Укпим-1000

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства УКпим-1000 (UKPIME-1000)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид, эквивалентный цефепиму 1000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим. Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таких как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима к РВР 1а и 1в также определяет степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МПК (минимальная подавляющая концентрация) для цефепима составляет менее 2 более чем у 80 % изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий. Препарат обладает низким сродством к β-лактамазам, кодируемым хромосомными генами.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу) и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группа А); Streptococcus agalactiae (группа В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F); S. bovis (группа D); стрептококки группы Viridans (большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis, и стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивые к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae), Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включая подроды Anitratus, Iwoffi);

Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин в разные периоды после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице 1.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет приблизительно 2 часа и не зависит от дозы в диапазоне 250 мг – 2 г. При внутривенном введении дозы до 2 г с интервалом 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации (общий клиренс цефепима составляет приблизительно 120 мл/мин, средний печеночный клиренс – 110 мл/мин). С мочой выводится приблизительно 80–85 % дозы в виде неизмененного цефепима, 1 % N-метилпирролидина, приблизительно 6,8 % оксида N-метилпирролидина и приблизительно 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Период полувыведения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, которым требуется лечение гемодиализом, составляет 13 часов, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе – 19 часов. У пациентов с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменяется. Коррекция дозы для таких больных не требуется.

Дети. Исследования фармакокинетики цефепима проводились у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения или многократных введений препарата каждые 8 и 12 часов. После однократной внутривенной инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляли 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выведение неизмененного цефепима с мочой составило 60,4 (30,4) % от введенной дозы, а средний почечный клиренс составил 2 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов существенно не влияли на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. При введении дозы цефепима 50 мг/кг каждые 12 часов кумуляция препарата не отмечалась, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались приблизительно на 15 % в равновесном состоянии при схеме введения 50 мг/кг каждые 8 часов. Экспозиция цефепима у детей после внутривенного введения дозы 50 мг/кг сопоставима с экспозицией у взрослых при внутривенной дозе 2 г. После внутривенного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии в среднем составляла 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции в среднем составляла 82 %.

При невозможности идентифицировать возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или отсутствии времени цефепим можно применять как эмпирическую терапию, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции до выделения возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с антианаэробным препаратом.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с цефепимом необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6 М натрия лактата для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами растворы препарата Укпім-1000 (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае необходимости назначения препарата Укпім-1000 вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результат лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, которым ранее проводилась трансплантация костного мозга на фоне его сниженной активности, возникающей при злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо уточнить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим или на другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата необходимо прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в частности, в анамнезе), особенно колитом.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия зарегистрированы случаи псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния в случае возникновения диареи во время лечения препаратом. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо применять терапевтические меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени тяжести могут исчезнуть после прекращения применения препарата. При умеренной или тяжелой степени тяжести следует рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белка и назначения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин) дозу цефепима необходимо скорректировать с целью компенсации замедленной скорости почечного выведения. Поскольку при применении обычных дозировок цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, могут наблюдаться пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови, поддерживающая доза цефепима таким пациентам должна быть уменьшена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность микроорганизма к антибиотику. В ходе пострегистрационного наблюдения за препаратами цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, угрожающие жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев было зафиксировано у пациентов с нарушениями функции почек, которые применяли дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Некоторые случаи возникали у пациентов, которые получали дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предостережения.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным; при этом такое назначение может увеличить риск появления бактерий, устойчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. К группе риска относятся пациенты с нарушениями функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые применяли длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначить витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах до настоящего времени неизвестны.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в небольшом количестве, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние цефепима на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако следует учитывать, что при приеме препарата могут возникнуть побочные реакции со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1000 мг, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения могут варьироваться в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента. Рекомендации по дозировке препарата для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым следует вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После завершения введения дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола необходимо промыть.

При длительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать (таблица 3).

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых пациентов

Таблица 3

*В день проведения диализа инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина можно определять по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 − возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------.

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Препарат следует назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более цефепим назначают в дозах, предусмотренных для взрослых.

Детям с нарушённой функцией почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клирен游戏副本 креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ - 3,6.

сывороточный креатинин (мг/дл)

Препарат можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (в течение 3–5 до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепим растворяют в воде для инъекций или в любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 3. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путём медленной (3–5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместимый инфузионный раствор (вводить в течение 30 минут).

При внутривенном способе введения цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5 % раствора глюкозы); 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактат (с или без 5 % раствора глюкозы).

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

Таблица 4

Приготовленные растворы хранить в течение 24 часов при температуре не выше 30 °С или до
7 суток при температуре 2–8 °С.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако препарат можно применять как монотерапию ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. При значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными припадками, нейромышечным возбуждением.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз полости рта, изменение вкусовых ощущений, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезия, эпилептиформные приступы, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклония.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница.

Прочие: астения, повышенное потоотделение, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки, зуд в области половых органов, кандидоз, почечная недостаточность.

Местные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном введении – флебит и воспаление;

при внутримышечном введении – боль, воспаление.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбированного времени или частичного тромбопластинового времени и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза. Преходящее повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина сыворотки крови, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать препарат в одном сосуде с другими лекарственными средствами, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Cens Laboratory Pvt. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

VI/51B, p/n № 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.