Tizynon

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TISINON (TISINON)

Composición:

principio activo: nitizina;

1 cápsula dura contiene nitizina 5 mg o 10 mg;

excipientes:

cápsulas de 5 mg: almidón pregelatinizado, cápsula dura de gelatina nº 3*;

*composición de la cápsula dura de gelatina nº 3:

azul brillante FCF (E 133), eritrosina (E 127), dióxido de titanio (E 171), amarillo ocaso FCF (E 110), gelatina;

cápsulas de 10 mg: almidón pregelatinizado, cápsula dura de gelatina nº 3*;

*composición de la cápsula dura de gelatina nº 3:

indigotina (E 132), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

cápsulas de 5 mg: cápsulas duras de gelatina nº 3 con cuerpo y tapa opacos de color violeta, que contienen polvo blanco;

cápsulas de 10 mg: cápsulas duras de gelatina nº 3 con cuerpo opaco de color blanco y tapa opaca de color azul oscuro, que contienen polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades del aparato gastrointestinal y trastornos del metabolismo. Código ATC A16A X04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El trastorno del metabolismo en la tirosinemia hereditaria tipo 1 se manifiesta por la deficiencia de fumari lacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final del catabolismo de la tirosina. El nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, enzima que precede a la fumari lacetoacetato hidrolasa en el catabolismo de la tirosina. Al inhibir el catabolismo normal de la tirosina en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, la nitisinona previene la acumulación de metabolitos tóxicos intermedios: maleilacetoacetato y fumari lacetoacetato. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, estos metabolitos intermedios se transforman en metabolitos tóxicos: succinilacetoacetato y succinilacetona. La succinilacetona inhibe la síntesis de porfirina, lo que conduce a la acumulación de 5-aminolevulinato.

El defecto bioquímico en la alcaptonuria es el déficit de homogentisato 1,2-dioxigenasa, la tercera enzima de la vía catabólica de la tirosina. La nitisinona previene la acumulación del metabolito dañino ácido homogentísico (HGA), que de otro modo provocaría ocronosis en articulaciones y cartílagos, y por tanto, el desarrollo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, el tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina y la actividad de la porfobilinógeno sintetasa en eritrocitos, así como los niveles de 5-aminolevulinato en orina. Asimismo, disminuye la excreción urinaria de succinilacetona, aumenta la concentración de tirosina en plasma sanguíneo y eleva la excreción de ácidos fenólicos en orina. Los datos de estudios clínicos han demostrado que en más del 90 % de los pacientes, el nivel de succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de nitisinona se ajusta adecuadamente, la succinilacetona no se detecta ni en orina ni en plasma sanguíneo.

En pacientes con alcaptonuria, el tratamiento con nitisinona reduce la acumulación de HGA. Los datos disponibles de estudios clínicos indican una reducción del 99,7 % en el contenido de HGA en orina y una disminución del 98,8 % en los niveles de HGA en suero sanguíneo tras 12 meses de tratamiento con nitisinona, en comparación con pacientes control no tratados.

Eficacia clínica y seguridad en la tirosinemia hereditaria tipo 1

El estudio clínico fue abierto y no controlado. La frecuencia de administración durante el estudio fue de dos veces al día. Los datos sobre la probabilidad de supervivencia a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Estudio NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbencenoil)-1,3-ciclohexanodiona (nitisinona)] (n=250)

Según los resultados del estudio retrospectivo de control, se obtuvieron datos sobre la probabilidad de supervivencia, que se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Se ha observado que el tratamiento con nitisinona reduce el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con datos retrospectivos sobre el tratamiento únicamente con dieta especial. Además, se ha detectado que el tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad conlleva una reducción adicional del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.

En la Tabla 3 se muestran los datos sobre la probabilidad de ausencia de CHC a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona en pacientes de 24 meses o más jóvenes al inicio del tratamiento, así como en pacientes mayores de 24 meses al inicio del tratamiento:

Tabla 3

Estudio NTBC (n=250)

En el transcurso de un estudio internacional con pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 tratados exclusivamente mediante restricción dietética, se observó que el carcinoma hepatocelular (CHC) fue diagnosticado en el 18 % de los pacientes a partir de los 2 años de edad.

Se realizó un estudio sobre el perfil farmacocinético, eficacia y seguridad de una pauta de dosificación única diaria en comparación con dos dosis diarias en una cohorte de 19 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. No se observaron diferencias clínicamente relevantes respecto a las reacciones adversas ni otros parámetros de seguridad al final del tratamiento entre los grupos de dosificación única y dos veces al día. Al final del período de dosificación única, no se detectó succinilacetona en ninguno de los pacientes. Los resultados del estudio indican que la dosificación única diaria es segura y eficaz en pacientes de todas las edades. Sin embargo, los datos en pacientes con peso corporal < 20 kg son limitados.

Eficacia clínica y seguridad en la alcaptonuria

La eficacia y seguridad de 10 mg de nitisina una vez al día en el tratamiento de pacientes adultos con alcaptonuria fueron demostradas en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado sin tratamiento, paralelo, de grupo, de 48 meses con 138 pacientes (69 de los cuales recibieron nitisina). El criterio principal fue el efecto sobre los niveles de HGA en orina; tras 12 meses, se observó una reducción del 99,7 % con nitisina en comparación con los controles no tratados. Se demostró que el tratamiento con nitisina tiene un efecto positivo estadísticamente significativo sobre la evaluación clínica del índice de gravedad de la alcaptonuria (cAKUSSI), la pigmentación ocular, la pigmentación de las orejas, la osteopenia del fémur y el número de segmentos vertebrales dolorosos en comparación con el control no tratado. El cAKUSSI es una evaluación compuesta que incluye la valoración de la pigmentación ocular y de las orejas, cálculos renales y prostáticos, estenosis aórtica, osteopenia, fracturas óseas, roturas de tendones/líquidos/músculos, cifosis, escoliosis, reemplazos articulares y otras manifestaciones de la alcaptonuria. Por lo tanto, la reducción de los niveles de HGA en pacientes tratados con nitisina condujo a una disminución del proceso ocrótico y de las manifestaciones clínicas, respaldando una reducción en la progresión de la enfermedad.

Se notificaron reacciones oculares, como queratopatía y dolor ocular, infecciones, cefalea y aumento de peso, con mayor frecuencia en pacientes tratados con nitisina que en los no tratados. La queratopatía condujo a la interrupción temporal o permanente del tratamiento en el 14 % de los pacientes tratados con nitisina, pero fue reversible tras la suspensión de la nitisina.

No existen datos en pacientes mayores de 70 años.

Farmacocinética.

No se han realizado estudios sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la nitisina. En 10 voluntarios sanos hombres, tras la administración de una dosis única de nitisina en forma de cápsulas (1 mg/kg de peso corporal), el periodo de semivida plasmática terminal de la nitisina fue de 54 horas (rango: 39 a 86 horas). Un análisis farmacocinético poblacional se realizó en un grupo de 207 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. Se midieron el aclaramiento y el periodo de semivida, que fueron de 0,0956 l/kg/día y 52,1 horas, respectivamente.

Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas expresadas por cDNA de la familia del citocromo P450 mostraron un metabolismo limitado mediado por CYP3A4.

Basándose en datos de estudios clínicos, 80 mg de nitisina en condiciones de equilibrio provocaron un aumento de 2,3 veces en la AUC∞ del sustrato tolbutamida de CYP2C9, lo que indica una inhibición moderada de CYP2C9. La nitisina provocó aproximadamente un 30 % de reducción en la AUC∞ de clorzoxazona, lo que sugiere una ligera inducción de CYP2E1. La nitisina no inhibe CYP2D6, ya que su administración no afecta la AUC∞ de metoprolol. El valor de AUC∞ de furosemida aumentó 1,7 veces, lo que indica una ligera inhibición de OAT1/OAT3 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).

Basándose en estudios in vitro, no se espera que la nitisina inhiba el metabolismo mediado por CYP1A2, 2C19 o 3A4, ni que induzca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. No se espera que la nitisina inhiba el transporte mediado por P-gp, BCRP u OCT2. Se espera que la concentración plasmática de nitisina alcanzada en condiciones clínicas no inhiba el transporte mediado por OATP1B1 u OATP1B3.

Resultados de estudios preclínicos de seguridad

La nitisina mostró toxicidad embriofetal en ratones y conejos tras la administración de dosis clínicamente relevantes. En conejos, la nitisina indujo un aumento dependiente de la dosis de malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis), a partir de dosis 2,5 veces superiores a la dosis máxima recomendada en humanos (2 mg/kg/día).

Un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratones mostró una reducción estadísticamente significativa de la supervivencia y desarrollo de la descendencia durante el período de destete con dosis 125 y 25 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos, con una tendencia hacia un efecto negativo sobre la supervivencia de la descendencia a partir de la dosis de 5 mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche materna provocó una reducción del peso corporal medio de la descendencia y lesiones en la córnea.

Se observó una actividad no mutagénica pero débilmente clastogénica en estudios in vitro. No se encontraron evidencias de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones y análisis de síntesis de ADN de reparación en células hepáticas). En un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas en ratones transgénicos (TgrasH2), la nitisina no mostró efectos carcinogénicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo 1, siempre que se siga una dieta con restricción de alimentos que contengan tirosina y fenilalanina.

Tratamiento de pacientes adultos con alcaptonuria.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Las mujeres que reciben tratamiento con nitisinona deben abstenerse de amamantar.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La nitisinona se metaboliza in vitro por el isoenzima CYP3A4; por lo tanto, cuando se administre junto con inhibidores o inductores de este isoenzima puede ser necesaria una ajuste de la dosis.

De acuerdo con los datos de estudios clínicos sobre el efecto de 80 mg de nitisinona en estado estacionario, la nitisinona es un inhibidor moderado del CYP2C9 (aumento del AUC de tolbutamida en 2,3 veces); por lo tanto, el tratamiento con nitisinona puede provocar un aumento de la concentración plasmática de medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C9 (ver sección «Precauciones de uso»).

La nitisinona es un inductor débil del CYP2E1 (disminución del AUC de clorzoxazona en un 30 %) y un inhibidor débil del OAT1 y OAT3 (aumento del AUC de furosemida en 1,7 veces), mientras que la nitisinona no inhibe el CYP2D6 (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento con los alimentos. Sin embargo, durante los estudios de eficacia y seguridad, la nitisinona se administró con las comidas. Por lo tanto, si al inicio del tratamiento la nitisinona se tomó con las comidas, se recomienda mantener este régimen durante todo el curso del tratamiento.

Características de uso.

El paciente debe visitar al médico cada 6 meses; se recomiendan intervalos más cortos entre visitas si se desarrollan reacciones adversas.

Control del nivel de tirosina en plasma

Se recomienda realizar un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento con nitisinona y posteriormente al menos una vez al año. Los pacientes que presenten trastornos visuales durante el tratamiento con nitisinona deben ser examinados de inmediato por un oftalmólogo.

Tirosinemia hereditaria tipo 1. Debe verificarse el cumplimiento de la dieta especial por parte del paciente y medirse la concentración de tirosina en plasma sanguíneo. Si la concentración de tirosina en plasma supera los 500 µmol/l, debe limitarse la ingesta de tirosina y fenilalanina mediante la dieta. No se recomienda reducir la concentración de tirosina en plasma mediante la disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento con nitisinona, ya que la alteración del metabolismo podría provocar un empeoramiento del estado clínico del paciente.

Alcaptonuria. En los pacientes que desarrollen queratopatías, debe controlarse el nivel de tirosina en plasma sanguíneo. Los pacientes deben seguir una dieta con contenido reducido de tirosina y fenilalanina para mantener el nivel de tirosina en plasma por debajo de 500 µmol/l. Además, el tratamiento con nitisinona debe suspenderse temporalmente y puede reiniciarse cuando los síntomas hayan desaparecido.

Control de la función hepática

Tirosinemia hereditaria tipo 1. Debe controlarse regularmente la función hepática mediante pruebas de función hepática y estudios de imagen del hígado. Asimismo, se recomienda controlar la concentración de alfafetoproteína en plasma sanguíneo. Un aumento en la concentr游戏副本

Vía de administración y dosis.

La cápsula puede abrirse inmediatamente antes de la administración y su contenido mezclarse con una pequeña cantidad de agua u otro líquido compatible con la dieta que el paciente deba seguir, para transformarlo en una suspensión.

Se recomienda iniciar el tratamiento con nitisina con las comidas, y continuar posteriormente con este mismo esquema de administración (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tirosinemia hereditaria tipo 1

El tratamiento con nitisina debe ser administrado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1.

El tratamiento de todos los genotipos de esta enfermedad debe iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia general y prevenir complicaciones como insuficiencia hepática, cáncer de hígado y riñón. Durante el tratamiento con nitisina, debe seguirse una dieta restringida en productos que contengan tirosina y fenilalanina, que debe ir acompañada de un monitoreo de los niveles plasmáticos de aminoácidos (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Dosis inicial en tirosinemia hereditaria tipo 1

La dosis diaria recomendada inicial para niños y adultos es de 1 mg/kg de peso corporal por vía oral. La dosis de nitisina debe ajustarse individualmente.

Se recomienda administrar la dosis una vez al día. Debido a la limitada disponibilidad de datos sobre el uso del medicamento en pacientes con un peso corporal <20 kg, en esta categoría de pacientes se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias.

Ajuste de la dosis en tirosinemia hereditaria tipo 1

Durante todo el tratamiento, debe vigilarse el nivel de succinilacetona en orina, la función hepática y la concentración de alfafetoproteína (véase la sección «Precauciones de uso»). Si tras un mes de tratamiento con nitisina aún se detecta succinilacetona en orina, la dosis de nitisina debe aumentarse a 1,5 mg/kg de peso corporal al día. Una dosis de 2 mg/kg de peso corporal al día puede considerarse tras evaluar todos los parámetros bioquímicos. Esta dosis debe considerarse la máxima para todos los pacientes. Si los resultados de los análisis bioquímicos son satisfactorios, la dosis debe ajustarse según el peso corporal.

Durante todo el tratamiento también debe controlarse cualquier parámetro bioquímico posible (nivel de succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato en orina (ALA), actividad de la porfobilinógeno sintasa eritrocitaria (sintasa PBG)).

Alcaptonuria

El tratamiento con nitisina debe ser administrado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con alcaptonuria.

La dosis recomendada en adultos con alcaptonuria es de 10 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal o hepática.

Niños

Tirosinemia hereditaria tipo 1

La dosis recomendada en miligramos por kilogramo de peso corporal es la misma para niños y adultos.

Debido a la limitada disponibilidad de datos sobre el uso del medicamento en pacientes con un peso corporal <20 kg, en esta categoría de pacientes se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias.

Alcaptonuria

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (de 0 a 18 años de edad) con alcaptonuria no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación

La ingestión accidental de nitisina por personas que no siguen una dieta especial restringida en tirosina y fenilalanina provoca un aumento de la concentración de tirosina en el organismo. Los niveles elevados de tirosina están asociados con efectos tóxicos en los órganos de la visión, la piel y el sistema nervioso. Restringir la ingesta de tirosina y fenilalanina mediante la dieta debe reducir el efecto tóxico asociado con este tipo de tirosinemia. No existe información sobre un tratamiento específico para la sobredosificación.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Debido a su mecanismo de acción, el nitisinona aumenta el nivel de tirosina en todos los pacientes que lo reciben. Como consecuencia, en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria, son frecuentes reacciones adversas oculares relacionadas con el aumento de tirosina, tales como conjuntivitis, opacidad de la córnea, queratitis, fotofobia y dolor ocular. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, las reacciones adversas incluyen trombocitopenia, leucopenia y granulocitopenia. Puede presentarse exantema exfoliativo de forma infrecuente.

Lista de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas que se muestra a continuación, clasificadas por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA y por categorías de frecuencia, se basa en datos obtenidos durante ensayos clínicos en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria, así como durante el periodo poscomercialización en tirosinemia hereditaria tipo 1. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (≤1/10.000) y frecuencia desconocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

1Frecuencia determinada en un estudio clínico en pacientes con alcaptonuria.

2El aumento de los niveles de tirosina está asociado con reacciones adversas oculares.

Los pacientes con alcaptonuria deben seguir una dieta con restricción de tirosina y fenilalanina.

Descripción de reacciones adversas individuales

El tratamiento con nitisinona provoca un aumento de los niveles de tirosina.

El aumento de los niveles de tirosina se asocia con reacciones adversas oculares, tales como opacidad de la córnea y lesiones hiperqueratósicas en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria. Es probable que la restricción de alimentos que contienen tirosina y fenilalanina disminuya el efecto tóxico de la tirosinemia de este tipo mediante la reducción de los niveles de tirosina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En estudios clínicos de tirosinemia hereditaria tipo 1, la granulocitopenia grave fue infrecuente (<0,5×109/l) y no se asoció con el desarrollo de infecciones. Las reacciones adversas en el sistema sanguíneo y linfático durante el tratamiento prolongado con nitisinona fueron transitorias.

niños

El perfil de seguridad de la tirosinemia hereditaria tipo 1 se basa principalmente en datos del uso del medicamento en niños, ya que el tratamiento con nitisinona debe iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico de tirosinemia hereditaria tipo 1. Los datos obtenidos durante los estudios clínicos y el período poscomercialización indican que no hay evidencia de diferencias en el perfil de seguridad entre las distintas subpoblaciones pediátricas ni diferencias respecto al perfil de seguridad en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas que se observen durante el período posterior a la comercialización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2-8 °C en el embalaje original.

Después de abrir el recipiente, conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el embalaje original durante un máximo de 3 meses.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

60 cápsulas en un recipiente de plástico. 1 recipiente en un estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, avenida Eski Akçakoca, nº 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.