Tizynon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TIZINON (TISINON)

Composizione:

principio attivo: nitizynone;

1 capsula rigida contiene nitizynone 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti:

capsule da 5 mg: amido pregelatinizzato, capsula di gelatina rigida n. 3*;

*composizione della capsula di gelatina rigida n. 3:

blu brillante FCF (E 133), eritrosina (E 127), biossido di titanio (E 171), giallo tramonto FCF (E 110), gelatina;

capsule da 10 mg: amido pregelatinizzato, capsula di gelatina rigida n. 3*;

*composizione della capsula di gelatina rigida n. 3:

indigotina (E 132), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 5 mg: capsule rigide di gelatina n. 3 con corpo e cappuccio opachi di colore viola, contenenti una polvere di colore bianco;

capsule da 10 mg: capsule rigide di gelatina n. 3 con corpo opaco di colore bianco e cappuccio opaco di colore blu scuro, contenenti una polvere di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sull'apparato digerente e sul metabolismo. Altri farmaci per il trattamento delle malattie dell'apparato gastrointestinale e dei disturbi del metabolismo. Codice ATC A16A X04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il disordine metabolico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 si manifesta con una carenza di fumarilacetatoacetato idrolasi, l'enzima finale del catabolismo della tirosina. Nitizynon è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, enzima che precede la fumarilacetatoacetato idrolasi nel catabolismo della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina in pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, nitizynon previene l'accumulo di metaboliti tossici intermedi – maleilacetatoacetato e fumarilacetatoacetato. In questi pazienti, tali metaboliti intermedi si trasformano in metaboliti tossici – succinilacetone e succinilacetatoacetato. Il succinilacetone inibisce la sintesi delle porfirine, portando all'accumulo di 5-aminolevulinato.

L'alterazione biochimica nell'alkaptonuria è la carenza di omogentisato 1,2-diossigenasi, il terzo enzima del percorso catabolico della tirosina. Nitizynon previene l'accumulo del metabolita dannoso acido omogentisico (HGA), che altrimenti porterebbe all'ocronosi delle articolazioni e della cartilagine, e quindi allo sviluppo delle manifestazioni cliniche della malattia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, il trattamento con nitizynon normalizza il metabolismo delle porfirine e l'attività della porfobilinogeno sintetasi nei globuli rossi e del 5-aminolevulinato nelle urine, riduce l'escrezione urinaria di succinilacetone, aumenta la concentrazione di tirosina nel plasma e aumenta l'escrezione urinaria di acidi fenolici. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che in oltre il 90% dei pazienti il livello di succinilacetone nelle urine si è normalizzato entro la prima settimana di trattamento. Se la dose di nitizynon è adeguatamente impostata, il succinilacetone non è rilevabile nelle urine o nel plasma.

Nei pazienti con alkaptonuria, il trattamento con nitizynon riduce l'accumulo di HGA. I dati disponibili dagli studi clinici indicano una riduzione del 99,7% del contenuto di HGA nelle urine e una riduzione del 98,8% del livello di HGA nel siero ematico dopo 12 mesi di trattamento con nitizynon, rispetto ai pazienti di controllo non trattati.

Efficacia clinica e sicurezza nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Lo studio clinico era aperto e non controllato. La frequenza di assunzione durante lo studio era di 2 volte al giorno. I dati sulla probabilità di sopravvivenza dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitizynon sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Studio NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandiione (nitizynon)] (n=250)

Sulla base dei risultati dello studio come controllo retrospettivo, sono stati ottenuti dati sulla probabilità di sopravvivenza, riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

È stato osservato che il trattamento con Tizynon riduce il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (CEC) rispetto ai dati retrospettivi relativi al trattamento con sola dieta speciale. Inoltre, è stato riscontrato che il trattamento nelle fasi iniziali della malattia determinava una successiva riduzione del rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati sulla probabilità di assenza di CEC dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con Tizynon in pazienti di età pari o inferiore a 24 mesi all'inizio del trattamento e in pazienti di età superiore a 24 mesi all'inizio del trattamento:

Tabella 3

Studio NTBC (n=250)

Durante uno studio internazionale condotto su pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 trattati esclusivamente con restrizioni dietetiche, si è riscontrato che il carcinoma epatocellulare (CEC) era stato diagnosticato nel 18% dei pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

Uno studio sul profilo farmacocinetico, sull'efficacia e sulla sicurezza dell'assunzione giornaliera singola rispetto a quella divisa in due somministrazioni è stato condotto su una coorte di 19 pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1. Alla fine del trattamento non sono state osservate differenze clinicamente significative riguardo alle reazioni avverse o ad altri parametri di sicurezza tra i gruppi con assunzione singola o divisa in due volte al giorno. Alla fine del periodo di assunzione singola giornaliera, nessun paziente ha mostrato livelli di succinilacetone nelle urine. I risultati dello studio indicano che l'assunzione singola giornaliera del medicinale è sicura ed efficace per pazienti di tutte le fasce d'età. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti con peso corporeo < 20 kg sono limitati.

Efficacia clinica e sicurezza nell'alcaptoneuria

L'efficacia e la sicurezza di 10 mg di nitisinone una volta al giorno nel trattamento di pazienti adulti affetti da alcaptoneuria sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato senza trattamento, parallelo, a gruppi, della durata di 48 mesi, condotto su 138 pazienti (di cui 69 trattati con nitisinone). Il punto finale primario era l'effetto sul livello di acido omogentisico (HGA) nelle urine; dopo 12 mesi di trattamento con nitisinone si è osservata una riduzione del 99,7% rispetto ai pazienti del gruppo di controllo non trattati. È stato dimostrato che il trattamento con nitisinone ha un effetto positivo statisticamente significativo sulla valutazione clinica dell'indice di gravità dell'alcaptoneuria (cAKUSSI), sulla pigmentazione oculare, sulla pigmentazione delle orecchie, sull'osteopenia del femore e sul numero di segmenti vertebrali dolorosi, rispetto al gruppo di controllo non trattato. Il cAKUSSI è un punteggio complesso che include la valutazione della pigmentazione oculare e auricolare, della presenza di calcoli renali e prostatici, del restringimento aortico, dell'osteopenia, delle fratture ossee, delle lacerazioni tendinee/legamentose/muscolari, della cifosi, della scoliosi, della sostituzione articolare e di altri segni clinici dell'alcaptoneuria. Pertanto, la riduzione del livello di HGA nei pazienti trattati con nitisinone ha portato a una riduzione del processo ocronotico e dei sintomi clinici, contribuendo a rallentare il decorso della malattia.

Sono state riportate reazioni a carico dell'apparato visivo, come cheratopatia e dolore oculare, infezioni, cefalea e aumento di peso corporeo, con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con nitisinone rispetto ai pazienti non trattati. La cheratopatia ha portato a un'interruzione temporanea o permanente del trattamento nel 14% dei pazienti trattati con nitisinone, ma si è dimostrata reversibile dopo la sospensione del farmaco.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti di età superiore a 70 anni.

Farmacocinetica.

Non sono stati condotti studi sull'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione del nitisinone. In 10 volontari sani di sesso maschile, dopo somministrazione orale di una dose singola di nitisinone sotto forma di capsule (1 mg/kg di peso corporeo), il tempo di emivita terminale del nitisinone nel plasma è risultato pari a 54 ore (intervallo compreso tra 39 e 86 ore). Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata su un gruppo di 207 pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1. Sono stati misurati il clearance e il tempo di emivita, risultati rispettivamente pari a 0,0956 l/kg di peso corporeo al giorno e 52,1 ore.

Studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani ed enzimi del citocromo P450 espressi tramite cDNA hanno dimostrato un limitato metabolismo mediato dal CYP3A4.

Sulla base dei dati degli studi clinici, l'assunzione di 80 mg di nitisinone in regime stazionario ha causato un aumento di 2,3 volte dell'AUC∞ del substrato tolbutamide (CYP2C9), indicando un'inibizione moderata del CYP2C9. Il nitisinone ha causato una riduzione di circa il 30% dell'AUC∞ della clorzoxazone, indicando una debole induzione del CYP2E1. Il nitisinone non inibisce il CYP2D6, poiché l'assunzione di nitisinone non influenza l'AUC∞ del metoprololo. Il valore dell'AUC∞ del furosemide è aumentato di 1,7 volte, indicando una debole inibizione dei trasportatori OAT1/OAT3 (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Sulla base di studi in vitro, non si prevede che il nitisinone inibisca il metabolismo mediato dai CYP1A2, 2C19 o 3A4, né che induca i CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. Non si prevede che il nitisinone inibisca il trasporto mediato da P-gp, BCRP o OCT2. Si prevede che la concentrazione plasmatica di nitisinone raggiunta in condizioni cliniche non inibisca il trasporto mediato da OATP1B1 e OATP1B3.

Risultati degli studi preclinici sulla sicurezza

Il nitisinone ha mostrato tossicità embrio-fetale nei topi e nei conigli quando somministrato a dosi clinicamente rilevanti. Nei conigli, il nitisinone ha indotto un aumento dose-dipendente di malformazioni (ernia ombelicale e gastroschisi), a partire da dosi 2,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (2 mg/kg/die).

Uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei topi ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza e dello sviluppo della prole durante il periodo di svezzamento, a dosi 125 e 25 volte superiori rispettivamente alla dose massima raccomandata per l'uomo, con una tendenza negativa sulla sopravvivenza della prole già a partire dalla dose di 5 mg/kg/die. Nei ratti, l'esposizione attraverso il latte materno ha causato una riduzione del peso corporeo medio della prole e lesioni della cornea.

È stata osservata un'attività non mutagena ma debolmente clastogena negli studi in vitro. Non sono state riscontrate evidenze di genotossicità in vivo (test micronucleo nei topi e analisi della riparazione del DNA nelle cellule epatiche). In uno studio di cancerogenicità della durata di 26 settimane condotto su topi transgenici (TgrasH2), il nitisinone non ha mostrato effetti cancerogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1, a condizione che venga seguita una dieta con restrizione degli alimenti contenenti tirosina e fenilalanina.

Trattamento di adulti con alcaptonuria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Le donne in trattamento con nitisinone devono astenersi dall’allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il nitisinone viene metabolizzato in vitro dal citocromo CYP3A4; pertanto, quando il nitisinone viene somministrato in associazione con inibitori o induttori di questo isoenzima, può essere necessaria una correzione della dose.

Sulla base dei dati degli studi clinici sull’effetto di 80 mg di nitisinone in regime di ricovero, il nitisinone è un inibitore moderato del CYP2C9 (incremento dell’AUC del tolbutamide di 2,3 volte); pertanto, il trattamento con nitisinone può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Il nitisinone è un lieve induttore del CYP2E1 (riduzione dell’AUC del clorossazone del 30%) e un lieve inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3 (aumento dell’AUC del furosemide di 1,7 volte), mentre non inibisce il CYP2D6 (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione tra il medicinale e gli alimenti. Tuttavia, durante gli studi sulla sicurezza ed efficacia del farmaco, il nitisinone è stato assunto durante i pasti. Pertanto, se all’inizio del trattamento il nitisinone è stato assunto durante i pasti, si raccomanda di mantenere questo regime per tutta la durata della terapia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di insorgenza di reazioni avverse.

Controllo del livello di tirosina nel plasma

Si raccomanda di effettuare un esame oculistico prima dell’inizio del trattamento con Tizynon e successivamente almeno una volta all’anno. I pazienti che sviluppano disturbi della vista durante il trattamento con Tizynon devono essere immediatamente sottoposti a visita oculistica.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario verificare che il paziente segua una dieta speciale e misurare la concentrazione di tirosina nel plasma. Se la concentrazione di tirosina nel plasma supera i 500 µmol/l, è necessario limitare l’assunzione di tirosina e fenilalanina con l’alimentazione. Non è raccomandato ridurre la concentrazione di tirosina nel plasma riducendo la dose o interrompendo il trattamento con Tizynon, poiché il deterioramento del metabolismo potrebbe portare a un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente.

Alcaptonuria. Nei pazienti che sviluppano cheratopatie, è necessario controllare il livello di tirosina nel plasma. Ai pazienti deve essere raccomandata una dieta con contenuto ridotto di tirosina e fenilalanina, al fine di mantenere il livello di tirosina nel plasma al di sotto di 500 µmol/l. Inoltre, il trattamento con Tizynon deve essere temporaneamente sospeso e può essere ripreso quando i sintomi sono stati eliminati.

Controllo dello stato del fegato

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica mediante esami epatici e l’uso di tecniche di imaging del fegato. Si raccomanda inoltre di monitorare la concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma. L’aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma può essere un segno di trattamento inadeguato. In caso di aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina o di comparsa di noduli epatici, è necessario esaminare il fegato per escludere la presenza di tumori maligni.

Controllo di piastrine e leucociti

Ai pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e da alcaptonuria si raccomanda di effettuare regolarmente il controllo del numero di piastrine e leucociti, poiché durante gli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1 sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di insorgenza di reazioni avverse.

Uso concomitante con altri medicinali

Tizynon è un inibitore moderato del CYP2C9. Pertanto, il trattamento con Tizynon può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP2C9. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con Tizynon che assumono contemporaneamente farmaci con una finestra terapeutica ristretta e metabolizzati dal CYP2C9, come warfarin e fenitoina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di questi farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene il colorante giallo FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Tizynon in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto tossico di Tizynon sulla funzione riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Tizynon non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato di salute della donna non richieda il trattamento con Tizynon.

Tizynon attraversa la placenta umana.

Allattamento

Non è noto se Tizynon venga escreto nel latte materno. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo di Tizynon sullo sviluppo della prole a causa dell’escrezione di Tizynon nel latte della femmina. Le madri che assumono Tizynon devono quindi astenersi dall’allattare al seno, poiché il rischio per il neonato non può essere escluso (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto dannoso di Tizynon sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni nel guidare autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Tizynon ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari. Gli effetti collaterali a carico degli occhi (vedi sezione «Effetti indesiderati») possono influire sulla vista. In caso di peggioramento della vista, il paziente deve astenersi dal guidare autoveicoli e dal lavorare con macchinari fino alla scomparsa di tale effetto indesiderato.

Modalità e posologia di somministrazione.

Immediatamente prima dell'assunzione, la capsula può essere aperta e il suo contenuto mescolato con una piccola quantità di acqua o di altro liquido compatibile con la dieta seguita dal paziente, al fine di ottenere una sospensione.

Il trattamento con Tizynon dovrebbe essere iniziato contemporaneamente all'assunzione dei pasti; successivamente, il medicinale deve essere assunto sempre nello stesso modo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

Il trattamento con Tizynon deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1.

Il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere avviato il più precocemente possibile al fine di aumentare la sopravvivenza generale e prevenire complicanze come insufficienza epatica, tumori epatici e renali. Durante il trattamento con Tizynon è necessario seguire una dieta priva di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina, con monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoacidi (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Dosaggio iniziale nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose giornaliera raccomandata per adulti e bambini è di 1 mg/kg di peso corporeo per somministrazione orale. La dose di Tizynon deve essere personalizzata in base alle esigenze individuali.

La dose raccomandata è di 1 volta al giorno. A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso del medicinale in pazienti con peso corporeo <20 kg, nei pazienti di questa categoria si raccomanda di suddividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Adattamento posologico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Durante tutto il trattamento è necessario monitorare i livelli urinari di succinilacetone, la funzionalità epatica e la concentrazione di alfa-fetoproteina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se dopo un mese di trattamento con Tizynon nel campione urinario è ancora presente succinilacetone, la dose di Tizynon deve essere aumentata a 1,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione di tutti i parametri biochimici. Tale dose deve essere considerata la dose massima per tutti i pazienti. Se i risultati dei test biochimici sono soddisfacenti, la dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo.

Durante l'intero periodo di trattamento devono essere monitorati anche tutti gli altri parametri biochimici possibili (livelli plasmatici di succinilacetone, escrezione urinaria di 5-aminolevulinato (ALA), attività eritrocitaria della porfobilinogeno sintetasi (sintetasi PBG)).

Alcaptonuria

Il trattamento con Tizynon deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da alcaptonuria.

La dose raccomandata per gli adulti affetti da alcaptonuria è di 10 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per la posologia nei pazienti anziani o nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Bambini

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose raccomandata in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo è la stessa sia per bambini che per adulti.

A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso del medicinale in pazienti con peso corporeo <20 kg, nei pazienti di questa categoria si raccomanda di suddividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Alcaptonuria

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini (età compresa tra 0 e 18 anni) affetti da alcaptonuria non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio .

L'assunzione accidentale di Tizynon da parte di persone che non seguono una dieta speciale con restrizione di tirosina e fenilalanina provoca un aumento della concentrazione di tirosina nell'organismo. Livelli elevati di tirosina sono associati a effetti tossici sugli occhi, sulla pelle e sul sistema nervoso. La restrizione alimentare di tirosina e fenilalanina dovrebbe ridurre l'effetto tossico associato a questo tipo di tirosinemia. Non sono disponibili informazioni riguardo a un trattamento specifico del sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

A causa del suo meccanismo d'azione, nitisinone aumenta i livelli di tirosina in tutti i pazienti che lo assumono. Di conseguenza, negli pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, sono comuni effetti indesiderati legati all'aumento della tirosina a carico dell'occhio, come congiuntivite, opacizzazione della cornea, cheratite, fotofobia e dolore oculare. Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, gli effetti indesiderati comprendono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. Raramente può svilupparsi dermatite esfoliativa.

Elenco degli effetti indesiderati

L'elenco degli effetti indesiderati riportato di seguito, classificato per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per categorie di frequenza, si basa su dati ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, nonché durante il periodo post-marketing relativo all'uso nella tirosinemia ereditaria di tipo 1. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

1 Frequenza osservata negli studi clinici in pazienti con alcaptonuria.

2 L’aumento dei livelli di tirosina è associato ad effetti indesiderati sugli organi della vista.

I pazienti con alcaptonuria devono seguire una dieta con contenuto limitato di tirosina e fenilalanina.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Il trattamento con Tizynon determina un aumento dei livelli di tirosina.

L’aumento dei livelli di tirosina è associato ad effetti indesiderati sugli organi della vista, come opacizzazione della cornea e lesioni ipercheratotiche in pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria. La limitazione dell’assunzione di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina potrebbe attenuare l’effetto tossico dell’ipertirosinemia riducendo i livelli di tirosina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1, la grave granulocitopenia è stata rara (<0,5×109/l) e non è stata associata allo sviluppo di infezioni. Gli effetti indesiderati sul sistema emopoietico e linfatico si sono risolti durante il trattamento prolungato con Tizynon.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza della tirosinemia ereditaria di tipo 1 si basa principalmente sui dati relativi all’uso del medicinale in bambini, poiché il trattamento con Tizynon deve essere iniziato il più presto possibile dopo la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1. I dati ottenuti negli studi clinici e durante il periodo post-commercializzazione non mostrano evidenze di differenze nel profilo di sicurezza tra diverse sottopopolazioni pediatriche o rispetto al profilo di sicurezza nei pazienti adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

È importante segnalare i sospetti effetti indesiderati osservati durante il periodo successivo alla commercializzazione del medicinale. Ciò permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2-8 °C nella confezione originale.

Dopo l’apertura del contenitore, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale per non più di 3 mesi.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

60 capsule in un contenitore di plastica. 1 contenitore in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilaç Sanai ve Ticaret A.Ş.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akçakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.