Урсоност

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства УРСОНОСТ (ursonost)

Состав:

действующее вещество: ursodeoxycholic acid;

1 капсула содержит 150 мг или 300 мг урсодезоксихолевой кислоты;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула белого или почти белого цвета, содержащая мелкозернистый порошок белого или почти белого цвета, допускается наличие агломератов порошка, которые разрушаются при надавливании.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для лечения печени и желчевыводящих путей.

Код АТХ A05A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является 7-эпимером хенодезоксихолевой кислоты и представляет собой физиологически присутствующую желчную кислоту, которая в незначительной концентрации содержится в желчи человека по сравнению с общим количеством желчных кислот.

УДХК подавляет печеночный синтез и секрецию холестерина, а также абсорбцию холестерина в кишечнике. Предположительно она оказывает слабое ингибирующее действие на синтез и секрецию в желчь эндогенных желчных кислот и не влияет на выделение фосфолипидов в желчь.

При постоянном приеме препарата концентрация УДХК в желчи достигает максимального значения примерно через 3 недели. Несмотря на нерастворимость в водной среде, холестерин может быть солюбилизован по меньшей мере двумя различными способами в присутствии дигидроксижелчных кислот. Помимо солюбилизации холестерина в мицеллах, УДХК обладает уникальным действием, вызывающим растворение холестерина в виде жидких кристаллов в водной среде. Таким образом, несмотря на то, что введение высоких доз (например, 15–18 мг/кг/сут) не приводит к концентрации УДХК, превышающей 60 % от общего количества пула желчных кислот, обогащенная УДХК желчь эффективно растворяет холестерин. Общий эффект УДХК заключается в увеличении концентрации желчи, при котором происходит насыщение ее холестерином.

Различные механизмы действия УДХК направлены на снижение количества камнеобразующего холестерина, выделяющегося в желчь, а также на его солюбилизацию, что способствует растворению холестериновых желчных камней.

После прекращения приема УДХК концентрация желчной кислоты в желчи снижается экспоненциально, уменьшаясь примерно до 5–10 % от нормального уровня примерно через 1 неделю.

Фармакокинетика.

Около 90 % терапевтической дозы УДХК всасывается в тонком кишечнике после перорального приема. После абсорбции УДХК поступает через воротную вену в печень и подвергается первичному метаболизму (т.е. имеет место выраженный эффект первого прохождения), где она конъюгируется с глицином или таурином и затем секретируется в печеночные желчные протоки. УДХК концентрируется в желчном пузыре и выделяется в двенадцатиперстную кишку из желчного пузыря через общие протоки при сокращении желчного пузыря, которое является физиологической реакцией на пищу. В системном кровотоке обнаруживаются лишь следовые количества УДХК, очень незначительное ее количество выделяется с мочой. Область терапевтического действия препарата находится в печени, желчи и просвете кишечника.

Помимо конъюгации, УДХК не метаболизируется печенью или слизистой оболочкой кишечника. Незначительная часть препарата подвергается бактериальной деградации при каждом цикле энтерогепатической циркуляции. УДХК может как окисляться, так и восстанавливаться по 7-углероду, образуя соответственно 7-кетолитохолевую кислоту (7-КЛХ) или литохолевую кислоту (ЛХК). Кроме того, имеет место бактериалазируемая деконъюгация глико- и тауроурсодезоксихолевой кислоты в тонком кишечнике. Свободные УДХК, 7-КЛХ и ЛХК нерастворимы в водных средах, и большие количества этих соединений выводятся с дистальных отделов кишечника с фекалиями. Реабсорбированная свободная УДХК восстанавливается в печени. 80 % образующейся в тонкой кишке ЛХК выводятся с фекалиями, однако 20 %, которые всасываются, сульфатируются по 3-гидроксильной группе в печени до относительно нерастворимых конъюгатов литохолила, которые выводятся с желчью и растворяются в фекалиях. Поглощенная 7-КЛХ стереоспецифически расщепляется в печени до хенодиола.

ЛХК образуется путем 7-дегидроксилирования дигидроксижелчных кислот (УДХК и хенодиола) в просвете кишечника. Реакция 7-дегидроксилирования является альфа-специфичной, т.е. хенодиол подвергается 7-дегидроксилированию более эффективно, чем УДХК, и при эквимолярных дозах УДХК и хенодиола уровни ЛХК, присутствующей в желчи, не изменяются. В опытах на животных отмечалось, что накопление ЛХК приводит к поражению печени вследствие недостаточной активности сульфатации ЛХК. У человека существует способность к сульфатации ЛХК. В ходе исследований у некоторых пациентов отмечались повреждения печени, однако они не были связаны с терапией УДХК. Это объясняется тем, что у некоторых людей может быть снижена способность к сульфатации, однако данное явление недостаточно изучено.

Клинические характеристики.

Показания.

• Урсоност назначают пациентам с рентгенонегативными, некальцинированными камнями желчного пузыря <20 мм в наибольшем диаметре, которым может быть проведена факультативная холецистэктомия, включая пациентов с высоким хирургическим риском вследствие системного заболевания, пациентов пожилого возраста, лиц с индивидуальной непереносимостью общей анестезии или пациентов, отказывающихся от операции.
• Урсоност назначают для профилактики образования желчных камней у пациентов с ожирением, которые планируют быстро снизить массу тела.

Противопоказания.

• Пациенты с кальцинированными холестериновыми или рентгеноконтрастными камнями.
• Пациенты с неотложными показаниями к проведению холецистэктомии, включая неремитирующий острый холецистит, холангит, обструкцию желчных путей, желчнокаменный панкреатит, а также пациенты с желчно-кишечными фистулами.
• Аллергия на желчные кислоты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Связывающие агенты желчных кислот, такие как холестирамин и колестирамин, могут влиять на действие УДХК, уменьшая её всасывание. Было показано, что антациды на основе алюминия адсорбируют желчные кислоты in vitro, следовательно, могут снижать всасывание УДХК. Эстрогены, оральные контрацептивы и клофibrate (а также другие препараты, снижающие уровень липидов) увеличивают секрецию печеночного холестерина и могут снижать эффективность УДХК.

Урсоност может усиливать всасывание циклоспоринов в кишечнике. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорины, необходимо контролировать концентрацию этого вещества в крови и при необходимости корректировать дозу.

В отдельных случаях УДХК может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Наблюдалось снижение максимальной концентрации антагониста кальция нитрендипина в плазме крови (Cmax) и площади под кривой (AUC) при одновременном применении с УДХК. При взаимодействии с дапсоном отмечалось уменьшение терапевтического эффекта УДХК.

Эти наблюдения и результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциале УДХК индуцировать ферменты цитохрома Р450 3А. Однако контролируемые клинические исследования показали, что УДХК не оказывает существенного индуцирующего эффекта на ферменты цитохрома Р450 3А.

Эстрогенные гормоны и препараты, снижающие концентрацию холестерина в крови, такие как клофibrate, могут способствовать образованию желчных камней, что оказывает эффект, противоположный эффекту УДХК, применяемого для растворения желчных камней.

Особенности применения.

Растворение камней желчного пузыря с помощью Урсофалька требует длительной терапии. Полное растворение происходит не у всех пациентов, а рецидив камней в течение 5 лет наблюдается у 50 % пациентов при лечении УДХК. Необходимо тщательно соблюдать условия терапии УДХК, а также следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Безопасность применения Урсофалька более 24 месяцев не установлена.

Возможность контроля состава желчи для проверки снижения содержания холестерина в желчи является важным элементом благоприятного прогноза результатов лечения.

Пациентам с частыми желчными коликами, инфекциями желчевыводящих путей, тяжелыми нарушениями поджелудочной железы или пациентам с заболеваниями кишечника, которые могут влиять на кишечно-печеночную циркуляцию желчных кислот (эйунеоилеальная резекция или стома, регионарный илеит), применение препарата следует проводить с осторожностью.

Пациентам, которые применяют Урсофальк для растворения желчных камней, целесообразно проводить ультразвуковое исследование или холецистографию каждые 6 месяцев для проверки эффективности препарата. Одним из показателей прогрессирующего лечения может быть наблюдение за составом желчи с целью контроля снижения содержания холестерина.

Женщинам, которые применяют препарат для растворения желчных камней, следует использовать эффективный негормональный метод контрацепции, поскольку гормональные контрацептивы могут способствовать образованию камней в желчном пузыре.

Ультразвуковое исследование или холецистографию рекомендуется повторять каждые 6 месяцев у пациентов, которые применяют Урсофальк для растворения желчных камней.

В течение первых 3 месяцев лечения каждые 4 недели врач должен контролировать функции печени путем определения АСТ, АЛТ и ГГТ, а затем каждые 3 месяца при дальнейшем лечении. Контрольные исследования позволяют определить, как организм пациента реагирует на лечение первичного билиарного цирроза, а также обеспечивают раннее выявление возможных ухудшений печеночных функций.

Растворение холестериновых желчных камней.

Для правильной оценки терапевтического эффекта и своевременного выявления кальцинированных желчных камней, их размеров и состояния необходимо проводить визуализацию желчного пузыря (оральную холецистографию): общее изображение и окклюзии в положениях пациента стоя, лежа на спине (ультразвуковое исследование) через 6–10 месяцев после начала лечения, учитывая размер камней.

Нецелесообразно применять УДХК, если желчный пузырь не может быть визуализирован рентгеном при кальцинированных желчных камнях, нарушениях сокращений желчного пузыря или при частых желчных коликах.

Применение у пожилых людей.

В клинических исследованиях около 4 % пациентов составляли люди в возрасте от 65 лет (примерно 3 % были старше 75 лет). Возрастных различий в показателях безопасности и эффективности выявлено не было. Другие зарегистрированные клинические исследования не выявили различий у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключить незначительные различия в эффективности и повышенную чувствительность некоторых пожилых людей, принимающих Урсофальк. Поэтому рекомендуется индивидуальный подбор дозировки для пациентов данной возрастной категории.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Нет достаточных данных о применении препарата во время беременности, особенно в I триместре. Исследования на животных свидетельствуют о тератогенном эффекте на ранних сроках беременности.

Не следует применять УДХК в период беременности, если в этом нет особой необходимости. Женщинам репродуктивного возраста можно применять Урсофальк только в том случае, если они используют проверенные средства контрацепции. Рекомендуются негормональные контрацептивы или пероральные средства контрацепции с низким содержанием эстрогенов. Если пациенты принимают УДХК в качестве средства для растворения желчных камней, следует использовать только эффективные негормональные контрацептивы, поскольку гормональные средства контрацепции могут способствовать образованию желчных камней. Перед началом лечения необходимо исключить вероятность беременности.

Нет данных о проникновении Урсофалька в грудное молоко. Поэтому не следует применять препарат в период грудного вскармливания. Если лечение УДХК обязательно, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Не наблюдалось влияния на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять УДХК следует под наблюдением врача.

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Необходимо соблюдать регулярность приёма.

Пациентам, масса тела которых менее 47 кг или у которых возникают трудности при проглатывании капсул, рекомендуется применять препарат в другой лекарственной форме (например, суспензия).

Растворение желчных камней.

Рекомендуемая доза для лечения ЖКБ препаратом Урсоност при рентгеноконтрастных камнях желчного пузыря составляет 8–10 мг/кг/сут в 2 или 3 приёма.

Контрольное ультразвуковое исследование желчного пузыря необходимо проводить каждые 6 месяцев в течение первого года терапии препаратом. Если желчные камни растворяются, применение препарата следует продолжать и проводить ультразвуковое исследование каждые 1–3 месяца. У большинства пациентов, у которых в конечном итоге наблюдалось полное растворение камней, частичное или полное растворение отмечалось при первой оценке лечения. Если частичное растворение камней не наблюдается после 12 месяцев терапии препаратом Урсоност, вероятность успеха значительно снижается.

Профилактика образования камней.

Рекомендуемая доза препарата для профилактики желчных камней у пациентов, планирующих быстрое снижение массы тела, составляет 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в сутки).

Дети.

Недостаточно данных об опыте применения препарата у детей.

Передозировка.

При передозировке возможна диарея. Другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку всасывание УДХК уменьшается при увеличении дозы, поэтому большая часть препарата экскретируется с калом.

При появлении диареи дозу необходимо уменьшить, а при её стойком сохранении — прекратить терапию.

Специфические меры не требуются. Лечение диареи — симптоматическое, направленное на восстановление водно-электролитного баланса.

Известны случаи передозировки УДХК при применении препарата в дозе до 4 г в сутки, однако такая доза не имела значимых последствий.

При случайном приёме большой дозы УДХК рекомендуется применить обычные меры, как при интоксикациях, или назначить холестирамин для связывания желчных кислот.

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Длительная терапия высокими дозами УДХК (28–30 мг/кг/сут) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (применение по незарегистрированным показаниям) была связана с более высокой частотой серьёзных нежелательных явлений.

Побочные реакции.

Во время проведения исследований характер и частота побочных реакций были одинаковыми во всех группах. Ниже приведены побочные реакции и состояния, которые встречаются чаще всего:

Общие расстройства:

гриппоподобные симптомы, аллергия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

боль в животе, диспепсия, запор, диарея, тошнота, рвота, холецистит.

Со стороны дыхательной системы:

бронхит, кашель, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

артралгия, артрит, боль в спине.

Со стороны нервной системы:

головокружение, головная боль.

Со стороны кожи и её придатков:

выпадение волос.

Со стороны мочеполовой системы:

инфекции мочевыводящих путей.

Реакции повышенной чувствительности:

очень редко возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

**Срок годности. **5 лет.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 2 или по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ТОО «Маріфарм», Словения

Marifarm d.o.o., Slovenia

Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед

Evertogen Life Sciences Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Минерикова, 8, Марибор, 2000, Словения.

8, Minarikova street, Maribor, 2000, Slovenia

Участок №: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Индия

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India