Тизинон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИЗИНОН (TISINON)

Состав:

действующее вещество: нитизинон;

1 капсула твёрдая содержит нитизинона 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы по 5 мг: крахмал прежелатинизированный, твёрдая желатиновая капсула № 3*;

*состав твёрдой желатиновой капсулы № 3:

диамантовый синий FCF (Е 133), эритрозин (Е 127), диоксид титана (Е 171), жёлтый закат FCF (Е 110), желатин;

капсулы по 10 мг: крахмал прежелатинизированный, твёрдая желатиновая капсула № 3*;

*состав твёрдой желатиновой капсулы № 3:

индигоцианин (Е 132), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачным корпусом и крышечкой фиолетового цвета, содержащие порошок белого цвета;

капсулы по 10 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой тёмно-синего цвета, содержащие порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Код АТХ A16A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется дефицитом фумарилациетоацетатгидролазы — конечного фермента катаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы — фермента, предшествующего фумарилациетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных метаболитов — малеилацетоацетата и фумарилациетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные соединения — сукцинилациетон и сукцинилациетоацетат. Сукцинилациетон подавляет синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизинат-1,2-диоксигеназы — третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита — гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфиринов и активность порфобилиногенсинтазы в эритроцитах, снижает уровень 5-аминолевулата в моче, уменьшает выведение сукцинилациетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования показали, что более чем у 90 % пациентов уровень сукцинилациетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. При правильном подборе дозы нитизинона сукцинилациетон в моче или плазме крови не определяется.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и уменьшении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после 12 месяцев лечения нитизиноном по сравнению с контрольной группой пациентов, не получавших лечение.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии 1-го типа

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приёма в ходе исследования составляла 2 раза в сутки. Данные по вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном приведены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n=250)

По результатам исследования как ретроспективный контроль получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными о лечении только с помощью специальной диеты. Кроме того, было выявлено, что лечение на ранних стадиях заболевания приводило к дальнейшему снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные по вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше на начало терапии, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на начало терапии:

Таблица 3

Исследование NTBC (n=250)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, которые проходили лечение исключительно посредством диетических ограничений, было выявлено, что ГЦК диагностировали у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности однократного суточного режима приема препарата по сравнению с двукратным приемом проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Клинически значимых различий в побочных реакциях или других параметрах безопасности в конце лечения между группами однократного и двукратного приема препарата выявлено не было. В конце периода однократного приема препарата у всех пациентов сукцинилациетон не обнаруживался. Результаты исследования свидетельствуют о том, что однократный прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные по пациентам с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в день при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, плацебо-контролируемом, параллельном, групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с необработанной контрольной группой. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных позвоночных отделов по сравнению с необработанным контролем. cAKUSSI — это комплексная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замены суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и снижению клинических проявлений, что подтверждает замедление прогрессирования заболевания.

Со стороны органов зрения сообщалось о реакциях, таких как кератопатия и боль в глазах, а также о инфекциях, головной боли и увеличении массы тела, с более высокой частотой случаев у пациентов, получавших лечение нитизиноном, по сравнению с необработанными пациентами. Кератопатия привела к временной или постоянной отмене лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, однако была обратимой после прекращения приема нитизинона.

Данные по пациентам старше 70 лет отсутствуют.

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме крови составил 54 часа (диапазон показателей — от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в которую входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарных условиях нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызывал приблизительно 30 % снижение A游戏副本∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспорт, опосредованный OATP1B1, OATP1B3.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Нитизинон проявлял эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения врождённых пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека (2 мг/кг в сутки) в 2,5 раза.

Исследование пренатального и постнатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека в 125 и 25 раз соответственно, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) не выявлено. В ходе 26-недельного исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) нитизинон не оказывал канцерогенного действия.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при условии соблюдения диеты, ограничивающей продукты, содержащие тирозин и фенилаланин.

Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Женщины, проходящие лечение нитизином, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

С учетом данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарных условиях, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (увеличение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно посредством CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), в то время как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Специальные исследования взаимодействия препарата с пищей не проводились. Однако в ходе исследований эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима на протяжении всего курса лечения.

Особенности применения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Контроль уровня тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование до начала лечения нитизиноном и в дальнейшем — не реже одного раза в год. Пациенты, у которых в процессе лечения нитизиноном появились нарушения зрения, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Наследственная тирозинемия типа 1. Необходимо убедиться в соблюдении пациентом специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови превышает 500 мкмоль/л, следует ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счёт уменьшения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Алкаптонурия. У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным необходимо соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить, и его можно повторно начать, когда симптомы будут устранены.

Контроль состояния печени

Наследственная тирозинемия типа 1. Следует регулярно контролировать функцию печени путём проведения печеночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо провести обследование печени на наличие злокачественных новообразований.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, получающих нитизинон и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы этих одновременно применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит краситель жёлтый «Западный жёлтый» FCF (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность Недостаточно данных по применению нитизинона у беременных женщин. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном.

Нитизинон проникает через плаценту человека.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли нитизинон в грудное молоко. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства вследствие выделения нитизинона с молоком самки. Поэтому кормление грудью следует прекратить у матерей, получающих нитизинон, поскольку риск для ребёнка нельзя исключить (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Фертильность

Данных о вредном влиянии нитизинона на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут повлиять на зрение. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения этого побочного эффекта.

Способ применения и дозы.

Непосредственно перед приемом капсулу можно открыть и смешать её содержимое с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом, чтобы получить суспензию.

Лечение нитизиноном рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно придерживаться именно такого режима приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наследственная тирозинемия типа 1

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания следует начинать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально.

Рекомендуется принимать дозу ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела <20 кг, при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1

На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать содержание сукцинилакетона в моче, состояние функции печени и концентрацию альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче по-прежнему обнаруживается сукцинилакетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.

На протяжении всего курса лечения также необходимо контролировать все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилакетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией.

Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день.

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозировке препарата для пожилых пациентов или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети.

Наследственная тирозинемия типа 1

Рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг, при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Алкаптонурия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка .

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровень тирозина у всех пациентов, его принимающих. Вследствие этого у пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией часто возникают связанные с повышенным уровнем тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь и боль в глазах. У пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может развиваться экссудативный дерматит.

Перечень побочных реакций

Перечень побочных реакций, приведённый ниже по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и категориями частоты их возникновения, основан на данных, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, а также в пострегистрационный период применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

1Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии.

2Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения.

Пациенты с алкаптонурией должны соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизиномом приводит к повышению уровня тирозина.

Повышение уровня тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератотические поражения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение в пище продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счёт снижения уровня тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была редкой (<0,5×109/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиномом проходили.

Дети

Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном основан на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиномом следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период, свидетельствуют об отсутствии доказательств различий профиля безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или различий с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые наблюдаются в период после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке.

После открытия контейнера хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке не более 3 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 капсул в пластиковом контейнере. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Сангаклар, просп. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.