Целколе 200

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕЛКОЛЕ 200 (CELCOLE 200)

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; натрия лаурилсульфат; повидон; магния стеарат; вода очищенная; диоксид титана (Е 171); желатин; натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размера «2» с белой непрозрачной крышкой с желтой полосой и белым непрозрачным корпусом с желтой полосой с маркировкой «200», содержащие белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы.

Код АТХ М01А N01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые при терапии, вызывают эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, его механизм действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

• Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не оказывало влияния на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свёртывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в отношении повышения риска развития серьёзных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.
• Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счёт увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом изоферментом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже «Влияние приёма пищи»). Исследования абсолютной биодоступности препарата не проводились. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба у группы здоровых добровольцев приведены в Таблице 1.

Кинетика распределения однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев¹.

Таблица 1

Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, ч	Эффективный t1/2, ч	Vss/F, л	CL/F, л/ч
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19– 52 года)

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

• Влияние приема пищи. При применении препарата с жирной пищей пиковые концентрации целекоксиба в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1–2 часа, при этом общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10–20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг отмечается сублинейное увеличение показателей Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови с уменьшением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Препарат в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее системное воздействие (AUC) целекоксиба при пероральном применении не отличалось при проглатывании капсулы и при разведении ее содержимого в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (примерно на 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени – с α1-кислым гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не проявляет выраженного сродства к эритроцитам.

Выведение.

• Метаболизм. Метаболизм целекоксиба осуществляется преимущественно с участием CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

-Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, и лишь небольшая часть (менее 3 %) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После однократного перорального применения радиоактивно меченой дозы препарата около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов при применении натощак. Плазменный клиренс составляет около 500 мл/мин.

Особые группы пациентов.

• Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC – на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, однако это повышение в основном обусловлено меньшей массой тела у женщин. В целом коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или нескольких суставов или системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика в равновесном состоянии после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба увеличивается менее чем пропорционально росту массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет на 40 % и 24 % соответственно ниже, чем у взрослого пациента с ревматоидным артритом и массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечивать сопоставимую концентрацию целекоксиба в плазме крови с той, что наблюдалась в клиническом исследовании, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводилось, а также не проводилось исследований продолжительностью более 24 недель.

• Расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было предположено, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.
• Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов с легкой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии увеличивается примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата в капсулах следует уменьшить примерно на 50 % при применении пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh).
• Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было.

Исследования взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали, что:

• Аспирин. При одновременном применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. О клинически значимых взаимодействиях НПВП с аспирином см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
• Препараты лития. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у пациентов, которые принимали 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто принимал только препарат лития (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьёзные кожные реакции) к целекоксибу или к любому из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с анамнестическими данными о бронхиальной астме, крапивнице или других реакциях аллергического типа после применения аспирина или других НПВС. У таких пациентов отмечались тяжёлые, иногда летальные анафилактические реакции на НПВС (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»);
• с зарегистрированными ранее аллергическими реакциями на сульфаниламидные препараты (см. раздел «Особенности применения»);
• с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием;
• с активной язвой желудка или кишечника или желудочно-кишечным кровотечением;
• с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• с застойной сердечной недостаточностью (II–IV класс по классификации NYHA);
• с тяжёлыми нарушениями функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Child–Pugh ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект в отношении кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьёзных кровотечений по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС повышает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВС в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, на предмет возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и аспирина в дозе, оказывающей анальгезирующий эффект, не приводит к большему терапевтическому эффекту, чем применение НПВС отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВС и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было показано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антиагрегантное действие аспирина (в дозе 100–325 мг).

Как правило, не рекомендуется одновременное применение целекоксиба и аспирина в анальгезирующих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Препарат нельзя применять вместо аспирина в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВС могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов, у пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением функции почек может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления для подтверждения достижения необходимого уровня АД.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет появления признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведённые после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретический эффект петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков тиазидной группы. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении целекоксиба с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, а также дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению его периода полувыведения.

При одновременном применении целекоксиба с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВС вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении целекоксиба с препаратами лития следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсического действия лития.

Метотрексат. Одновременное применение НПВС и метотрексата может приводить к повышению риска проявлений токсического действия метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

ЦЕЛКОЛЕ 200 не влияет на фармакокинетику метотрексата.

Во время одновременного применения целекоксиба с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов на предмет проявлений токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение целекоксиба с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения целекоксиба с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПВС и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт при незначительном повышении эффективности или без такового (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение целекоксиба и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) за два дня до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии пеметрекседа с НПВС с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, принимающим эти НПВС, следует прекратить их применение как минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, являющимися известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать действие и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможна взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень действия и токсичности этих лекарственных препаратов.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с ЦЕЛКОЛЕ 200 может повышать риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск развития серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. На основании имеющихся данных невозможно определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышенный риск тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдался при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы посредством применения целекоксиба) наблюдалось приблизительно трехкратное повышение риска по комбинированной конечной точке (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо в основном было обусловлено повышением частоты развития инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Перспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска развития сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует информировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, не существует. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорация»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана–Майера через 9 месяцев при периферических отеках у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза выше рекомендуемых доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного по ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было показано, что у пациентов, применяющих НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода вследствие сердечно-сосудистого заболевания и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, применявших НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорация. НПВП, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции, с предшествующими симптомами или без них, могут возникать в любое время у пациентов, принимавших целекоксиб. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, принимавших препарат в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, принимавших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, образования язв и перфорации. Пациенты с анамнезом случаев язвенной болезни и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавшие НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП, включают более длительный срок лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антиагрегантов (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенной вероятности развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненных и симптоматических язв у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

• применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит повышенный риск развития кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать за появлением признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• при подозрении на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение целекоксиба до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, принимавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы от 1,2 до менее чем 3 раз) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, принимавших целекоксиб, и 5 % у пациентов, получавших плацебо, при этом приблизительно у 0,2 % пациентов, принимавших целекоксиб, и 0,3 % пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Пациентов следует проинформировать о симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При появлении клинических признаков и симптомов, указывающих на заболевание печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т.д.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, включая целекоксиб, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики тиазидовой группы или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отеки. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные по ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, принимавших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, принимавших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отеки. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана–Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим поражениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому снижению продукции простагландинов и, как следствие, к снижению почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Отмена лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяется пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероновым состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении целекоксиба пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Препарат может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как многоформная эритема, экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата при первом появлении высыпаний на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Препарат противопоказан для применения пациентам с анамнезом серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) у пациентов, принимавших НПВП, такие как ЦЕЛКОЛЕ 200. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или угрожали жизни. Синдром DRESS обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, высыпаниями, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы синдрома DRESS могут быть схожи с острыми вирусными инфекциями. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние признаки гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимых высыпаний. Если наблюдаются такие признаки или симптомы, следует прекратить применение препарата и немедленно обследовать пациента.

Токсичность для плода.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, беременным женщинам приблизительно с 30-й недели беременности. НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, увеличивают риск преждевременного закрытия артериального протока у плода приблизительно на этом сроке беременности.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, приблизительно с 20-й недели беременности может привести к нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя редко сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрации применения нарушения функции почек у новорожденных требовали инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Если лечение НПВП необходимо приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата наименьшей эффективной дозой и кратчайшей возможной продолжительностью. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом ЦЕЛКОЛЕ 200 продолжается более 48 часов. Следует прекратить прием препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 в случае развития олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое еще полностью не описано. Если у пациента при применении препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения препаратом ЦЕЛКОЛЕ 200, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, включая ЦЕЛКОЛЕ 200, могут повышать риск развития кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг состояния таких пациентов на предмет признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата ЦЕЛКОЛЕ 200, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражения почек могут возникать без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, принимающих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг включает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины в крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, получавших в ходе этих исследований препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку при применении целекоксиба существует риск развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о появлении таких симптомов.

Фертильность. Учитывая, что механизм действия НПВП (препарата ЦЕЛКОЛЕ 200, в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, женщинам, имеющим трудности с зачатием, или женщинам, проходящим обследование на бесплодие.

Лактоза. Если у пациента установлено непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и продолжительность применения препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 приблизительно с 30-й недели беременности.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, приблизительно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП приблизительно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных.

На основании данных, полученных в ходе обсервационных исследований, относительно других потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 6 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг дважды в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 2 раза превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека. Данные, полученные в исследованиях на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США расчетный фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Побочные реакции у плода / новорожденного.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Следует избегать применения НПВП женщинам приблизительно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат ЦЕЛКОЛЕ 200, могут привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных

Если прием НПВП необходим приблизительно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение наименьшей эффективной дозой и кратчайшей возможной продолжительностью. Если лечение препаратом ЦЕЛКОЛЕ 200 продолжается более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»).

Роды и роды. Исследований влияния целекоксиба на роды или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Влияние целекоксиба на течение родов и родов у беременных женщин неизвестно.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

В публикациях сообщается, что применение НПВП приблизительно на 30-й неделе беременности и позже может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных

Опубликованные исследования и сообщения о пострегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам приблизительно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют редкие сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приема препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных требовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Методологические ограничения этих пострегистрационных исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных касаются преимущественно недоношенных детей, обобщение определенных сообщенных рисков для доношенных младенцев, подвергшихся воздействию НПВП через применение матерью, является неоднозначным.

Лактация. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в общей сложности 12 женщин, кормящих грудью, и свидетельствуют о низком содержании целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составила 10–40 мкг/кг/сут, что составило менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка с пересчетом на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщалось о каких-либо побочных реакциях.

Применять целекоксиб женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в целекоксибе, а также с любыми потенциальными побочными эффектами препарата или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении этого лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего срока в соответствии с целью лечения конкретного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата ЦЕЛКОЛЕ 200 составляет 200 мг, которую следует принимать одномоментно (прием 1 раз в сутки) или разделять (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, вероятность ответа на лечение мала, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Если схема лечения предусматривает применение разовой дозы 100 мг, необходимо применять препараты целекоксиба в соответствующем дозировании.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда–Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. Взрослым пациентам с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной

рекомендованной дозы.

Пациентам с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами более молодого возраста, имеют повышенный риск развития таких серьезных побочных реакций, связанных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если ожидаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и контролировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Среди общего числа пациентов, принимавших целекоксиб в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий в эффективности для этой категории пациентов и пациентов более молодого возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), не наблюдалось различий в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев более молодого возраста. Однако, как и при применении других НПВП, включая те, которые избирательно подавляют ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях со смертельным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. ЦЕЛКОЛЕ 200, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом зарегистрировано не было. После применения препарата в дозах до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезного отравления зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, однако, учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и

поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное пациентам, у которых в течение

4 часов после приема наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную дозу в 5–10 раз).

Форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузию не применяют из-за высокого связывания с белками крови.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такую же частоту на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди всех участников контролируемых клинических исследований при применении целекоксиба около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов — ревматоидный артрит и около 1050 пациентов — послеоперационную боль. Более 8500 пациентов принимали целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или выше, включая более 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов принимали целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или более; приблизительно 2300 из этих пациентов принимали целекоксиб в течение 1 года или более, и 124 из этих пациентов принимали целекоксиб в течение 2 лет или более.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, которые были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов в ходе 12 контролируемых исследований с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу позитивного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели различную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, представленные в таблице 2 процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Побочные реакции, возникавшие у более чем 2 % пациентов, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита

Таблица 2

Побочная реакция	ЦБС N=4146	Плацебо N=1864	НАП N=1366	ДКФ N=387	ИБУ N=345
Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Организм в целом Боль в спине Периферический отек Травма, случайная	2,8 % 2,1 % 2,9 %	3,6 % 1,1 % 2,3 %	2,2 % 2,1 % 3,0 %	2,6 % 1,0 % 2,6 %	0,9 % 3,5 % 3,2 %
Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Со стороны психики Бессонница	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
Со стороны кожи Высыпания	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

ЦБС – Целебрекс® в дозе 100**–**200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1 % в группе применения целекоксиба и 6,1 % в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, получавших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его прием из-за диспепсии и 0,6 % — из-за боли в животе.

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы у 0,1**–1,9 % пациентов, получавших целекоксиб (100–**200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферические отеки / задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (включая повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы).

Метаболические и пищеварительные расстройства: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня некрепированного азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повыш游戏副本

Классы систем и органов	Все дозы 2 раза в сутки
	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Любая реакция	64	70	72
Со стороны органов зрения	5	5	5
Со стороны желудочно-кишечного тракта	26	24	36
Боль в животе без дополнительных уточнений	4	7	7
Боль в верхней части живота	8	6	10
Рвота без дополнительных уточнений	3	6	11
Диарея без дополнительных уточнений	5	4	8
Тошнота	7	4	11
Общие нарушения	13	11	18
Пирексия	8	9	11
Инфекции	25	20	27
Назофарингит	5	6	5
Травма и отравления	4	6	5
Результаты лабораторных анализов*	3	11	7
Со стороны костно-мышечной системы	8	10	17
Артралгия	3	7	4
Со стороны нервной системы	17	11	21
Головная боль без дополнительных уточнений	13	10	16
Головокружение (за исключением вертиго)	1	1	7
Со стороны дыхательной системы	8	15	15
Кашель	7	7	8
Со стороны кожи и подкожных тканей	10	7	18

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, включающие: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, снижение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, проведённые до выхода препарата на рынок.

• Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилоартрита. В общей сложности целекоксиб получали 378 пациентов в плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилоартрита. Изучалось применение препарата в дозах до 400 мг один раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях лечения анкилозирующего спондилоартрита, были схожи с теми, о которых сообщалось в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.
• Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью после хирургической операции в полости рта все участники получили однократную дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедических хирургических вмешательств изучалось применение целекоксиба в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после ортопедических хирургических вмешательств был альвеолит после удаления зуба (луночковый постэкстракционный альвеолит).

Исследования PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Воздействие на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и в исследовании PreSAP составляло 400**–**800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, возникавшие чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита.

Таблица 4

Побочные реакции	Целекоксиб (от 400 до 800 мг в сутки), N=2285	Плацебо N=1303
Диарея	10,5 %	7,0 %
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	4,7 %	3,1 %
Тошнота	6,8 %	5,3 %
Рвота	3,2 %	2,1 %
Одышка	2,8 %	1,6 %
Артериальная гипертензия	12,5 %	9,8 %
Нефролитиаз	2,1 %	0,8 %

Нижеуказанные дополнительные побочные реакции наблюдались у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, принимавших целекоксиб, с частотой выше, чем при приёме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. О данных побочных реакциях либо не сообщалось в контролируемых исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок, либо они наблюдались с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Лабораторные показатели: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пиннекл Лайф Саенс Прайвет Лимитед, Индия / Pinnacle Life Science Private Limited, India.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хасра № 1328-1330, Виллидж-Манпура, Техсил-Бадди, Дистрикт-Солан, Химачал-Прадеш - 174101, Индия /

Khasra No.: 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.