Celcole 200

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale CELCOLE 200 (CELCOLE 200)

Composizione:

principio attivo: celecoxib;

1 capsula contiene 200 mg di celecoxib;

eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; sodio laurilsolfato; povidone; magnesio stearato; acqua depurata; biossido di titanio (E 171); gelatina; sodio laurilsolfato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di dimensione «2», con cappuccio bianco opaco con striscia gialla e corpo bianco opaco con striscia gialla e con la stampigliatura «200», contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib.

Codice ATC M01AH01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il celecoxib possiede proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche. Si ritiene che il meccanismo d'azione del farmaco sia legato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente attraverso l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2). Il celecoxib è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di celecoxib raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo.

Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il celecoxib è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione potrebbe essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Proprietà farmacodinamiche.

• Piastrine. In studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di celecoxib in dosi singole fino a 800 mg e in dosi multiple fino a 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate) non ha influenzato l'aggregazione piastrinica né prolungato il tempo di coagulazione del sangue. A causa dell'assenza di effetto sulle piastrine, il celecoxib non può essere utilizzato come sostituto dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Non è noto se il celecoxib influisca sulle piastrine aumentando il rischio di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi associate al suo utilizzo.
• Ritenzione idrica. L'inibizione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) può causare ritenzione di sodio e acqua, aumentando il riassorbimento nel ramo ascendente spesso dell'ansa di Henle nello strato midollare del rene e, possibilmente, in altri segmenti dei tubuli distali del nefrone. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento di acqua nei tubuli collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica.

I parametri di esposizione al celecoxib aumentano approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno; a dosi più elevate si osserva un aumento meno che proporzionale dei parametri. Il farmaco è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione e da un elevato legame alle proteine plasmatiche. Il celecoxib è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 con un'emivita di circa 11 ore.

Assorbimento. I livelli plasmatici massimi di celecoxib si raggiungono circa 3 ore dopo la somministrazione orale. Quando il farmaco viene assunto a digiuno in dosi fino a 200 mg due volte al giorno, sia la concentrazione massima nel plasma (Cmax) sia l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose; a dosi più elevate, i valori di Cmax e AUC aumentano in modo sublineare (vedi sotto «Effetto del cibo»). Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta del farmaco. A somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro il quinto giorno o prima. I parametri farmacocinetici del celecoxib nel gruppo di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.

Cinetica della distribuzione dopo una dose singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani¹.

Tabella 1

Vss/F – volume di distribuzione allo stato stazionario.

CL/F – clearance plasmatico.

• Effetto del cibo. Quando il medicinale viene assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi, i livelli plasmatici massimi di celecoxib si osservano con un ritardo di circa 1**–**2 ore, con un aumento dell'assorbimento totale (AUC) compreso tra il 10% e il 20%. Quando il medicinale viene assunto a digiuno in dosi superiori a 200 mg, si osserva un aumento sublineare dei valori di Cmax e AUC, attribuito alla bassa solubilità del farmaco in ambiente acquoso.

L'assunzione contemporanea del medicinale con antiacidi contenenti alluminio e magnesio determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib, con una diminuzione del parametro Cmax del 37% e dell'AUC del 10%. Il medicinale può essere assunto a digiuno o dopo i pasti alle dosi fino a 200 mg due volte al giorno. Per migliorare l'assorbimento, dosi più elevate (400 mg due volte al giorno) devono essere assunte con i pasti.

In volontari sani adulti, l'esposizione sistemica totale (AUC) al celecoxib non differisce significativamente tra l'assunzione della capsula intera e la somministrazione del suo contenuto mescolato a purea di mele. Dopo l'assunzione del contenuto della capsula con purea di mele, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, Tmax o t1/2 (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Distribuzione. In volontari sani, dopo somministrazione nelle dosi cliniche, il celecoxib è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 97%). Studi in vitro hanno dimostrato che il celecoxib si lega principalmente all'albumina e in misura minore all'α1-glicoproteina acida. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 400 l, indicando una diffusa distribuzione del farmaco nei tessuti. Il celecoxib non mostra un legame preferenziale con i globuli rossi.

Eliminazione.

• Metabolismo. Il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite il CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l'alcool primario, l'acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronico. Questi metaboliti non mostrano attività inibitoria nei confronti della COX-1 o della COX-2.

-Escrezione. Il celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e solo una piccola quantità (meno del 3%) del farmaco invariato viene escreta nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola marcatrice con radioisotopo, circa il 57% della dose viene eliminato attraverso le feci e il 27% attraverso le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l'acido carbossilico (73% della dose), mentre nelle urine è presente anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità del farmaco prolunghi il processo di assorbimento, rendendo il tempo di emivita (t1/2) più variabile. Il tempo di emivita efficace è di circa 11 ore in condizioni di digiuno. Il clearance plasmatico è di circa 500 ml/min.

Popolazioni particolari.

• Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), allo stato stazionario, la Cmax è del 40% più alta e l'AUC del 50% più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane, Cmax e AUC di celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma questo aumento è principalmente attribuibile alla massa corporea inferiore delle donne. In generale, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con massa corporea inferiore a 50 kg, il trattamento deve iniziare con la dose raccomandata più bassa (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
• Bambini. In uno studio clinico condotto su 152 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni e con peso corporeo ≥ 10 kg, con interessamento di una o più articolazioni o con manifestazioni sistemiche dell'artrite reumatoide giovanile, è stata valutata la farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione di celecoxib in forma sperimentale di sospensione orale. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il clearance (non corretto per il peso corporeo) dopo somministrazione orale di celecoxib aumenta meno che proporzionalmente all'aumentare del peso corporeo, con un valore previsto di clearance inferiore del 40% e del 24% rispettivamente nei pazienti con peso di 10 kg e 25 kg rispetto a un paziente adulto con artrite reumatoide e peso di 70 kg.

L'assunzione di capsule di celecoxib da 50 mg due volte al giorno nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo ≥ 12 e ≤ 25 kg e di capsule da 100 mg nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo > 25 kg dovrebbe garantire una concentrazione plasmatica di celecoxib simile a quella osservata nello studio clinico in cui è stata dimostrata l'efficacia non inferiore del celecoxib rispetto al naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Non sono stati condotti studi sull'uso di celecoxib nei pazienti con artrite reumatoide giovanile di età inferiore a 2 anni o con peso corporeo inferiore a 10 kg, né studi di durata superiore a 24 settimane.

• Appartenenza razziale. In base ai risultati di un meta-analisi degli studi farmacocinetici, si ipotizza che l'AUC del celecoxib nei soggetti di razza nera sia del 40% superiore rispetto ai soggetti di razza caucasica. Le spiegazioni e la rilevanza clinica di questi risultati non sono note.
• Compromissione epatica. Uno studio farmacocinetico condotto su pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha mostrato che l'AUC allo stato stazionario di celecoxib aumenta rispettivamente di circa il 40% e il 180% rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Pertanto, la dose giornaliera raccomandata del medicinale in capsule deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Compromissione renale. Secondo i risultati di studi incrociati, l'AUC di celecoxib nei pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35**–**60 ml/min) è risultata circa il 40% inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non è stato osservato un legame significativo tra la velocità di filtrazione glomerulare e il clearance di celecoxib.

Studi sulle interazioni tra medicinali.

Gli studi in vitro indicano che il celecoxib non è un inibitore del citocromo P450 2C9, 2C19 o 3A4. Gli studi in vivo hanno mostrato che:

• Acido acetilsalicilico (aspirina). L'associazione di FANS con aspirina determina una riduzione del legame proteico, sebbene il clearance della forma non legata del FANS non cambi. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Per informazioni sulle interazioni clinicamente significative tra FANS e aspirina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
• Preparati a base di litio. In uno studio condotto su volontari sani, i livelli medi plasmatici allo stato stazionario di litio sono aumentati di circa il 17% nei pazienti che assumevano 450 mg di preparato a base di litio due volte al giorno in combinazione con il medicinale alla dose di 200 mg due volte al giorno, rispetto a quelli che assumevano solo il preparato a base di litio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Fluconazolo. L'assunzione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha determinato un raddoppio della concentrazione plasmatica di celecoxib. Tale aumento è dovuto all'inibizione da parte del fluconazolo del metabolismo del celecoxib, mediato dall'isoenzima P450 2C9 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Altri medicinali. Sono stati condotti studi in vivo sull'effetto del celecoxib sulla farmacocinetica e/o farmacodinamica di gliburide, ketoconazolo, metotrexato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), fenitoina e tolbutamide, ma non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Farmacogenomica. In alcuni pazienti con polimorfismo genetico (omozigosi per CYP2C9*2 e polimorfismo CYP2C9*3) si osserva una riduzione dell'attività di CYP2C9, che determina una minore attività enzimatica. Dati limitati, pubblicati in quattro rapporti che comprendevano complessivamente 8 pazienti omozigoti per CYP2C9*3/*3, hanno mostrato che in questi pazienti i livelli sistemici di celecoxib erano da 3**–**7 volte superiori rispetto ai pazienti con genotipi CYP2C9*1/*1 e *1/*3. La farmacocinetica del celecoxib nei pazienti con altri polimorfismi di CYP2C9, come *2, *5, *6, *9 e *11, non è stata valutata. Secondo le stime, la frequenza del genotipo omozigote *3/*3 varia tra lo 0,3% e l'1,0% nelle diverse popolazioni etniche (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Nel corso di uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (PRECISION; NCT00346216) sulla sicurezza cardiovascolare complessiva in pazienti con osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (RA) con malattia cardiovascolare o elevato rischio di svilupparla, è stato confrontato il celecoxib con naprossene e ibuprofene. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose iniziale di 100 mg di celecoxib due volte al giorno, 600 mg di ibuprofene tre volte al giorno o 375 mg di naprossene due volte al giorno, con possibilità di aumentare la dose se necessario per il controllo del dolore.

Per valutare l'efficacia non inferiore (80%), è stata definita dagli esperti del gruppo di lavoro degli Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) una primaria endpoint combinata, comprendente morte per cause cardiovascolari (inclusa la morte per emorragia), infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. A tutti i pazienti è stato prescritto in regime aperto l'esomeprazolo (20–40 mg) come protettore gastrico. La randomizzazione nei gruppi di trattamento è stata stratificata in base all'uso iniziale di aspirina a basso dosaggio.

È stato inoltre condotto uno studio di 4 mesi (PRECISION-ABPM) per valutare l'effetto dei tre farmaci sopra menzionati sulla pressione arteriosa misurata tramite monitoraggio ambulatoriale.

Il celecoxib alla dose di 100 mg due volte al giorno ha soddisfatto i criteri prestabiliti di non inferiorità (p < 0,001 per non inferiorità in entrambi i confronti) rispetto al naprossene o all'ibuprofene alle dosi corrispondenti per l'endpoint combinato sopra indicato definito dall'APTC.

Nell'analisi della popolazione trattata per 30 mesi, la mortalità per tutte le cause è stata del 1,6% nel gruppo celecoxib, del 1,8% nel gruppo ibuprofene e del 2,0% nel gruppo naprossene.

Poiché l'aumento della dose di celecoxib a 200 mg due volte al giorno è avvenuto in una frazione relativamente piccola del numero totale di pazienti che assumevano celecoxib (5,8%), i risultati dello studio PRECISION non sono applicabili per determinare la sicurezza cardiovascolare relativa del celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno rispetto all'ibuprofene e al naprossene alle dosi corrispondenti.

Nello studio aggiuntivo PRECISION-ABPM, che ha coinvolto 444 pazienti, al quarto mese di trattamento il celecoxib alla dose di 100 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione media di 0,3 mmHg della pressione sistolica media giornaliera, mentre l'ibuprofene e il naprossene alle dosi corrispondenti hanno determinato un aumento medio della pressione sistolica media giornaliera rispettivamente di 3,7 e 1,6 mmHg. Queste variazioni hanno mostrato una differenza statisticamente e clinicamente significativa di 3,9 mmHg (p = 0,0009) tra celecoxib e ibuprofene e una differenza statisticamente non significativa di 1,8 mmHg (p = 0,119) tra celecoxib e naprossene.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Per il trattamento del dolore acuto negli adulti (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Per il trattamento della dismenorrea primaria (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità nota (ad esempio reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al celecoxib o a qualsiasi componente del medicinale (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»);
• con anamnesi di asma bronchiale, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS. In questi pazienti sono state segnalate gravi reazioni anafilattiche, talvolta letali, ai FANS (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»);
• dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»);
• con reazioni di tipo allergico ai farmaci solfanilamidici (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»);
• con cardiopatia ischemica conclamata, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare;
• con ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale;
• con clearance della creatinina stimata < 30 ml/min;
• con insufficienza cardiaca congestizia (classe II–IV secondo la classificazione NYHA);
• con grave compromissione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l'emostasi. Celecoxib e anticoagulanti, come il warfarin, hanno un effetto sinergico sul rischio di emorragia. L'uso concomitante di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all'uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell'emostasi. Studi epidemiologici di tipo caso-controllo e di coorte hanno dimostrato che l'uso concomitante di farmaci che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia rispetto all'uso di FANS come monoterapia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente celecoxib e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina per la comparsa di emorragie (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Acido acetilsalicilico. Studi clinici controllati hanno dimostrato che l'uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all'uso del FANS da solo. In uno studio clinico, l'uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stato associato a un aumento significativo della frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale rispetto all'uso del FANS da solo (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

In due studi condotti su volontari sani e su pazienti con osteoartrite e malattia cardiaca cronica, rispettivamente, è stato dimostrato che celecoxib (in dosi da 200–400 mg/die) non influisce sull'effetto antiaggregante cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico (in dosi da 100–325 mg).

Generalmente non è raccomandato l'uso concomitante di celecoxib e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa dell'aumentato rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»). Il medicinale non può essere utilizzato al posto dell'acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell'angiotensina e β-bloccanti. I FANS possono ridurre l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE, dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina o dei β-bloccanti (incluso il propranololo).

L'uso concomitante di FANS con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina in pazienti anziani, in pazienti con disidratazione (inclusa quella indotta da terapia diuretica) e in pazienti con compromissione della funzionalità renale può portare a un peggioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Durante l'uso concomitante di celecoxib con inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina o β-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa per assicurare il raggiungimento del livello desiderato di pressione arteriosa.

Durante l'uso concomitante di celecoxib con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina in pazienti anziani, in pazienti con disidratazione o compromissione della funzionalità renale, si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Durante il trattamento concomitante con questi medicinali, i pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi. All'inizio del trattamento concomitante e periodicamente in seguito, si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Diuretici. Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l'effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

In caso di uso concomitante di celecoxib con diuretici, si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzionalità renale e di verificare ulteriormente l'efficacia del diuretico, in particolare il suo effetto antipertensivo (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Digossina. È stato riportato che l'uso concomitante di celecoxib con digossina determina un aumento della concentrazione sierica di digossina e un prolungamento del suo emivita di eliminazione.

In caso di uso concomitante di celecoxib con digossina, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di digossina.

Farmaci a base di litio. I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione del clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio aumenta del 15%, mentre il clearance renale si riduce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Durante l'uso concomitante di celecoxib con farmaci a base di litio, si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di segni di tossicità da litio.

Metotrexato. L'uso concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di manifestazioni di tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazione della funzionalità renale).

Celcole 200 non influisce sulla farmacocinetica del metotrexato.

Durante l'uso concomitante di celecoxib con metotrexato, si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di segni di tossicità del metotrexato.

Ciclosporina. L'uso concomitante di celecoxib con ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest'ultima.

Durante l'uso concomitante di celecoxib con ciclosporina, si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzionalità renale.

FANS e salicilati. L'uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di effetti tossici sul tratto gastrointestinale con un lieve aumento dell'efficacia o senza alcun aumento significativo (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

L'uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandato.

Pemetrexed. L'uso concomitante di celecoxib e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedere il foglio illustrativo del pemetrexed).

Durante l'uso concomitante di celecoxib e pemetrexed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina tra 45 e 79 ml/min), si raccomanda di monitorare i segni di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l'uso di FANS con breve emivita (come diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell'amministrazione del pemetrexed.

In assenza di dati sull'eventuale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (come meloxicam e nabumetone), ai pazienti che assumono questi FANS si raccomanda di interromperne l'assunzione almeno 5 giorni prima dell'amministrazione del pemetrexed, nel giorno dell'amministrazione e nei 2 giorni successivi.

Inibitori o induttori del CYP2C9. Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dall'isoenzima citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. L'uso concomitante di celecoxib con medicinali noti inibitori del CYP2C9 (ad esempio fluconazolo) può aumentare l'effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l'uso concomitante con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina) può ridurre l'efficacia del celecoxib.

Prima di considerare la somministrazione di celecoxib, è necessario valutare l'anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuna una correzione della dose di tale farmaco (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Sostati del CYP2D6. I risultati degli studi in vitro indicano che il celecoxib, sebbene non sia un substrato, è un inibitore del CYP2D6. Pertanto, è potenzialmente possibile un'interazione in vivo con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (ad esempio atomoxetina) e il celecoxib può aumentare l'effetto e la tossicità di tali medicinali.

Prima di considerare la somministrazione di celecoxib, è necessario valutare l'anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con sostati del citocromo CYP2D6, è opportuna una correzione della dose di tale farmaco (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Corticosteroidi. L'uso concomitante di corticosteroidi con Celcole 200 può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinale o emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente celecoxib e corticosteroidi per la comparsa di segni di emorragia (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Trombosi cardiovascolare. Studi clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi inibitori della COX-2 della durata fino a 3 anni hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici seri, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Dai dati disponibili non è possibile stabilire se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi rispetto al livello basale, associato all'uso di FANS, si verifica sia in pazienti con patologie cardiovascolari note e fattori di rischio per queste, sia in pazienti senza tali patologie e fattori di rischio. Tuttavia, i pazienti con patologie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno un'ulteriore frequenza assoluta più elevata di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi a causa dell'elevata frequenza di tali fattori e patologie a livello basale. In alcuni studi osservazionali, è stato dimostrato che questo aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è più costante con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Nello studio clinico APC (Prevenzione dell'adenoma mediante l'uso di celecoxib), è stato osservato un aumento del rischio di circa tre volte per l'endpoint combinato (mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) nei gruppi trattati con celecoxib a 400 mg due volte al giorno e celecoxib a 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Tale aumento del rischio in entrambi i gruppi di trattamento con celecoxib rispetto al gruppo placebo era principalmente dovuto all'aumento della frequenza di infarto del miocardio.

È stato condotto uno studio clinico randomizzato controllato "Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene (PRECISION)" sul rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib rispetto a quelli con l'uso di FANS non selettivi come naprossene e ibuprofene. Il celecoxib si è dimostrato non inferiore in termini di efficacia rispetto al naprossene e all'ibuprofene (vedi sezione "Farmacodinamica").

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in anamnesi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di reazioni avverse gravi a carico del sistema cardiovascolare e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di aspirina riduca l'aumentato rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e FANS, come il celecoxib, aumenta il rischio di reazioni gravi a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione "Caratteristiche particolari di impiego", sottosezione "Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione").

Nello studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier per l'edema periferico dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano celecoxib a 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per OA e RA rispettivamente), ibuprofene a 800 mg tre volte al giorno e diclofenac a 75 mg due volte al giorno furono rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %. Secondo lo studio CLASS, la frequenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac fu rispettivamente del 2,4 %, 4,2 % e 2,5 %.

Stato post-operatorio dopo bypass aortocoronarico. In due grandi studi clinici controllati, l'uso di FANS selettivi per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento della frequenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione "Controindicazioni").

Pazienti dopo infarto del miocardio. Negli studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che nei pazienti che assumono FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio aumenta il rischio di infarto ricorrente, mortalità cardiovascolare e mortalità per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, nei pazienti che assumevano FANS, la frequenza di mortalità nel primo anno dopo infarto del miocardio fu di 20 casi per 100 anni-persona rispetto a 12 casi per 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di morti diminuisca dopo il primo anno dopo infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di mortalità nei pazienti che assumono FANS persiste.

Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I FANS, incluso il celecoxib, possono causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, inclusi infiammazione, emorragia, formazione di ulcere, perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni avverse, con o senza sintomi precedenti, possono verificarsi in qualsiasi momento nei pazienti che assumono celecoxib. Solo in uno su cinque pazienti lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da manifestazioni cliniche. Circa l'1 % dei pazienti che assumevano il farmaco per 3–6 mesi e circa il 2–4 % dei pazienti che lo assumevano per un anno ha mostrato ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte dall'uso di FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS è associata a rischio.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumevano FANS avevano un rischio più di 10 volte superiore di emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinale nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento con FANS, l'assunzione concomitante orale di corticosteroidi, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattive condizioni generali di salute. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse fatali a carico del tratto gastrointestinale dopo l'immissione in commercio del farmaco è stata registrata in pazienti anziani o in pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia sono soggetti a un rischio aumentato di sviluppare emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, la frequenza di ulcere sintomatiche e complicate in tutti i pazienti dopo 9 mesi fu dello 0,78 % e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico fu del 2,19 %. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la frequenza fu dell'1,40 % dopo 9 mesi e del 3,06 % con l'uso concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi a carico del tratto gastrointestinale nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente;
• evitare l'uso in pazienti ad alto rischio, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia. Per tali pazienti, e per pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare l'uso di farmaci alternativi ai FANS;
• monitorare costantemente la comparsa di segni e sintomi di ulcera gastrointestinale e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• in caso di sospetto di grave reazione avversa a carico del tratto gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente un'indagine diagnostica e un trattamento e interrompere l'uso di celecoxib fino a quando una grave reazione avversa a carico del tratto gastrointestinare non sia esclusa;
• in caso di uso concomitante di basse dosi di aspirina per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più accurato dei pazienti per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Epatotossicità. Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (3 volte o più sopra il limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1 % dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di grave disfunzione epatica, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (meno di 3 volte sopra il limite superiore della norma) possono verificarsi fino nel 15 % dei pazienti che assumono FANS, inclusi celecoxib.

Negli studi clinici controllati con celecoxib, la frequenza di lievi aumenti (superamento del limite superiore della norma da 1,2 a meno di 3 volte) degli enzimi legati alla funzionalità epatica fu del 6 % nei pazienti che assumevano celecoxib e del 5 % nei pazienti che assumevano placebo, mentre un aumento significativo dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) si è verificato in circa lo 0,2 % dei pazienti che assumevano celecoxib e nello 0,3 % dei pazienti che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici indicativi di malattia epatica o manifestazioni sistemiche di malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee, ecc.), l'uso di celecoxib deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuato un esame clinico del paziente.

Ipertensione arteriosa. L'uso di FANS, inclusi celecoxib, può portare allo sviluppo di ipertensione arteriosa o al peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, e in ogni caso può aumentare la frequenza di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Si deve monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Scompenso cardiaco ed edema. I risultati di un'analisi metanalitica congiunta del Trialists’ Collaboration del Gruppo di analisi congiunta della terapia antipiastrinica sugli studi randomizzati controllati di coxib e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti che assumevano farmaci selettivi e non selettivi per la COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con scompenso cardiaco l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e mortalità.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS è stato osservato ritenzione idrica ed edema. L'uso di celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci utilizzati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Nello studio CLASS, la frequenza cumulativa di edema periferico calcolata con il metodo di Kaplan-Meier dopo 9 mesi di trattamento con celecoxib a 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alla dose raccomandata per OA e RA rispettivamente), ibuprofene a 800 mg tre volte al giorno e diclofenac a 75 mg due volte al giorno fu rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %.

Neurotoxicità. L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dipendente dalla dose della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con alterata funzionalità renale, disidratazione, ipovolemia, scompenso cardiaco, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché pazienti anziani. L'interruzione del trattamento con FANS di solito è associata al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Non ci sono dati disponibili sugli studi clinici controllati con celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto di celecoxib sui reni può accelerare il decorso di un'alterata funzionalità renale preesistente nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con celecoxib, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti nel paziente. Nei pazienti con alterata funzionalità renale o epatica, scompenso cardiaco, disidratazione o ipovolemia, durante l'uso di celecoxib si deve monitorare la funzionalità renale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Si deve evitare l'uso di celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di peggioramento della funzionalità renale. Se celecoxib viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve monitorare lo stato dei pazienti per segni di peggioramento della funzionalità renale.

Iperkaliemia. Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza alterata funzionalità renale. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-iperaldosteronico.

Reazioni anafilattiche. L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota al celecoxib o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. Celecoxib è un farmaco solfanilammidico, e sia i FANS che i farmaci solfanilammidici possono causare reazioni allergiche, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili (vedi sezione "Controindicazioni").

In caso di sviluppo di una reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale legato alla sensibilità all'aspirina. Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente letale; intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra aspirina e altri FANS è stata osservata in questi pazienti sensibili all'aspirina, l'uso di celecoxib è controindicato in pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina (vedi sezione "Controindicazioni"). Quando si somministra celecoxib a pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'aspirina), si deve monitorare lo stato di questi pazienti per eventuali cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi. Il farmaco può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni cutanee da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e esantema pustoloso esfoliativo acuto generalizzato. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere l'assunzione del farmaco alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Il farmaco è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee ai FANS (vedi sezione "Controindicazioni").

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in pazienti che assumevano FANS, come Celcole 200. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale o hanno messo in pericolo la vita. La sindrome DRESS si manifesta generalmente, sebbene non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri segni clinici possono includere epatite, nefrite, alterazioni ematologiche, miocardite o miosite. A volte i sintomi della sindrome DRESS possono essere simili a un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questo sindrome ha manifestazioni variabili, possono essere coinvolti anche altri sistemi organici. È importante notare che possono verificarsi manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, anche senza eruzione cutanea visibile. Se tali segni o sintomi si osservano, si deve interrompere l'assunzione del farmaco e si deve eseguire immediatamente un esame del paziente.

Toxicità fetale.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto. Si deve evitare l'uso di FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, nelle donne in gravidanza a partire da circa la 30ª settimana di gestazione. I FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, aumentano il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso nel feto a partire da circa questo periodo di gestazione.

Oligoidramnios / insufficienza renale nel neonato. L'uso di FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, a partire da circa la 20ª settimana di gestazione può causare disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nel neonato. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene raramente siano stati riportati casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere, ad esempio, contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. In alcuni casi post-marketing, la disfunzione renale nei neonati ha richiesto procedure invasive come trasfusione scambio o dialisi.

Se il trattamento con FANS è necessario tra circa la 20ª e la 30ª settimana di gestazione, si deve limitare l'uso del farmaco alla dose efficace più bassa e alla durata più breve possibile. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ecografico del liquido amniotico se il trattamento con Celcole 200 dura più di 48 ore. Si deve interrompere l'assunzione del farmaco Celcole 200 in caso di sviluppo di oligoidramnios e continuare il monitoraggio secondo la pratica clinica (vedi sezione "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

Toxicità ematologica. Nei pazienti che assumono FANS sono stati riportati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativa, ritenzione di liquidi o effetto sull'eritropoiesi, che non è ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'assunzione del farmaco Celcole 200, si deve monitorare il livello di emoglobina o l'emocrito.

Negli studi clinici controllati, la frequenza di anemia è stata dello 0,6 % con l'uso del farmaco Celcole 200 e dello 0,4 % con l'uso di placebo. Nei pazienti sottoposti a un lungo trattamento con Celcole 200, si deve controllare il livello di emoglobina o emocrito se presentano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.

I FANS, inclusi Celcole 200, possono aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina possono aumentare questo rischio. Si deve monitorare lo stato di tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre. L'attività farmacologica del farmaco Celcole 200, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e, possibilmente, nella riduzione della febbre, può ridurre l'utilità pratica dei segni diagnostici nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio. Poiché emorragie gastrointestinali gravi, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS per un lungo periodo. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione "Caratteristiche particolari di impiego").

Negli studi clinici controllati, l'aumento dell'azotemia è stato più frequente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto a quelli che assumevano placebo. Questa deviazione dai valori normali è stata osservata anche nei pazienti che assumevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa deviazione non è stata stabilita.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché durante l'uso di celecoxib esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata nei bambini con manifestazioni sistemiche di artrite reumatoide giovanile, si deve monitorare lo stato dei pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di tali sintomi.

Fertilità. Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (incluso il farmaco Celcole 200) è mediato dai prostaglandini, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, che può essere associata a infertilità temporanea in alcune donne. I risultati pubblicati di studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi di prostaglandini può potenzialmente interferire con la rottura del follicolo mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi in donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di sospendere i FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, nelle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità.

Lattosio. Se un paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, può causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto e disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nel neonato. A causa di questi rischi, si deve limitare la dose e la durata dell'uso del farmaco Celcole 200 tra circa la 20ª e la 30ª settimana di gravidanza e si deve evitare l'uso del farmaco Celcole 200 a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto. L'uso di FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios / insufficienza renale nel neonato. L'uso di FANS a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza è stato associato a casi di disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nel neonato.

Sulla base dei dati ottenuti da studi osservazionali, riguardo ad altri potenziali rischi embriofetali dell'uso di FANS in donne durante il I o II trimestre di gravidanza non è stato possibile trarre conclusioni definitive. Negli studi riproduttivi sugli animali sono stati osservati casi di esito letale embriofetale e aumento della frequenza di ernia diaframmatica nei ratti a cui era stato somministrato celecoxib per via orale quotidianamente durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, pari a 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli a cui era stato somministrato celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. I dati ottenuti negli studi sugli animali dimostrano un ruolo importante dei prostaglandini nella regolazione della permeabilità dei vasi endometriali, nell'impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandini, come celecoxib, ha portato a un aumento della frequenza di perdite pre e post-impianto. È noto che i prostaglandini svolgono anche un ruolo importante nello sviluppo renale del feto. Negli studi pubblicati sugli animali è stato riportato che gli inibitori della sintesi di prostaglandini peggiorano lo sviluppo renale quando somministrati a dosi clinicamente rilevanti.

Il rischio di fondo stimato di gravi malformazioni congenite e aborti spontanei per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze sono associate a un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborti spontanei o altri esiti avversi. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2 % al 4 % e dal 15 % al 20 %.

Reazioni avverse nel feto / neonato.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto

Si deve evitare l'uso di FANS in donne a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza, poiché i FANS, inclusi il farmaco Celcole 200, possono causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios / insufficienza renale nel neonato

Se l'assunzione di FANS è necessaria a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza, si deve limitare l'uso alla dose efficace più bassa e alla durata più breve possibile. Se il trattamento con Celcole 200 dura più di 48 ore, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ecografico per la presenza di oligoidramnios. Se si osserva oligoidramnios, si deve interrompere l'uso del farmaco Celcole 200 e continuare il trattamento secondo la pratica clinica (vedi sotto "Dati ottenuti nell'uomo").

Travaglio e parto. Non sono stati condotti studi sull'effetto di celecoxib sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi di prostaglandine, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Dati ottenuti nell'uomo. I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embriofetale associata all'uso di celecoxib.

L'effetto di celecoxib sul decorso del travaglio e del parto nelle donne in gravidanza è sconosciuto.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto

Pubblicazioni riportano che l'uso di FANS a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza e oltre può causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios / insufficienza renale nel neonato

Studi pubblicati e segnalazioni post-marketing descrivono l'uso di FANS in donne a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza o oltre, associato a disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nel neonato. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene esistano segnalazioni rare di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. In molti casi, ma non sempre, la riduzione della quantità di liquido amniotico è stata temporanea e si è risolta dopo l'interruzione del farmaco. Esiste un numero limitato di segnalazioni sull'uso di FANS in donne e disfunzione renale nei neonati senza oligoidramnios, alcuni dei quali sono stati irreversibili. Alcuni casi di disfunzione renale nei neonati hanno richiesto trattamento con procedure invasive come trasfusione scambio o dialisi.

Le limitazioni metodologiche di questi studi e segnalazioni post-marketing includono l'assenza di un gruppo di controllo; informazioni limitate sulla dose, durata e tempo di esposizione al farmaco; uso concomitante di altri farmaci. Queste limitazioni impediscono una valutazione affidabile del rischio di esiti avversi per il feto e i neonati con l'uso di FANS da parte delle madri. Poiché i dati pubblicati sulla sicurezza per i neonati riguardano principalmente neonati prematuri, l'estrapolazione di alcuni rischi riportati ai neonati a termine esposti a FANS attraverso l'uso materno è ambigua.

Allattamento. Dati limitati di tre rapporti pubblicati riguardano complessivamente 12 donne che allattavano e indicano un basso contenuto di celecoxib nel latte materno. La dose giornaliera media calcolata per il neonato era di 10–40 µg/kg/giorno, inferiore all'1 % della dose terapeutica per un bambino di due anni in base al peso corporeo. In un rapporto su due neonati di 17 e 22 mesi che allattavano, non sono state riportate reazioni avverse.

L'uso di celecoxib in donne che allattano deve essere effettuato con cautela. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre di celecoxib, nonché a qualsiasi potenziale effetto avverso del farmaco o all'effetto della malattia materna sul neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

In caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'uso di celecoxib, si deve evitare la guida di automezzi e il lavoro con macchinari.

Modalità e dosaggio.

Indicazioni generali sul dosaggio. Prima di decidere sull'uso di questo medicinale, occorre attentamente valutare i potenziali benefici attesi e i rischi associati all'uso di Celcole 200 e considerare l'opportunità di altre opzioni terapeutiche. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile, in base all'obiettivo terapeutico individuale del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Questo medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Osteoartrosi. Nel trattamento dell'osteartrosi, la dose del medicinale è di 200 mg al giorno, da assumere in un'unica somministrazione o in due somministrazioni da 100 mg ciascuna.

Artrite reumatoide. Nel trattamento dell'artrite reumatoide, la dose del medicinale è compresa tra 100 e 200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante. Per il trattamento della spondilite anchilosante, la dose giornaliera di Celcole 200 è di 200 mg, da assumere in un'unica somministrazione (una volta al giorno) o frazionata (due volte al giorno). Se dopo 6 settimane non si osserva un effetto positivo, la dose può essere aumentata fino a 400 mg al giorno. Se dopo 6 settimane non si ottiene alcun effetto con una dose di 400 mg al giorno, è improbabile che si ottenga una risposta al trattamento, pertanto si devono considerare alternative terapeutiche.

Controllo del dolore acuto e trattamento della dismenorrea primaria. Per il controllo del dolore acuto e il trattamento della dismenorrea primaria, la dose iniziale del medicinale è di 400 mg, seguita da una dose aggiuntiva di 200 mg nel primo giorno, se necessario. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Se lo schema terapeutico prevede una dose singola di 100 mg, si devono utilizzare medicinali contenenti celecoxib in dosi appropriate.

Popolazioni particolari.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose del medicinale deve essere ridotta del 50%.

Pazienti con metabolismo lento dei substrati del CYP2C9. Nei pazienti adulti con noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, in base al genotipo o all'esperienza precedente con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina), il celecoxib deve essere somministrato a partire dalla metà della dose minima raccomandata.

Nei pazienti con artrite reumatoide giovanile e noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacogenomica»).

Anziani. I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all'uso di FANS, come effetti avversi cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali.

Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare attentamente il paziente per la comparsa di effetti avversi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Nel complesso dei pazienti che hanno assunto celecoxib negli studi clinici prima dell'immissione in commercio, più di 3300 pazienti avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni, mentre circa altri 1300 pazienti avevano un'età superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia tra questa categoria di pazienti e i pazienti più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzione renale (misurata tramite velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e creatininemia) e la funzione piastrinica (misurata tramite tempo di sanguinamento e aggregazione piastrinica), non sono state osservate differenze nei risultati tra volontari anziani e volontari più giovani. Tuttavia, come con altri FANS, inclusi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati più frequentemente casi spontanei di eventi gastrointestinali con esito fatale e di insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Pediatria. Celcole 200, capsule da 200 mg, non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio acuto da FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore nell'area epigastrica ed è solitamente reversibile con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non sono stati osservati casi di intossicazione grave in 12 pazienti ai quali è stato somministrato il medicinale fino a 2400 mg/giorno per un periodo fino a 10 giorni. Non sono disponibili informazioni sulla possibilità di eliminazione del celecoxib mediante emodialisi, ma considerando l'elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (> 97%), si può presumere che la dialisi in caso di sovradosaggio sia inefficace.

Dopo un sovradosaggio da FANS, ai pazienti deve essere somministrata terapia sintomatica e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve considerare la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g per kg di peso corporeo nei bambini) e/o un lassativo osmotico nei pazienti che presentano sintomi di sovradosaggio entro 4 ore dall'assunzione, nonché nei pazienti con sovradosaggio grave (dose 5–10 volte superiore alla dose raccomandata).

Diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche.

Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, è necessario contattare un centro antiveleni.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella di un altro farmaco né si può prevedere la stessa frequenza nella pratica clinica. Tuttavia, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati negli studi clinici forniscono una base per identificare gli effetti che potrebbero essere correlati all'uso del farmaco e per stimarne approssimativamente la frequenza.

Tra tutti i partecipanti agli studi clinici controllati con celecoxib, circa 4250 pazienti avevano osteoartrite, circa 2100 avevano artrite reumatoide e circa 1050 avevano dolore postoperatorio. Oltre 8500 pazienti hanno assunto celecoxib a una dose giornaliera totale di 200 mg (100 mg due volte al giorno o 200 mg una volta al giorno) o superiore, incluso oltre 400 pazienti alla dose di 800 mg (400 mg due volte al giorno). Circa 3900 pazienti hanno assunto celecoxib a queste dosi per almeno 6 mesi; circa 2300 di questi pazienti lo hanno assunto per 1 anno o più, e 124 di questi pazienti per 2 anni o più.

Nella Tabella 2 sono riportati tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale, osservati in ≥ 2% dei pazienti durante 12 studi controllati su pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide, comprendenti un gruppo placebo e/o un gruppo di controllo positivo. Poiché la durata di questi 12 studi era diversa e il tempo di esposizione dei pazienti variava, le percentuali riportate nella Tabella 2 non rappresentano la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati.

Effetti indesiderati verificatisi in oltre il 2% dei pazienti che assumevano celecoxib durante studi controllati per il trattamento dell'artrite

Tabella 2

CBZ – Celebrex® in dose da 100**–**200 mg 2 volte al giorno oppure in dose da 200 mg 1 volta al giorno;
NSA – naprossene in dose da 500 mg 2 volte al giorno;
DCF – diclofenac in dose da 75 mg 2 volte al giorno;
IBU – ibuprofene in dose da 800 mg 3 volte al giorno.

Negli studi clinici controllati con placebo o con controllo attivo, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse era del 7,1 % nel gruppo trattato con celecoxib e del 6,1 % nel gruppo placebo. Tra le cause più comuni di interruzione del trattamento per reazioni avverse nei gruppi di pazienti trattati con celecoxib, si sono registrate dispepsia e dolore addominale (0,8 % e 0,7 % rispettivamente). Tra i pazienti trattati con placebo, lo 0,6 % ha interrotto il trattamento per dispepsia e lo 0,6 % per dolore addominale.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate nel 0,1**–1,9 % dei pazienti trattati con celecoxib (100–**200 mg 2 volte al giorno oppure 200 mg 1 volta al giorno).

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito.

Sistema cardiovascolare: peggioramento dell'ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca.

Disturbi generali: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, dolore al torace, cisti (senza ulteriori specificazioni), edema generalizzato, edema facciale, affaticamento, febbre, vampate di calore, sintomi simil-influenzali, dolore, dolore periferico, edema periferico / ritenzione idrica.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, pararestesia, vertigini.

Disturbi dell'udito e dell'apparato vestibolare: sordità, acufene.

Alterazioni della frequenza e del ritmo cardiaco: palpitazioni, tachicardia.

Fegato e colecisti: aumento dei livelli degli enzimi epatici (incluso aumento dei livelli di aspartato transaminasi e alanina transaminasi).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento dell'azoto ureico, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell'azoto non proteico, aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo.

Apparato muscolo-scheletrico: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Trombociti (emorragia o coagulazione del sangue): ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell'appetito, depressione, nervosismo, sonnolenza.

Sangue: anemia.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e annessi cutanei: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculopapulari, malattie della pelle, secchezza cutanea, sudorazione eccessiva, orticaria.

Reazioni nel sito di somministrazione: pannicolite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria.

Le seguenti reazioni avverse gravi (la relazione di causalità non è stata valutata) sono state osservate in < 0,1 % dei pazienti.

Sistema cardiovascolare: sincope, insufficienza cardiaca congestizia, fibrillazione ventricolare, tromboembolia dell'arteria polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: emorragia gastrointestinale, ulcera duodenale, ulcera gastrica, ulcera esofagea, ulcera intestinale, ulcera del colon, ostruzione intestinale, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione dell'esofago, pancreatite, occlusione intestinale.

Disturbi generali: sepsi, esito fatale improvviso.

Fegato e colecisti: litiasi biliare.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia.

Sistema nervoso: atassia, suicidio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Renale: insufficienza renale acuta.

Studi sulla sicurezza a lungo termine dell'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite.

Disturbi ematologici. La frequenza di episodi di riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina (> 2 g/dl) è risultata inferiore nei pazienti trattati con celecoxib in dose da 400 mg 2 volte al giorno (0,5 %), rispetto ai pazienti trattati con diclofenac in dose da 75 mg 2 volte al giorno (1,3 %) o con ibuprofene in dose da 800 mg 3 volte al giorno (1,9 %). Questa minore frequenza di reazioni con celecoxib si è mantenuta sia in presenza che in assenza di assunzione di aspirina (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del trattamento / reazioni avverse gravi. La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento con celecoxib, diclofenac e ibuprofene a causa di reazioni avverse nel corso di 9 mesi, calcolata secondo il metodo di Kaplan-Meier, è stata rispettivamente del 24 %, 29 % e 26 %. La frequenza di reazioni avverse gravi (cioè quelle che richiedono ricovero ospedaliero o mettono a rischio la vita del paziente, o comunque rappresentano reazioni mediche importanti), indipendentemente dalla relazione causale, nei diversi gruppi di pazienti studiati non differiva (8 %, 7 % e 8 % rispettivamente).

Studi sull'uso del medicinale nel trattamento dell'artrite reumatoide giovanile.

In uno studio in doppio cieco con controllo attivo della durata di 12 settimane, 242 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni hanno ricevuto celecoxib o naprossene; 77 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib in dose da 3 mg/kg 2 volte al giorno, 82 pazienti hanno ricevuto celecoxib in dose da 6 mg/kg 2 volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto naprossene in dose da 7,5 mg/kg 2 volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni (³ 5 %) osservate nei pazienti trattati con celecoxib sono state cefalea, aumento della temperatura (ipertermia), dolore nell'area addominale superiore, tosse, nasofaringite, dolore addominale, nausea, artralgia, diarrea e vomito. Le reazioni avverse più comuni (³ 5 %) osservate nei pazienti trattati con naprossene sono state cefalea, nausea, vomito, aumento della temperatura, dolore nell'area addominale superiore, diarrea, tosse, dolore addominale e capogiri (tabella 3). Durante questo studio in doppio cieco di 12 settimane, con l'uso di celecoxib alle dosi di 3 e 6 mg/kg 2 volte al giorno rispetto al naprossene, non è stato osservato alcun effetto dannoso sulla crescita e sullo sviluppo. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo al numero di esacerbazioni cliniche di uveite o di segni sistemici di artrite reumatoide giovanile.

Nella fase aperta di estensione di 12 settimane dello studio in doppio cieco sopra descritto, 202 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib in dose da 6 mg/kg 2 volte al giorno. La frequenza delle reazioni avverse è risultata simile a quella osservata durante lo studio in doppio cieco; non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative inattese.

Reazioni avverse verificatesi in ³ 5 % dei pazienti con artrite reumatoide giovanile in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento, classificate per sistemi e organi (% rispetto al numero di pazienti con reazioni avverse)

Tabella 3

* Deviazioni dai valori normali nei test di laboratorio che comprendono: tempo di tromboplastina parziale attivato aumentato, batteriuria (senza ulteriori specificazioni), livelli ematici aumentati di creatinfosfochinasi, emocoltura positiva, glicemia aumentata, pressione arteriosa aumentata, livelli ematici aumentati di acido urico, ematocrito ridotto, ematuria, emoglobina ridotta, alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica (senza ulteriori specificazioni), proteinuria, aumento delle transaminasi (senza ulteriori specificazioni), alterazioni nei parametri dell'analisi delle urine (senza ulteriori specificazioni).

Altri studi condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

• Effetti indesiderati osservati negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante. Nel complesso, 378 pazienti hanno ricevuto celecoxib negli studi controllati con placebo e negli studi con controllo attivo per il trattamento della spondilite anchilosante. È stata studiata l'assunzione del medicinale fino a una dose di 400 mg una volta al giorno. I tipi di effetti indesiderati riportati negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante erano simili a quelli riportati negli studi sul trattamento dell'artrosi/radicolite reumatoide.
• Effetti indesiderati osservati negli studi sul sollievo dal dolore e sul trattamento della dismenorrea. Circa 1700 pazienti hanno assunto celecoxib negli studi sul sollievo dal dolore e sul trattamento della dismenorrea. Negli studi che coinvolgevano pazienti con dolore post-operatorio orale, tutti i partecipanti hanno ricevuto una singola dose del medicinale in esame. Negli studi sul trattamento della dismenorrea primaria e del dolore post-operatorio ortopedico è stata studiata l'assunzione di celecoxib fino a 600 mg/giorno. I tipi di effetti indesiderati riportati negli studi sul sollievo dal dolore e sul trattamento della dismenorrea erano gli stessi riportati negli studi sull'artrite. L'unico effetto indesiderato aggiuntivo osservato negli studi sul dolore post-operatorio ortopedico è stata l'osteite alveolare dopo estrazione dentaria (alveolite post-estrattiva).

Lo studio PreSAP e lo studio sull'uso di celecoxib per la prevenzione delle adenomi.

Effetti indesiderati negli studi a lungo termine controllati con placebo per la prevenzione dei polipi. L'esposizione dei pazienti nello studio sull'uso di celecoxib per la prevenzione delle adenomi e nello studio PreSAP è stata di 400**–**800 mg al giorno per un periodo fino a 3 anni.

Alcuni effetti indesiderati si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti rispetto agli studi sul medicinale per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio (durata del trattamento fino a 12 settimane). Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto ai pazienti arruolati negli studi sul trattamento dell'artrite.

Tabella 4

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in ≥ 0,1 % e < 1 % dei pazienti che assumevano celecoxib con una frequenza superiore a quella osservata con placebo negli studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi. Di queste reazioni avverse non è stato riportato o è stato riportato con una frequenza maggiore negli studi a lungo termine, controllati con placebo, sulla prevenzione dei polipi rispetto agli studi controllati sul farmaco per il trattamento dell’artrite condotti prima dell’immissione in commercio del farmaco.

Apparato nervoso: ictus ischemico.

Organi della vista: offuscamento del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: labirintite.

Apparato cardiaco: angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi dell’arteria coronaria, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare.

Apparato vascolare: trombosi venosa profonda.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Esami di laboratorio: aumento del livello ematico di potassio, aumento del livello ematico di sodio, aumento del livello ematico di testosterone.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Sistema cardiovascolare: vasculite, trombosi venosa profonda.

Disturbi generali: reazione anafilattoide, angioedema.

Fegato e colecisti: necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che richiede trapianto di fegato), epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica, colestasi, epatite colestasica.

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia.

Disturbi metabolici: ipoglicemia, iponatriemia.

Apparato nervoso: meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale).

Apparato renale: nefrite interstiziale, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome nefrotica, glomerulonefrite con lesione minima.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pinnecle Life Science Private Limited, India / Pinnacle Life Science Private Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Khasra No.: 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India / Khasra No.: 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.