruchliwość plemników) (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”), policystyczne jajniki.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: rzadko – zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów podczas długotrwałego leczenia walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony; niezwykle rzadko – układowe toczone zapalenie tkanki łącznej, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia psychiczne: często – psychoza, agresja*, zaburzenia uwagi*, halucynacje, pobudzenie*; rzadko – niestandardowe zachowanie*, nadpobudliwość psychoruchowa*, trudności w nauce*.

*Te działania niepożądane występują głównie u dzieci.

Dzieci.

Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, jednak niektóre działania niepożądane są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje zwiększony ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3. roku życia. Dzieci w młodszym wieku mają również większe ryzyko rozwoju zapalenia trzustki. Ryzyko to zmniejsza się z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, niestandardowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i trudności w nauce, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata. Nie zaleca się stosowania leku po upływie okresu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić ani nie zamrażać!

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1, 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havla, 8.

Data ostatniego przeglądu.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego spółki „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havla, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.