Valprocom 500 Chrono

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VALPROCOM 500 CHRONO (VALPROCOM 500 CHRONO)

Composizione:

Principi attivi: valproato di sodio/acido valproico;

Ogni compressa di Valprocom 500 Chrono contiene 333 mg di valproato di sodio e 145 mg di acido valproico (equivalente a 500 mg di valproato di sodio per compressa);

Eccipienti: etilcellulosa, copolimero di metacrilato ammonico (tipo B), biossido di silicio colloidale anidro, rivestimento per film (idrossipropilmetilcellulosa, glicerina, copolimero di metacrilato ammonico (tipo A), dispersione di poliacrilato, polietilenglicole 1500, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film, a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, con linea di incisione su un lato, rivestite con film di rivestimento di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Derivati degli acidi grassi.

Codice ATC: N03AG01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'attività farmacologica dell'acido valproico è principalmente diretta verso il sistema nervoso centrale. Esso dimostra proprietà anticonvulsivanti su un ampio spettro di crisi in animali ed epilessia nell'uomo.

Negli studi sperimentali e clinici sono stati identificati due meccanismi d'azione anticonvulsivante dell'acido valproico.

Il primo è un effetto farmacologico diretto, dipendente dalla concentrazione di acido valproico nel plasma e nei tessuti cerebrali.

Il secondo è un effetto indiretto, forse correlato ai metaboliti dell'acido valproico che rimangono nel cervello, oppure a modifiche dei neurotrasmettitori o a un'azione diretta sulla membrana.

L'ipotesi più probabile è che, dopo l'amministrazione, l'acido valproico aumenti i livelli di acido gamma-amminobutirrico (GABA).

Studi farmacologici condotti su animali hanno dimostrato che il valproato di sodio possiede proprietà anticonvulsivanti in diversi modelli di epilessia sperimentale (con crisi generalizzate e focali). Analogamente, studi clinici hanno dimostrato che il valproato di sodio esercita un'azione anti-epilettica in diverse forme di epilessia nell'uomo.

Questa azione è probabilmente basata sull'attività GABA-ergica (mediata dall'acido gamma-amminobutirrico), che previene o limita la diffusione degli scarichi elettrici. La forma attiva del valproato di sodio, somministrata per via endovenosa o orale, è l'acido valproico.

In alcuni studi in vitro è stato osservato che il valproato di sodio può stimolare la replicazione dell'HIV-1, ma tale effetto è debole e non è stato confermato nella maggior parte degli studi. Le conseguenze cliniche di tale effetto nei pazienti infettati dal virus HIV-1 non sono note.

Nel trattamento di pazienti infettati dall'HIV-1 con valproato di sodio, tale informazione deve essere presa in considerazione per una corretta interpretazione dei risultati del carico virale. L'acido valproico riduce la durata delle fasi intermedie del sonno con contemporaneo aumento della fase di sonno lento.

Farmacocinetica

Diversi studi farmacocinetici condotti con l'acido valproico hanno mostrato i seguenti risultati.

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco nel plasma è vicina al 100%. Il farmaco Valprocom 500 Chrono è presente nel plasma sotto forma di acido valproico.

L'assorbimento di Valprocom 500 Chrono, formulato a rilascio prolungato, nell'apparato gastrointestinale inizia immediatamente e prosegue in modo uniforme e prolungato. Ciò consente di evitare picchi di concentrazione plasmatica della sostanza attiva e di mantenere meglio nel tempo concentrazioni terapeutiche di acido valproico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'acido valproico è principalmente limitato al sangue e al liquido extracellulare, che si rinnova rapidamente. L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nei tessuti cerebrali.

L'acido valproico attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Negli animali, l'acido valproico attraversa la barriera placentare in misura simile a quella nell'uomo.

In diverse pubblicazioni è stata valutata la concentrazione di acido valproico nel sangue del cordone ombelicale dei neonati al momento del parto: la concentrazione di acido valproico nel siero del sangue del cordone ombelicale era uguale o leggermente superiore a quella nel siero materno.

Il tempo di emivita è di 15–17 ore.

Il legame con le proteine plasmatiche avviene principalmente con l'albumina ed è dipendente dalla dose e suscettibile di saturazione. Con una concentrazione plasmatica totale di acido valproico compresa tra 40 e 100 mg/l, la frazione libera è generalmente del 6–15%. Nei pazienti con insufficienza renale si osserva una tendenza all'aumento della frazione non legata a causa della riduzione dei livelli di albumina e quindi del numero di siti disponibili per il legame.

La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è simile a quella della sua frazione libera nel plasma (circa il 10%).

L'acido valproico viene eliminato durante la dialisi, ma la frazione rimossa è notevolmente ridotta a causa del suo legame con l'albumina (circa il 10%).

Il valproato di sodio attraversa la barriera placentare. L'acido valproico passa nel latte materno (1–10% della concentrazione totale nel siero) nelle donne che assumono Valprocom 500 Chrono durante l'allattamento.

La concentrazione massima nel plasma, in condizioni di digiuno, viene raggiunta mediamente dopo 5–7 ore dall'assunzione del farmaco. Questi intervalli temporali possono aumentare di 2–4 ore se il farmaco viene assunto durante il pasto.

Dopo l'inizio di una terapia prolungata con acido valproico, la concentrazione plasmatica di equilibrio nel siero viene raggiunta dopo circa 3–4 giorni, in alcuni casi anche in un periodo più lungo.

La concentrazione minima di acido valproico nel siero necessaria per ottenere un effetto terapeutico è generalmente di 40–50 mg/l. La concentrazione plasmatica terapeutica di acido valproico è solitamente compresa tra 40 e 100 mg/l (278–694 µmol/l). Se necessario raggiungere concentrazioni più elevate, si deve valutare il beneficio atteso rispetto alla probabilità di sviluppare effetti indesiderati, specialmente quelli dose-dipendenti. Se la concentrazione plasmatica totale di acido valproico rimane superiore a 150 mg/l (1040 µmol/l), la dose giornaliera del farmaco deve essere ridotta.

Metabolismo

Il metabolismo di Valprocom 500 Chrono avviene principalmente nel fegato. I principali percorsi metabolici sono la glucuronidazione e la beta-ossidazione. A differenza della maggior parte degli altri farmaci anti-epilettici, il valproato di sodio non accelera né il proprio né il metabolismo di altre sostanze, come estrogeni e progestinici. Questa proprietà indica che non induce gli enzimi del sistema metabolico del citocromo P450.

Sono noti più di 10 metaboliti, alcuni dei quali hanno dimostrato proprietà anticonvulsivanti negli studi su animali. Il principale percorso metabolico è la glucuronidazione (circa il 40%), che avviene principalmente grazie agli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. È presente una circolazione enteropatica.

Eliminazione

Con l'assunzione cronica di acido valproico, il tempo medio di emivita nel plasma negli adulti è di 10,6 ore (anche se può variare da 5 a 20 ore), pertanto la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni dopo il metabolismo tramite coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione: il 70% sotto forma di glucuronide e circa il 7% come acido valproico inalterato. Il residuo della sostanza viene eliminato attraverso le vie respiratorie e con le feci. Il tempo di emivita nei neonati prematuri è significativamente più lungo, raggiungendo 30–70 ore a seconda del grado di prematurità (mentre nei neonati a termine e nei lattanti durante il primo mese di vita è di 20–30 ore), ma successivamente si riduce progressivamente fino ai valori tipici dei bambini e degli adulti, ovvero 8–22 ore con una media di 12 ore.

La molecola di valproato è dializzabile, ma l'emodialisi è efficace solo sulla frazione libera di valproato nel sangue (circa il 10%). Il valproato non induce gli enzimi del sistema metabolico del citocromo P450; pertanto, a differenza della maggior parte degli altri farmaci anti-epilettici, non accelera né la propria né la degradazione di altre sostanze, come i contraccettivi orali o gli anticoagulanti orali.

L'acido valproico viene eliminato principalmente attraverso i reni. Una piccola parte viene escreta in forma inalterata, mentre la maggior parte della dose somministrata viene escreta sotto forma di metaboliti.

Cinetica in particolari gruppi di pazienti

Insufficienza renale. Si riduce il grado di legame con l'albumina. È necessario considerare la possibile aumentata concentrazione plasmatica della frazione libera di acido valproico. In caso di tale aumento, la dose del farmaco deve essere ridotta di conseguenza.

Pazienti anziani. Sono state osservate variazioni nei parametri farmacocinetici, ma non particolarmente significative. Per questo motivo, la dose deve essere determinata in base alla risposta clinica (cioè al controllo delle crisi).

Rispetto alla formulazione gastroresistente di valproato, questa formulazione a rilascio prolungato, a dosi equivalenti, presenta le seguenti caratteristiche:

• assenza di ritardo nell'assorbimento;
• assorbimento più prolungato;
• biodisponibilità identica;
• concentrazioni plasmatiche massime totali (Cmax) e della frazione libera nel plasma più basse (Cmax circa il 25% inferiore, con un plateau relativamente stabile tra 4 e 14 ore dopo l'assunzione); questo effetto di "smorzamento del picco" garantisce concentrazioni di acido valproico più stabili e uniformemente distribuite nell'arco delle 24 ore: con due somministrazioni giornaliere alla stessa dose, l'ampiezza delle oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche si riduce della metà;
• correlazione più lineare tra dose e concentrazione plasmatica totale e concentrazione della frazione libera nel plasma.

Bambini. Nei bambini a partire dai 10 anni, il clearance di acido valproico è simile a quello degli adulti. Nei pazienti sotto i 10 anni, il clearance sistemico di acido valproico varia con l'età.

Nei neonati e nei lattanti sotto i 2 mesi di età, il clearance di acido valproico è ridotto rispetto a quello degli adulti ed è minimo subito dopo la nascita. Secondo la letteratura medica, il tempo di emivita dell'acido valproico nei lattanti sotto i 2 mesi è molto variabile, da 1 a 67 ore.

Nei bambini tra i 2 e i 10 anni, il clearance di acido valproico è del 50% superiore rispetto agli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi su animali hanno mostrato che l'esposizione in utero all'acido valproico provoca alterazioni fisiche e funzionali del sistema uditivo in ratti e topi.

In vitro, l'acido valproico non ha mostrato effetti mutageni su batteri o su campioni di linfoma di topo, né attività di riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo i risultati sono stati contrastanti con dosi teratogene, a seconda della via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, la via principale nell'uomo, l'acido valproico non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto né effetti letali dominanti in topo. L'iniezione intraperitoneale di acido valproico ha aumentato le rotture della catena del DNA e le aberrazioni cromosomiche nei roditori. Inoltre, studi pubblicati riportano un aumento dello scambio di cromatidi sorelle in pazienti con epilessia esposti all'acido valproico rispetto a soggetti sani non trattati. Tuttavia, confrontando i dati di pazienti con epilessia trattati con acido valproico con quelli di pazienti con epilessia non trattati, i risultati sono risultati contrastanti. Il significato clinico di questi risultati riguardo al DNA/cromosomi non è noto.

Nei dati preclinici di studi tradizionali di cancerogenicità non è stato identificato un rischio particolare per l'uomo.

Tossicità riproduttiva

L'acido valproico ha mostrato effetti teratogeni (malformazioni di diversi sistemi organici) in topi, ratti e conigli.

Sono stati riportati disturbi comportamentali nella prole di topi e ratti della prima generazione a seguito di esposizione in utero all'acido valproico. In topi sono state osservate alcune alterazioni comportamentali anche nella seconda e terza generazione, sebbene meno marcate nella terza generazione, dopo esposizione acuta in utero della prima generazione a dosi teratogene di acido valproico. I meccanismi principali e il significato clinico di questi risultati non sono noti.

È noto che negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta sono stati riportati degenerazione/atrofia dei testicoli o anomalie della spermatogenesi e riduzione del peso testicolare in ratti adulti e cani dopo somministrazione orale alle dosi di 1250 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente.

Fertilità. Negli studi di tossicità subcronica e cronica con somministrazione ripetuta sono stati riportati degenerazione/atrofia dei testicoli o anomalie della spermatogenesi e riduzione del peso testicolare in ratti adulti e cani dopo somministrazione orale alle dosi di 400 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente, ma non sono stati osservati effetti avversi sui testicoli alle dosi di 270 mg/kg/giorno in ratti adulti e 90 mg/kg/giorno in cani adulti. In uno studio sulla fertilità in ratti, l'acido valproico alle dosi fino a 350 mg/kg/giorno non ha influenzato la funzione riproduttiva maschile. Dopo somministrazione delle massime dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/giorno) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. La riduzione del peso testicolare è stata osservata solo a dosi fortemente tossiche (da 240 mg/kg/giorno per via intraperitoneale o endovenosa), senza correlati istopatologici. L'effetto della sensibilità dei testicoli all'acido valproico nella popolazione pediatrica di ratti non è noto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'indicazione principale per l'uso del medicinale Valprocom 500 Chrono, preferibilmente come monoterapia, è l'epilessia generalizzata primaria: piccoli attacchi epilettici / epilessia assenza, mioclonie bilaterali massicce, grandi attacchi epilettici con o senza mioclonia, forme fotosensibili dell'epilessia.

Inoltre, il medicinale Valprocom 500 Chrono, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici, è efficace nel trattamento delle seguenti patologie:

• epilessia secondaria generalizzata, in particolare la sindrome di West (crisi nei bambini in età precoce) e la sindrome di Lennox-Gastaut;
• epilessia parziale con sintomatologia semplice o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie);
• forme miste di epilessia (generalizzate e parziali).

Per il trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari in adulti, quando sono presenti controindicazioni all'uso o intolleranza al litio.

Per la prevenzione delle ricadute di episodi distimici in adulti con disturbi bipolari, nei quali si è ottenuta una risposta terapeutica al valproato durante il trattamento degli episodi maniacali.

Controindicazioni.

Trattamento dell'epilessia

È controindicato durante la gravidanza, ad eccezione dei casi in cui non esistono alternative terapeutiche e la paziente è stata adeguatamente informata sui rischi (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

È controindicato nelle bambine e nelle donne in età fertile se non sono soddisfatti i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

È controindicato nelle donne in gravidanza (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

È controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatti i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Tutte le indicazioni

Ipersensibilità nota al valproato, valproato semisodico, divalproato, valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Epatite acuta.

Epatite cronica.

Pancreatite (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.

Porfiria epatica.

Combinazione con meflochina ed estratto di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il valproato è controindicato nei pazienti con note alterazioni mitocondriali causate da mutazioni nel gene che codifica per la polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio con sindrome di Alpers-Huttenlocher, nei bambini di età inferiore ai due anni in cui si sospetti una patologia legata alla polimerasi gamma, nonché nei pazienti con anamnesi di disturbo del ciclo dell'ornitina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Carenza enzimatica del ciclo dell'urea (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Deficit sistemico primario noto di carnitina con ipocarnitinemia non corretta (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate.

Erba di San Giovanni. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e diminuzione dell'efficacia del farmaco antiepilettico.

Combinazioni non raccomandate.

Lamotrigina. Aumentato rischio di reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson). Inoltre, possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (riduzione del suo metabolismo epatico da parte del valproato sodico).

Se non è possibile evitare l'uso contemporaneo di questi farmaci, è necessario effettuare un attento controllo clinico dello stato del paziente.

Penemi (carbapenemi). Rischio di crisi epilettiche dovuto alla rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico, che possono scendere al di sotto del limite di rilevabilità.

L'uso contemporaneo di acido valproico e carbapenemi ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico di circa il 60–100% entro circa due giorni. A causa dell'insorgenza rapida di tali variazioni e del grado di riduzione della concentrazione plasmatica, si deve evitare l'uso concomitante di carbapenemi nei pazienti il cui stato è stabilizzato con acido valproico e nei quali non è possibile un monitoraggio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Combinazioni che richiedono particolari precauzioni nell’uso.

Clozapina. Il trattamento concomitante con valproati e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. In caso di necessità di uso concomitante di valproato e clozapina, è necessario un appropriato e rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Acetazolamide. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio.

Aztreonam. Rischio di crisi epilettiche dovuto alla riduzione della concentrazione di acido valproico nel plasma. È necessario un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, eventualmente, l'aggiustamento della dose del farmaco anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con l'antibiotico.

Carbamazepina. Possibile aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo della carbamazepina con segni di sovradosaggio. Inoltre, riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla carbamazepina. È indicato un monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche del farmaco e l'eventuale aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Felbamato. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di acido valproico con rischio di sovradosaggio. Durante e dopo la terapia con felbamato, è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, eventualmente, l'aggiustamento della dose di valproato.

Farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni. Gli estrogeni sono induttori delle isoforme dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronazione del valproato e possono aumentare la sua clearance, riducendo così le concentrazioni sieriche di valproato e potenzialmente diminuendone l'efficacia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Si dovrebbe considerare la possibilità di monitorare i livelli sierici di valproato. Al contrario, il valproato non induce enzimi; di conseguenza, non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati a base di estrogeni e progestinici nelle donne.

Metamizolo. Nell'ambito della terapia antiepilettica, il metamizolo può ridurre le concentrazioni sieriche di valproato quando somministrato contemporaneamente, con conseguente potenziale riduzione dell'efficacia clinica del valproato.

È necessario monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e, se necessario, considerare la possibilità di monitorare la concentrazione di valproato nel siero quando somministrato contemporaneamente al metamizolo.

Metotrexato. Alcuni rapporti hanno descritto una significativa riduzione del livello sierico di valproato dopo la somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche. I medici che prescrivono il farmaco devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e valutare la possibilità di monitorare i livelli di valproato nel siero, se necessario.

Nimodipino (per via orale e, per estrapolazione, per via parenterale). Rischio di aumento della concentrazione plasmatica di nimodipino del 50%. Per questo motivo, è necessario ridurre la dose di nimodipino nei pazienti con ipotensione arteriosa.

Fenobarbital e, per estrapolazione, primidone. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio.

Fenitoina e, per estrapolazione, fosfenitoina. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio.

Propofol. Possibile aumento del livello ematico di propofol. Nell'uso concomitante con valproato, si dovrebbe considerare l'opportunità di ridurre la dose di propofol.

Rifampicina. Rischio di crisi epilettiche dovuto all'aumento del metabolismo epatico del valproato. Durante e dopo la terapia con rifampicina, è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, eventualmente, l'aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante.

Rufinamide. Possibile aumento delle concentrazioni di rufinamide, specialmente nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Per i bambini con peso inferiore a 30 kg, dopo la titolazione, la dose totale giornaliera non deve superare i 600 mg.

Topiramato. Possibile aumento dell'iperamonemia e del rischio di sviluppare encefalopatia. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio.

Zidovudina. Rischio di aumento degli effetti collaterali della zidovudina, specialmente quelli ematologici, dovuto alla riduzione del suo metabolismo da parte dell'acido valproico. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio. Nei primi due mesi di terapia combinata, è necessario eseguire un emocromo completo per verificare la presenza di anemia.

Zonisamide. Potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di sviluppare encefalopatia. È indicato un controllo regolare degli aspetti clinici e di laboratorio.

Altre interazioni.

Farmaci coniugati con pivalato. L'uso concomitante di valproato e farmaci coniugati con pivalato, che riducono i livelli di carnitina (ad esempio cefditorene pivoxile, addefovir dipivoxile, pivmecillina e pivampicillina), può causare lo sviluppo di ipocarnitinemia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso. Pazienti a rischio di sviluppare ipocarnitinemia»). L'uso concomitante di questi farmaci con valproato non è raccomandato. Nei pazienti per i quali non è possibile evitare l'uso concomitante di tali farmaci, è necessario un attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Litio. Il medicinale Valprocom 500 Chrono non influenza il livello di litio nel siero ematico.

Rischio di danno epatico.

Si deve evitare l'assunzione contemporanea di valproati e salicilati nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio di danno epatico tossico (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

L'uso concomitante di valproato e terapia anticonvulsivante polifarmacologica aumenta il rischio di danno epatico, specialmente nei bambini più piccoli (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

L'uso in combinazione con cannabidiolo aumenta la frequenza di aumento dei livelli delle transaminasi.

Nel 19% dei pazienti di diverse età che hanno ricevuto contemporaneamente cannabidiolo in dosi da 10 a 25 mg/kg e valproato negli studi clinici, si è osservato un aumento dell'ALAT (alanina aminotransferasi) superiore a 3 volte il limite superiore della norma. È necessario effettuare un adeguato controllo dello stato epatico quando si usa il valproato in combinazione con altri farmaci anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, inclusi il cannabidiolo, e si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento in caso di significative alterazioni degli esami epatici (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Programma di prevenzione della gravidanza.

Il valproato è un potente teratogeno; pertanto, i neonati esposti al valproato in utero presentano un elevato rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il medicinale Valprocom 500 Chrono è controindicato nei seguenti casi:

Trattamento dell’epilessia

• Durante la gravidanza, ad eccezione dei casi in cui non esistono alternative terapeutiche e la paziente è stata adeguatamente informata sui rischi (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• In bambine di sesso femminile e donne in età fertile, qualora non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

• In donne in stato di gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• In donne in età fertile, qualora non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Il medico prescrittore deve:

• Valutare ogni singolo caso, coinvolgere la paziente nella discussione, garantirne la partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzarli.
• Valutare la possibilità di gravidanza in tutte le pazienti.
• Assicurarsi che la paziente comprenda e conosca i rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, in particolare l’entità di tali rischi nei bambini esposti al valproato in utero.
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento stesso.
• Consigliare alla paziente l’uso di metodi contraccettivi e verificare la sua capacità di aderire alle raccomandazioni riguardo all’uso continuativo di metodi contraccettivi efficaci (ulteriori informazioni nel sottoparagrafo «Contraccezione» riportato di seguito) per tutta la durata del trattamento con valproato.
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di un controllo periodico (almeno annuale) da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari.
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi al medico qualora pianificasse una gravidanza, per discutere tempestivamente tale questione e passare a terapie alternative prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione.
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di insorgenza di gravidanza.
• Consegnare alla paziente un opuscolo informativo.
• Assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le misure precauzionali necessarie legate all’uso del valproato (Modulo di informazione annuale sui rischi).

Tali condizioni si applicano anche alle donne attualmente non sessualmente attive, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, esistano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza.

Bambine di sesso femminile

• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile comprendano la necessità di rivolgersi immediatamente a uno specialista non appena la bambina in trattamento con valproato avrà le prime mestruazioni.
• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile abbiano ricevuto informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, compresa l’entità di tali rischi nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo in utero.
• Nelle pazienti in cui sono già comparse le mestruazioni, il medico prescrittore deve rivalutare annualmente la necessità del trattamento con valproato e considerare la possibilità di prescrivere terapie alternative. Se il valproato è l’unico trattamento accettabile, si deve discutere la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutte le altre condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza. Lo specialista deve adottare tutte le misure possibili per passare le bambine di sesso femminile a terapie alternative prima che raggiungano la pubertà o l’età adulta.

Test di gravidanza. Prima di iniziare la terapia con valproato è necessario escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile se non è stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza effettuato sul plasma con sensibilità di almeno 25 mIU/ml, test approvato da un operatore sanitario, al fine di escludere un uso non intenzionale del medicinale durante la gravidanza. Tale test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento.

Contraccezione. Le donne in età fertile a cui viene prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci in modo continuativo per tutta la durata del trattamento con valproato. A queste pazienti deve essere fornita un’informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza specifica sulla contraccezione qualora non utilizzassero metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un metodo indipendente dall’utente, come il dispositivo intrauterino o l’impianto) oppure due metodi contraccettivi complementari, di cui uno deve essere un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, è necessario valutare le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, al fine di garantirne la partecipazione attiva e l’adesione alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni relative a una contraccezione efficace.

Medicinali contenenti estrogeni. L’uso concomitante di Valprocom 500 Chrono con medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può ridurre l’efficacia del valproato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici che prescrivono Valprocom 500 Chrono devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) all’inizio dell’uso di medicinali contenenti estrogeni e alla loro sospensione. Tuttavia, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Controllo annuale dello specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se il valproato sia il trattamento più appropriato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo di informazione annuale sui rischi all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale e assicurarsi che la paziente comprenda le informazioni in esso contenute. Il Modulo di informazione annuale sui rischi deve essere debitamente compilato e firmato dal medico prescrittore e dalla paziente (o dal suo rappresentante legale).

Pianificazione della gravidanza. Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia deve rivalutare il trattamento con valproato e considerare la possibilità di utilizzare terapie alternative. Si devono adottare tutte le misure possibili per passare la paziente a terapie alternative accettabili prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, la donna deve ricevere ulteriori consulenze sui rischi associati al valproato per il feto, al fine di garantirle un’informazione adeguata per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Per quanto riguarda l’uso nei disturbi bipolari, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e la terapia con valproato deve essere interrotta e, se necessario, sostituita con un trattamento alternativo (farmacologico o non farmacologico) prima del concepimento e prima dell’interruzione della contraccezione.

Gravidanza. Se una donna in trattamento con valproato dovesse rimanere incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento con valproato e per considerare la possibilità di terapie alternative. Le pazienti in stato di gravidanza che hanno ricevuto valproato durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento con il medicinale durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il farmacista deve assicurarsi che:

• A ogni dispensazione di valproato, la paziente riceva la scheda paziente e comprenda le informazioni in essa contenute.
• Alla paziente sia raccomandato di non interrompere il valproato e di rivolgersi immediatamente allo specialista in caso di pianificazione di una gravidanza o di sospetta gravidanza.

Materiali informativi. Per assistere i professionisti sanitari e i pazienti nella prevenzione dell’uso del valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce materiali informativi volti a richiamare l’attenzione sui rischi di teratogenicità (capacità di causare malformazioni congenite) e fetotossicità (capacità di causare disturbi dello sviluppo del sistema nervoso) del valproato, nonché a fornire istruzioni sull’uso del valproato in donne in età fertile e informazioni dettagliate sui requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza. L’opuscolo informativo per il paziente e la scheda paziente devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile che assumono valproato.

Lo specialista e la paziente (o il suo rappresentante legale) devono utilizzare, debitamente compilare e firmare il Modulo di informazione annuale sui rischi all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale del trattamento con valproato.

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso dopo esposizione in utero al medicinale Valprocom 500 Chrono (vedere i paragrafi «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»). I dati degli studi clinici mostrano che l’uso del valproato comporta un elevato rischio di malformazioni congenite [frequenza dell’11% nei bambini esposti al valproato in utero].

Inoltre, i bambini esposti al valproato in utero presentano un elevato rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (frequenza fino al 30–40%) (vedere i paragrafi «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Uso in pazienti di sesso maschile in età fertile.

I dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in due paesi indicano una tendenza all’aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neuro-psichico (NSD) nei bambini nati da pazienti di sesso maschile che avevano assunto valproati nei tre mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli che avevano assunto lamotrigina o levetiracetam (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Il rischio per i bambini concepiti da pazienti di sesso maschile che hanno interrotto il valproato almeno tre mesi prima del concepimento (per un intero ciclo di spermatogenesi senza esposizione al valproato) non è noto. Nonostante i limiti dello studio, come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare il paziente di sesso maschile su questo potenziale rischio (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento») e sulle misure preventive da adottare. Il medico deve discutere con il paziente la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, in particolare per la sua partner sessuale, durante l’assunzione di valproato e per almeno tre mesi dopo la sua interruzione. Il medico deve inoltre informare il paziente di sesso maschile che:

• Non deve donare sperma durante l’assunzione di valproato e per almeno tre mesi dopo la sua interruzione.
• Se il paziente di sesso maschile pianifica di concepire un figlio, deve consultare uno specialista prima dell’interruzione della contraccezione, per discutere alternative terapeutiche.
• In caso di gravidanza della partner, entrambi devono consultare immediatamente i medici competenti se il bambino è stato concepito mentre l’uomo assumeva valproato o nei tre mesi successivi alla sua interruzione, al fine di valutare i rischi e ricevere raccomandazioni.

I pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla necessità di un controllo periodico (almeno una volta all’anno) da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare. Lo specialista deve verificare almeno una volta all’anno se il valproato rimanga il trattamento più efficace per il paziente. Durante tale controllo, lo specialista deve assicurarsi che il paziente comprenda pienamente i rischi, abbia compreso le informazioni fornite e le misure preventive necessarie durante l’uso del valproato. Una versione aggiornata del foglio illustrativo del valproato deve essere fornita a tutti i pazienti di sesso maschile in età fertile. Il paziente deve firmare il Modulo di informazione annuale sui rischi, che include la conferma della ricezione del foglio illustrativo, all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale da parte dello specialista. Materiali informativi sono disponibili per i professionisti sanitari e i pazienti di sesso maschile. La scheda paziente viene consegnata a ogni nuova prescrizione di valproato.

Peggioramento delle crisi. Come con qualsiasi altro farmaco antiepilettico, l’assunzione di valproato può, invece che migliorare la condizione, causare un peggioramento reversibile della frequenza e gravità delle crisi (incluso lo stato di male epilettico) o l’insorgenza di un nuovo tipo di crisi. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento delle crisi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tali crisi devono essere differenziate da quelle che possono verificarsi a causa di interazioni farmacocinetiche (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), tossicità (epatite o encefalopatia, vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») o sovradosaggio.

Poiché questo medicinale si metabolizza in acido valproico, non deve essere combinato con altri medicinali che subiscono la stessa trasformazione, per evitare un sovradosaggio di acido valproico (ad esempio valproato semisodico, valpromide).

Rischio di danno epatico.

Condizioni di insorgenza.

Sono stati riportati rari casi di grave danno epatico, talvolta con esito fatale. L’esperienza mostra che il rischio più elevato, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri farmaci antiepilettici, si verifica nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni con grave epilessia, in particolare nei bambini con lesioni cerebrali, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative di origine genetica, comprese le malattie mitocondriali come la carenza di carnitina, i disturbi del ciclo dell’urea, le mutazioni del gene della DNA polimerasi mitocondriale gamma (POLG), nonché durante terapie antiepilettiche combinate, inclusa l’assunzione di cannabidiolo.

Nei bambini di età superiore ai 3 anni, il rischio diminuisce notevolmente e si riduce progressivamente con l’età.

Nella maggior parte dei casi, tale danno epatico si verifica entro i primi 6 mesi di trattamento, di solito tra le 2 e le 12 settimane.

Caratteristiche cliniche e diagnosi.

La diagnosi precoce dipende principalmente dal monitoraggio clinico e biologico. In particolare, si devono considerare i seguenti sintomi (che di solito insorgono improvvisamente), che possono precedere la comparsa della ittericia, specialmente nei pazienti a rischio (vedere sopra «Condizioni di insorgenza»):

• Sintomi non specifici, come:
  • sonnolenza, depressione, apatia, alterazione della coscienza, confusione mentale, agitazione, movimenti anomali, malessere generale, astenia;
  • anoressia, nausea, talvolta accompagnata da episodi ripetuti di vomito e dolore addominale;
  • ematomi, epistassi;
  • edemi localizzati o generalizzati;
• Nei pazienti con epilessia: recidiva delle crisi epilettiche, aumento della frequenza o gravità delle crisi epilettiche.

Il paziente (o i suoi familiari, se il paziente è un bambino) deve essere informato della necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

È necessario eseguire immediatamente un esame del paziente, compresi esami clinici e test di laboratorio per la funzionalità epatica. Sono stati riportati casi fatali con esiti normali della funzionalità epatica poco dopo l’insorgenza dei sintomi clinici. Pertanto, risultati di laboratorio normali non escludono un danno epatico in un paziente con sintomi clinici di disfunzione epatica.

Prima di iniziare la terapia con valproato è necessario eseguire un’anamnesi dettagliata, in particolare per verificare la presenza di malattie metaboliche, epatiche, pancreatiche e disturbi della coagulazione. Malattie metaboliche, epatiche, pancreatiche e disturbi della coagulazione nel paziente e nei suoi familiari (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica in tutti i pazienti, con successivo monitoraggio periodico per 6 mesi, specialmente nei pazienti a rischio (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego. Caratteristiche cliniche e diagnosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Rischio di danno epatico»).

Si deve sottolineare che spesso si osserva un aumento isolato e transitorio dei livelli delle transaminasi senza segni clinici, specialmente all’inizio della terapia. In tal caso si raccomanda di eseguire un’analisi di laboratorio più approfondita (vedere sotto), rivalutare se necessario il dosaggio del medicinale e ripetere gli esami in base all’andamento dei parametri.

Oltre ai test abituali, i più informativi sono quelli che valutano la sintesi proteica, in particolare il tempo di protrombina. In caso di confermata riduzione patologica del tempo di protrombina, specialmente in presenza di alterazioni di altri parametri biologici (notevole riduzione dei livelli di fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento della bilirubina e degli enzimi epatici), è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Valprocom 500 Chrono.

Uso concomitante di cannabidiolo.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente valproato e cannabidiolo, si devono misurare i livelli delle transaminasi e della bilirubina totale nel siero a 2 settimane, 1, 2, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia combinata, e successivamente con regolarità o in base alle indicazioni terapeutiche.

Pancreatite.

Sono stati riportati molto raramente casi di pancreatite, che possono portare a esito fatale. Il rischio è particolarmente elevato nei bambini molto piccoli, ma la pancreatite può verificarsi indipendentemente dall’età del paziente o dalla durata del trattamento. La pancreatite con esito clinico sfavorevole si verifica di solito nei bambini più piccoli o in pazienti con crisi gravi, alterazioni neurologiche o in terapia polifarmacologica con farmaci anticonvulsivanti.

In caso di insufficienza epatica associata a pancreatite, il rischio di esito fatale aumenta notevolmente.

In caso di comparsa di dolore addominale acuto o sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e/o mancanza di appetito, si deve considerare la diagnosi di pancreatite; nei pazienti con livelli elevati degli enzimi pancreatici, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Bambini di età inferiore ai 3 anni il medicinale Valprocom 500 Chrono deve essere utilizzato solo come monoterapia. La terapia in questa fascia d’età deve essere iniziata solo dopo aver confrontato i vantaggi clinici e i rischi di danno epatico o sviluppo di pancreatite (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego. Rischio di danno epatico» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di derivati salicilati ai bambini a causa del rischio di epatotossicità e di emorragia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei bambini con anamnesi di disturbi epatici e gastrointestinali di origine sconosciuta (mancanza di appetito, vomito, episodi acuti di citolisi), episodi di letargia o coma, ritardo dello sviluppo mentale o con anamnesi familiare di morte neonatale o infantile, prima di iniziare qualsiasi terapia con valproato è necessario eseguire analisi per valutare i parametri metabolici e in particolare test per valutare il livello di ammoniaca nel sangue a digiuno e dopo il pasto.

Medicinali contenenti estrogeni. Il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance del valproato, il che può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di valproato e a una diminuzione dell’efficacia del valproato.

I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) all’inizio o alla sospensione dell’assunzione di medicinali contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio del livello di valproato nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto non è noto e i dati attualmente disponibili non escludono un aumento di questo rischio con l’uso del valproato.

Pertanto, si deve monitorare lo stato dei pazienti per individuare tempestivamente pensieri e comportamenti suicidi e fornire un’adeguata terapia. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti che in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi devono rivolgersi immediatamente al medico.

Reazioni cutanee gravi e angioedema. Durante il trattamento con valproato sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l’eritema multiforme e l’angioedema. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi manifestazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono sintomi che indicano queste gravi reazioni cutanee o angioedema, l’uso del valproato deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche.

Pazienti con sospetta o nota malattia mitocondriale. Il valproato può indurre o aggravare i segni clinici di malattie mitocondriali esistenti, causate da mutazioni nel DNA mitocondriale o nel gene nucleare che codifica per la polimerasi mitocondriale gamma (POLG).

In particolare, in pazienti con sindromi neuro-metaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene POLG (ad esempio con sindrome di Alpers-Guttenlocher) sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da valproato e decessi per alterazione della funzionalità epatica. I disturbi legati a POLG devono essere sospettati in pazienti con anamnesi familiare di disturbi legati a POLG o con sintomi che indicano la presenza di tali disturbi, inclusi (ma non limitati a) encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico al momento dell’esame, ritardo dello sviluppo, regressione delle funzioni psicomotorie, neuropatia sensitivo-motoria assonale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. L’analisi per la mutazione POLG deve essere eseguita secondo le attuali linee guida cliniche per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale si deve considerare un aumento delle concentrazioni ematiche di acido valproico e ridurre di conseguenza la dose del medicinale.

Analisi del sangue. Si raccomanda di eseguire analisi del sangue (emocromo completo con conteggio delle piastrine, valutazione del tempo di sanguinamento e dei parametri di coagulazione, inclusi livello di fibrinogeno, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), livello del fattore VIII e dei fattori ad esso associati) prima della prescrizione del medicinale, a 3 e 6 mesi di trattamento, nonché prima di qualsiasi intervento chirurgico, specialmente se la dose supera i 30 mg/kg/die, e in caso di comparsa di ematomi o emorragie spontanee (vedere nei paragrafi «Effetti indesiderati» i sottoparagrafi «Disturbi del sangue e del sistema linfatico» e «Risultati degli esami»).

Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con carenza degli enzimi del ciclo dell’urea. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia con stordimento o coma (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e i sottoparagrafi di questo paragrafo «Pazienti a rischio di ipocarnitinemia» e «Rischio di danno epatico»).

Pazienti a rischio di ipocarnitinemia. Il valproato può ridurre la concentrazione di carnitina nei tessuti e nel plasma e, di conseguenza, alterare il metabolismo mitocondriale con alterazione della beta-ossidazione degli acidi grassi e del ciclo dell’urea.

L’uso del valproato può causare o aggravare una carenza di carnitina. Tale carenza può causare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica) (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Sono stati riportati altri sintomi, come tossicità epatica, ipoglicemia ipocetonica, miopatia, cardiomiopatia, rabdomiolisi e sindrome di Fanconi, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per carenza di carnitina o con carenza preesistente.

I pazienti con maggiore rischio di carenza sintomatica di carnitina durante il trattamento con valproato sono quelli con disturbi metabolici, inclusi disturbi mitocondriali legati alla carnitina (vedere in questo paragrafo i sottoparagrafi «Pazienti con sospetta o nota malattia mitocondriale» e «Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia»), pazienti con carenza di carnitina dovuta a insufficiente apporto alimentare, pazienti di età inferiore ai 10 anni, pazienti che assumono contemporaneamente medicinali coniugati con pivaleato o in terapia combinata con altri farmaci antiepilettici (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia (come atassia, confusione mentale, vomito, cefalea, tremore/asterixis) per un immediato ulteriore esame.

Se compaiono sintomi clinici di carenza di carnitina, si deve considerare la possibilità di un trattamento aggiuntivo con carnitina. In tali casi, il livello di carnitina nel sangue non è necessariamente ridotto. Potrebbero essere necessari ulteriori esami per identificare la carenza di carnitina.

Il valproato può essere utilizzato in pazienti con carenza sistemica primaria di carnitina corretta solo se il beneficio del trattamento con valproato in questi pazienti supera il rischio e non esistono alternative terapeutiche. In questi pazienti si deve effettuare un monitoraggio attento per la ricomparsa di ipocarnitinemia.

Carenza di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) tipo II. I pazienti con carenza primaria di CPT tipo II devono essere avvertiti del rischio aumentato di rabdomiolisi durante l’assunzione di valproato. In questi pazienti si deve considerare la possibilità di integrare con carnitina. Vedere anche i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio».

Pazienti con lupus eritematoso sistemico. Sebbene i disturbi immunologici siano stati osservati raramente con l’uso di valproato, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve valutare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di questo medicinale.

Aumento di peso. All’inizio del trattamento si deve informare il paziente del rischio di aumento di peso e adottare misure appropriate, principalmente riguardanti la dieta, per ridurre al minimo questo effetto.

Effetto del trattamento a lungo termine sul metabolismo osseo. Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, che può indicare osteopenia o osteoporosi e persino portare a fratture atipiche, in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con acido valproico. Il meccanismo d’azione dell’acido valproico sul metabolismo osseo non è ancora chiaro (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali. Questo medicinale non è raccomandato in associazione con lamotrigina e penemi (carbapenemi) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi cognitivi o extrapiramidali. I disturbi cognitivi o extrapiramidali possono essere associati a segni di atrofia cerebrale negli esami di imaging. Di conseguenza, questo quadro clinico può essere interpretato erroneamente come demenza o malattia di Parkinson. Tali disturbi sono reversibili dopo la sospensione del medicinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alcol. Durante il trattamento con valproato non si devono assumere bevande alcoliche.

Effetto su test di laboratorio e diagnostici. Poiché il valproato viene escreto principalmente dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici, l’analisi delle urine per i corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.

Sodio. Questo medicinale contiene 48,2 mg di sodio per compressa, equivalente al 2,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per adulti. Ciò deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta rigorosa a basso contenuto di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Teratogenicità e influenza sullo sviluppo intrauterino dopo somministrazione a pazienti di sesso femminile e maschile. Nelle donne, l'uso del valproato come monoterapia o in politerapia, compresi altri farmaci antiepilettici, è spesso associato a esiti clinici avversi della gravidanza. I dati disponibili indicano un aumentato rischio di malformazioni gravi e disturbi del sistema nervoso centrale con la monoterapia e la terapia combinata con valproato, rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedi sezione «Farmacocinetica»). Negli animali, l'effetto teratogeno è stato dimostrato nei topi, nei ratti e nei conigli (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Difetti congeniti dovuti all'esposizione intrauterina. Una meta-analisi che comprendeva registri di studi e studi di coorte ha mostrato che circa l'11% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia a base di valproato durante la gravidanza presentava gravi malformazioni congenite. Questo rischio di malformazioni significative è più elevato rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è di circa il 2-3%. Il rischio di sviluppare gravi malformazioni congenite nei bambini esposti intrauterinamente a una terapia combinata con farmaci antiepilettici, compreso il valproato, è maggiore rispetto alla terapia combinata senza valproato. Tale rischio è dose-dipendente e i dati disponibili indicano che è dose-dipendente anche con la terapia combinata contenente valproato. Tuttavia, non è possibile stabilire un valore limite di dose al di sotto del quale il rischio sia assente.

I dati disponibili indicano un aumento della frequenza di malformazioni rare e comuni. Le malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale (circa il 2-3%), dismorfismo facciale, labio e palatoschisi, craniosinostosi, difetti cardiaci, renali e del sistema urinario-genitale (in particolare ipospadia), difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del raggio) e anomalie multiple di diversi sistemi organici. L'esposizione al valproato in utero può anche causare disturbi o perdita dell'udito dovuti a malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o effetto tossico diretto sulla funzione uditiva. Sono stati riportati casi di sordità unilaterale o bilaterale o disturbi dell'udito. Non in tutti i casi sono stati riportati gli esiti. Nella maggior parte dei rapporti sugli esiti, tali disturbi dell'udito erano irreversibili.

Come risultato dell'esposizione intrauterina al valproato, possono verificarsi malformazioni congenite degli occhi (inclusi colobomi, microftalmia), riportate in associazione con altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influire sulla vista.

Disturbi dello sviluppo del sistema nervoso dovuti all'esposizione intrauterina.

I dati disponibili indicano che il valproato aumenta il rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti intrauterinamente. Il rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso (incluso autismo) è probabilmente dose-dipendente con la monoterapia a base di valproato, ma sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire un valore limite di dose al di sotto del quale il rischio scompaia.

Quando il valproato viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, il rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso nei bambini aumenta significativamente rispetto ai rischi nella popolazione generale o nei bambini nati da donne con epilessia non trattata.

Il periodo preciso della gravidanza durante il quale sussiste il rischio di tali effetti non è stato definito, e non può essere esclusa la possibilità di rischio durante l'intero periodo di gravidanza.

Studi condotti su bambini in età prescolare esposti intrauterinamente al valproato utilizzato come monoterapia hanno mostrato che ritardi dello sviluppo precoce (come ritardo nello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, scarse abilità linguistiche - linguaggio parlato e comprensione - e disturbi della memoria) si verificano in circa il 30-40% dei casi.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) esposti intrauterinamente al valproato era mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici.

Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, esistono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti al valproato potrebbe non dipendere dal QI materno. I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili indicano che nei bambini esposti intrauterinamente al valproato esiste un rischio aumentato di disturbi psicologici generali (disturbi dello spettro autistico) (circa 3 volte) e di autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

I dati di un altro studio di popolazione indicano che nei bambini esposti intrauterinamente al valproato esiste un rischio aumentato di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione di studio non esposta al valproato.

Donne in età fertile. Il medicinale Valprocom 500 Chrono non deve essere somministrato alle donne in età fertile e alle donne in stato di gravidanza, tranne nei casi in cui altri trattamenti non siano efficaci o siano mal tollerati. Se non è possibile utilizzare altri trattamenti, Valprocom 500 Chrono può essere prescritto solo se vengono rispettati i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»), in particolare:

• la paziente non è in stato di gravidanza (risultati negativi del test di gravidanza effettuato sul plasma con sensibilità di almeno 25 mIU/ml all'inizio del trattamento e periodicamente durante lo stesso);
• la paziente utilizza almeno un metodo contraccettivo efficace;
• la paziente è stata informata sui rischi dell'uso del valproato durante la gravidanza.

Nelle donne in età fertile, il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato regolarmente durante il trattamento (almeno annualmente).

Farmaci contenenti estrogeni. I farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance del valproato, riducendo presumibilmente le concentrazioni plasmatiche di valproato e potenzialmente riducendone l'efficacia (vedi sezioni «Informazioni importanti di sicurezza» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una donna pianifica una gravidanza.

Il trattamento con valproato in donne che pianificano una gravidanza o che sono in stato di gravidanza deve essere rivalutato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia, considerando tutte le alternative terapeutiche. Ove possibile, tutte le misure necessarie devono essere intraprese per sostituire il farmaco con un trattamento alternativo adeguato nelle donne che pianificano una gravidanza, prima del concepimento e prima dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»). Se tale sostituzione non è possibile, alla donna devono essere fornite ulteriori consulenze sui rischi del valproato per il feto, in modo che possa prendere una decisione consapevole riguardo alla pianificazione familiare.

Per quanto riguarda l'uso del medicinale nei disturbi bipolari, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo (farmacologico o non farmacologico) prima del concepimento e ancor prima dell'interruzione della contraccezione.

Donne in stato di gravidanza.

L'uso del valproato nel trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti di sicurezza»). Nel trattamento del disturbo bipolare, l'uso del valproato è controindicato durante la gravidanza.

Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per valutare la possibilità di trattamenti alternativi.

Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella madre possono comportare un rischio particolare di morte materna e fetale.

Se in situazioni eccezionali, nonostante i noti rischi associati all'uso del valproato durante la gravidanza, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, si ritiene necessario somministrare valproato a una donna incinta per controllare l'epilessia, si raccomandano le seguenti misure.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la dose giornaliera di valproato deve essere suddivisa in più somministrazioni durante la giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare picchi plasmatici elevati (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Tutte le pazienti in stato di gravidanza e i loro partner che hanno ricevuto valproato durante la gravidanza devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sulla gravidanza durante il trattamento.

È necessario effettuare un monitoraggio prenatale specializzato per individuare possibili difetti del tubo neurale o altre malformazioni fetali.

L'assunzione di acido folico prima della gravidanza e all'inizio della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, comuni nelle gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovuti all'esposizione al valproato.

Prima del parto.

Prima del parto, la donna deve sottoporsi ad analisi per valutare i parametri della coagulazione, compresa in particolare la conta delle piastrine, i livelli di fibrinogeno e il tempo di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT).

Rischio nel periodo neonatale.

Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata inoltre riportata afibrinogenemia, che può portare a esito letale. Tuttavia, è necessario distinguere questa sindrome dalla carenza di vitamina K indotta da fenobarbitali e induttori enzimatici. Risultati normali della valutazione degli indici emostatici nella madre non escludono alterazioni dell'emostasi nel neonato. Pertanto, nei neonati è necessario determinare immediatamente dopo la nascita il numero di piastrine, il livello plasmatico di fibrinogeno, effettuare test di coagulazione e determinare i fattori della coagulazione.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

Nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante l'ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi una sindrome da astinenza (in particolare con sintomi di eccitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, iperreflessia, ipercinesi, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi del suzione).

Monitoraggio dei neonati/figli in età avanzata. Nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino, deve essere effettuato un attento monitoraggio dello sviluppo neuropsichico e, se necessario, deve essere avviato tempestivamente un trattamento adeguato.

Rischio per i bambini nati da pazienti di sesso maschile trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento.

I risultati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in tre paesi dell'Europa settentrionale indicano un rischio aumentato di disturbi dello sviluppo neuropsichico (DSNP) nei bambini (età da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con monoterapia a base di valproato nei 3 mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli nati da uomini trattati con monoterapia a base di lamotrigina o levetiracetam. Il rischio cumulativo di DSNP, aggiustato per fattori di rischio generali e fattori di rischio materni e paterni, variava a seconda del paese dal 4,0% al 5,6% nel gruppo di padri trattati con valproato e dal 2,3% al 3,2% nel gruppo di padri trattati con monoterapia a base di lamotrigina o levetiracetam. Il rapporto di rischio aggiustato, combinato dai dati sui DSNP nei tre paesi (considerando tutti i sottotipi), ottenuto in una meta-analisi, era di 1,50 (IC 95% [intervallo di confidenza]: 1,09–2,07).

A causa delle limitazioni dello studio, non è possibile determinare quali dei sottotipi di DSNP studiati (disturbi dello spettro autistico, riduzione delle capacità cognitive, disturbi del linguaggio, deficit di attenzione/iperattività, disturbi del sistema muscolo-scheletrico) determinino il rischio complessivo aumentato di DSNP. Inoltre, tra le limitazioni dello studio vi erano una possibile confusione per indicazione e una differenza nella durata del follow-up tra i gruppi di esposizione. La durata media del follow-up nei bambini nel gruppo valproato variava da 5,0 a 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. Nel complesso, un rischio aumentato di DSNP nei bambini il cui padre ha assunto valproato nei 3 mesi precedenti e/o durante il concepimento è possibile, ma un legame causale con i valproati non è confermato. Inoltre, nello studio non è stato valutato il rischio di DSNP nei bambini nati da uomini che avevano interrotto l'assunzione di valproato più di 3 mesi prima del concepimento (che implica uno spermatogenesi senza esposizione ai valproati).

I medici che prescrivono il medicinale devono informare i pazienti di sesso maschile in età fertile su questo potenziale rischio e sulle misure preventive da adottare. Il medico deve discutere con il paziente la necessità di metodi contraccettivi efficaci, in particolare per la sua partner sessuale, durante l'assunzione di valproato e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»). Ai pazienti di sesso maschile non deve essere consentito di donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con farmaci a base di acido valproico.

I pazienti di sesso maschile devono inoltre essere informati sulla necessità di un controllo regolare (almeno una volta all'anno) del trattamento da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare. Durante tale controllo, lo specialista deve assicurarsi che il paziente comprenda pienamente i rischi, abbia compreso le informazioni fornite e le misure preventive necessarie con l'uso di valproato. Lo specialista deve verificare almeno una volta all'anno se il valproato rimane il trattamento più efficace per il paziente. All'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale, il medico deve discutere con i pazienti di sesso maschile che pianificano di concepire un figlio le alternative terapeutiche (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»). In ogni caso, le circostanze individuali devono essere valutate.

Allattamento al seno.

Il valproato viene escreto nel latte materno umano in concentrazioni pari all'1-10% del livello plasmatico materno. In neonati/lattanti le cui madri sono state trattate con questo medicinale sono stati osservati disturbi ematici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La decisione se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere il trattamento con Valprocom 500 Chrono deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici del trattamento per la donna.

Fertilità.

Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone in donne trattate con valproato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del valproato può anche causare alterazioni della fertilità negli uomini (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, si afferma che l'alterazione della fertilità sia reversibile e scompaia almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Un numero limitato di casi registrati indica che le alterazioni dello spermiogramma non sono state reversibili anche dopo diversi mesi. In altri casi, gli esiti di tali alterazioni sono sconosciuti (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche. Fertilità»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

A causa dei possibili effetti indesiderati, il medicinale Valprocom 500 Chrono può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

I pazienti, in particolare quelli che guidano automobili o utilizzano altri macchinari, devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza, specialmente se ricevono una terapia anticonvulsivante combinata o una terapia concomitante con altri medicinali che possono aumentare la sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale, preferibilmente durante i pasti. La dose giornaliera raccomandata può essere assunta in una o due somministrazioni. L’assunzione singola è possibile in caso di epilessia ben controllata. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza frantumarle né masticarle, accompagnandole con mezzo bicchiere d’acqua, latte o altra bevanda analcolica. A causa del processo di rilascio prolungato del principio attivo e del tipo di eccipienti contenuti nel medicinale, la matrice inerte non viene assorbita nel tratto gastrointestinale e viene eliminata durante la defecazione, dopo il rilascio della sostanza attiva.

Trattamento dell’epilessia

Bambine e donne in età fertile.

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia.

Il valproato non deve essere utilizzato in bambine e adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in stato di gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti risultino inefficaci o non tollerati. In tale situazione, il valproato deve essere prescritto conformemente ai requisiti del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uomini.

Si raccomanda che il trattamento con Valprocom 500 Chrono sia avviato e controllato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Valprocom 500 Chrono è una formulazione a rilascio prolungato che determina concentrazioni plasmatiche massime più basse e concentrazioni plasmatiche più stabili nell’arco della giornata.

Data il contenuto del principio attivo, questo medicinale è indicato solo per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 17 kg.

Questa formulazione non è adatta per bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione durante la deglutizione).

Tra le formulazioni orali, per bambini di età inferiore ai 11 anni le più adatte sono lo sciroppo, la soluzione orale e i granuli a rilascio prolungato.

Dosaggio.

La dose giornaliera iniziale è di 10–15 mg/kg, da aumentare progressivamente fino al raggiungimento della dose ottimale (vedi «Inizio del trattamento»).

La dose media del medicinale è di 20–30 mg/kg di peso corporeo al giorno. Tuttavia, se con questa dose non si riesce a controllare le crisi, è possibile aumentarla, effettuando un attento monitoraggio del paziente.

Si raccomandano le seguenti dosi giornaliere:

• 25 mg/kg per i bambini;
• 20–25 mg/kg per gli adolescenti;
• 20 mg/kg per gli adulti;
• 15–20 mg/kg per gli anziani.

La dose giornaliera deve essere determinata in base all’età e al peso corporeo del paziente; tuttavia, va considerato che l’intervallo di sensibilità individuale al valproato è piuttosto ampio.

Non è stata stabilita una correlazione precisa tra la dose giornaliera del medicinale, i livelli ematici e l’effetto terapeutico: la dose deve essere determinata principalmente in base alla risposta clinica.

Se non si riesce a controllare le crisi o se si sospetta l’insorgenza di effetti indesiderati, oltre all’osservazione clinica del paziente, si raccomanda di determinare la concentrazione di acido valproico nel plasma. Il range terapeutico efficace si colloca generalmente tra 40 e 100 mg/l (da 300 a 700 µmol/l).

Inizio del trattamento.

Nei pazienti in cui è stato raggiunto un adeguato controllo della malattia con formulazioni a rilascio immediato di valproato, si raccomanda di mantenere la corrispondente dose giornaliera quando si sostituiscono tali formulazioni con Valprocom 500 Chrono.

Se il paziente è già in trattamento con altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Valprocom 500 Chrono deve essere avviato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale in circa 2 settimane; successivamente, se necessario, le dosi dei farmaci concomitanti devono essere ridotte in base all’efficacia del trattamento.

Se il paziente non assume altri farmaci antiepilettici, la dose deve essere aumentata gradualmente ogni 2 o 3 giorni, per raggiungere la dose ottimale in circa 1 settimana.

Se è necessaria una terapia combinata con altri farmaci antiepilettici, questi devono essere introdotti gradualmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o un aumento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il valproato sodico è dializzabile (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere aggiustata in base ai risultati dell’osservazione clinica del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari.

Il trattamento con valproato deve essere avviato e controllato da uno specialista esperto nel trattamento dei disturbi bipolari. Per quanto riguarda le donne in età fertile e le donne in stato di gravidanza, vedere la sezione «Controindicazioni».

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Tale dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile, fino al raggiungimento della dose terapeutica minima necessaria per ottenere l’effetto clinico desiderato.

Generalmente, l’effetto clinico desiderato si ottiene con concentrazioni plasmatiche di valproato comprese tra 45 e 125 µg/ml.

La dose di mantenimento raccomandata nel trattamento del disturbo bipolare è di 1000–2000 mg/giorno. Raramente, la dose può essere aumentata fino al livello massimo di 3000 mg/giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta clinica individuale.

Prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali nei disturbi bipolari. La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose efficace più bassa in grado di controllare adeguatamente i sintomi della mania acuta nel paziente. Non si deve superare la dose giornaliera massima di 3000 mg.

Bambini.

Il medicinale è indicato per bambini con peso corporeo superiore a 17 kg. Questa formulazione non è raccomandata per bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione durante la deglutizione).

Tra le formulazioni orali, per bambini di età inferiore ai 11 anni le più adatte sono lo sciroppo, la soluzione orale e i granuli a rilascio prolungato.

La sicurezza e l’efficacia del valproato nel trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari non sono state studiate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

A concentrazioni plasmatiche superiori di 5–6 volte rispetto al massimo terapeutico, possono manifestarsi nausea, vomito e vertigini.

I segni di un sovradosaggio acuto e massivo comprendono generalmente: coma superficiale o profondo senza agitazione, ipotonia muscolare, iporeattività, miosi, alterazioni della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione arteriosa, collasso circolatorio/shock.

Sono stati descritti alcuni casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale. Sono stati riportati casi in cui un sovradosaggio massivo ha avuto esito letale. Tuttavia, la prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole.

Le misure di emergenza in ambiente ospedaliero devono includere, se necessario, lavanda gastrica, mantenimento di un’adeguata diuresi, monitoraggio continuo del sistema cardiovascolare e respiratorio. In casi molto gravi, se necessario, deve essere effettuata una depurazione extrarenale del sangue.

La prognosi in caso di intossicazione è generalmente favorevole. Tuttavia, sono stati registrati alcuni casi letali.

I sintomi del sovradosaggio possono variare e, in presenza di livelli molto elevati del principio attivo nel plasma, possono verificarsi crisi epilettiche.

Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa intracranica causata da edema cerebrale.

La presenza di sodio nella composizione del valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di valproato che determini iperammoniemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare i livelli di ammoniaca.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10 000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Malformazioni congenite, familiari e disturbi genetici: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Sistema emolinfopoietico: comune – anemia, trombocitopenia.

Sono stati riportati casi di trombocitopenia dipendente dalla dose, che di solito si manifestano in modo asintomatico e non hanno conseguenze cliniche. Nei pazienti con trombocitopenia asintomatica, la riduzione della dose del medicinale, se possibile, tenendo conto del livello di piastrine e del controllo della malattia, di norma favorisce la risoluzione della trombocitopenia.

Non comune – pancitopenia, leucopenia; raro – macrocitosi, anemia macrocitica, aplasia del midollo osseo rosso o aplasia eritroide, agranulocitosi.

Frequenza non nota – anomalia acquisita di Pelger-Huët (osservata principalmente nel sindrome mielodisplastico).

Risultati degli esami: comune – aumento di peso*; raro – riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test della coagulazione (come allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento dell’indice di normalizzazione internazionale [INR]) (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»), carenza di vitamina B8 (biotina) / carenza di biotinidasi.

*Poiché l’aumento di peso rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo del sindrome dell’ovaio policistico, si raccomanda un attento monitoraggio del peso corporeo nelle pazienti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sistema nervoso: molto comune – tremore; comune – sonnolenza, cefalea, nistagmo, disturbi extrapiramidali**, stordimento*, sedazione, convulsioni*, peggioramento della memoria, nausea o vertigini; non comune – coma*, encefalopatia*, parestesia, atassia, parkinsonismo reversibile**, letargia*; raro – diplopia, disturbi cognitivi con insorgenza graduale e decorso progressivo (che possono progredire fino alla demenza completa), reversibili entro alcune settimane o mesi dopo l’interruzione del medicinale**.

*Sono stati riportati casi di stordimento o letargia, talvolta con esito in coma transitorio (encefalopatia) durante il trattamento con valproato. I sintomi si riducono dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Tali effetti si verificano più frequentemente durante una terapia combinata (in particolare con fenobarbitali o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato.

**Questi sintomi possono essere associati a segni di atrofia cerebrale riscontrati negli esami di imaging.

Organi dell’udito: comune – perdita dell’udito.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune – versamento pleurico (eosinofilo).

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore epigastrico, diarrea, che possono manifestarsi all’inizio del trattamento e solitamente regrediscono entro pochi giorni senza necessità di interrompere il farmaco; non comune – pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’interruzione immediata del medicinale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Apparato renale e urinario: comune – incontinenza urinaria; non comune – insufficienza renale; raro – enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – alopecia transitoria e/o dipendente dalla dose, alterazioni delle unghie e del letto ungueale; non comune – angioedema, reazioni cutanee, alterazioni della crescita dei capelli (ad esempio, modificazione della trama, del colore o crescita anomala dei capelli); raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome di ipersensibilità al farmaco, frequenza non nota – iperpigmentazione.

Disturbi endocrini: non comune – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di ormoni androgeni); raro – ipotiroidismo (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Disturbi metabolici e nutrizionali: comune – aumento di peso (poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici del sindrome dell’ovaio policistico, il peso corporeo deve essere attentamente monitorato), iponatriemia; raro – iperamonemia* (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso»), obesità.

*Sono stati riportati casi isolati di iperamonemia moderata senza alterazioni nei test standard di funzionalità epatica, specialmente in caso di terapia polifarmacologica, che non richiedono l’interruzione del trattamento. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione della terapia non è necessaria. Tuttavia, sono stati riportati anche casi di iperamonemia accompagnati da sintomi neurologici (che possono progredire fino al coma), per i quali è necessario effettuare ulteriori accertamenti (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso. Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia e pazienti a rischio di ipocarnitinemia»).

Frequenza non nota – ipocarnitinemia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso»).

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): raro – sindrome mielodisplastico.

Sistema vascolare: comune – emorragie (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso»); non comune – vasculite cutanea, prevalentemente vasculite leucocitoclastica.

Disturbi generali: non comune – ipotermia, lievi edemi periferici.

Disturbi epatobiliari: comune – alterazioni epatiche (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Apparato riproduttivo: comune – dismenorrea; non comune – amenorrea; raro – infertilità negli uomini (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»), ovaio policistico.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa: non comune – riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato definito; raro – lupus eritematoso sistemico acuto, rabdomiolisi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi psichici: comune – psicosi, aggressività*, disturbi dell’attenzione*, allucinazioni, agitazione*; raro – comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

*Questi effetti indesiderati si osservano principalmente nei bambini.

Bambini.

Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si manifestano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio aumentato di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore ai 3 anni. I bambini più piccoli hanno anche un rischio maggiore di sviluppare pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’età (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Disturbi psichici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell’apprendimento si osservano principalmente nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare!

Confezione.

10 compresse in blister; 1, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Farmastart».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

Data dell’ultima revisione.

In caso di effetti indesiderati o domande sulla sicurezza d’uso del medicinale, si prega di rivolgersi al reparto di farmacovigilanza della società «ASINO UCRAINA» all’indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.