Celcole 200

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Celcole 200

Skład:

substancja czynna: celekoksib;

1 kapsułka zawiera 200 mg celekoksibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa karboksymetyloceluloza; sodowy laurylosiarczan; powidon; stearyna magnezu; woda oczyszczona; dwutlenek tytanu (E 171); żelatyna; sodowy laurylosiarczan.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „2”, z białym nieprzezroczystym kapturkiem z żółtą smugą i białym nieprzezroczystym korpuskiem z żółtą smugą z oznaczeniem „200”, zawierające biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby.

Kod ATC M01A H01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Celekoksyb wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania leku uważa się za związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez inhibicję cyklooksygenazy-2 (COX-2). Celekoksyb jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia celekoksybu osiągnięte podczas terapii wywoływały efekty in vivo.

Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów aferentnych i nasilają działanie bradykininy, co prowadzi do bólu w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ celekoksyb hamuje syntezę prostaglandyn, jego mechanizm działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Właściwości farmakodynamiczne.

• Płytki krwi. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie celekoksybu w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz dawkach wielokrotnych do 600 mg dwa razy dziennie przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie wpływało na zmniejszenie agregacji płytek krwi ani wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Ze względu na brak wpływu na płytki krwi, celekoksybu nie można stosować jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Nie wiadomo, czy celekoksyb wpływa na płytki krwi w zakresie zwiększania ryzyka wystąpienia poważnych trombotycznych działań niepożądanych układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem celekoksybu.
• Rzetelnienie płynów. Hamowanie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) może prowadzić do zatrzymania sodu i wody poprzez zwiększenie resorpcji w wstępującej części grubej pętli Henlego w warstwie mózgowej nerek i, być może, w innych odcinkach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeciwdziałając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka.

Wskazania działania celekoksybu zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu 200 mg leku dwa razy dziennie; przy wyższych dawkach obserwuje się mniejszy wzrost proporcjonalny wskazań. Lek charakteryzuje się szerokim rozprzestrzenieniem i wysokim poziomem wiązania z białkami osocza krwi. Celekoksyb metabolizowany jest głównie przez CYP2C9 z okresem półtrwania wynoszącym około 11 godzin.

Wchłanianie. Maksymalne stężenia celekoksybu w osoczu osiągane są około 3 godziny po podaniu doustnym. Po podaniu leku na czczo w dawce do 200 mg dwa razy dziennie zarówno maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; przy wyższych dawkach wartości Cmax i AUC zwiększają się subliniowo (patrz niżej „Wpływ przyjmowania pokarmu”). Badania absolutnej dostępności biologicznej leku nie przeprowadzano. Po wielokrotnym podawaniu stan równowagi osiągany jest piątego dnia lub wcześniej. Parametry farmakokinetyczne celekoksybu u grupy zdrowych ochotników przedstawiono w Tabeli 1.

Kinetyka rozdziału dawki pojedynczej (200 mg) celekoksybu u zdrowych ochotników1.

Tabela 1

Vss/F – objętość rozprowadzenia w stanie stacjonarnym.

CL/F – klirens osocza.

• Wpływ przyjmowania pokarmu. Podczas stosowania leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu stwierdzono opóźnienie poziomów szczytowych celekoksybu w osoczu o około 1–2 godziny oraz wzrost całkowitej absorpcji (AUC) o 10–20%. Podczas stosowania leku na czczo w dawkach przekraczających 200 mg obserwowano subliniowy wzrost wartości Cmax i AUC, co wiąże się z niską rozpuszczalnością leku w środowisku wodnym.

Jednoczesne stosowanie leku z lekami przeciwwątrobowymi zawierającymi glin i magnez prowadziło do obniżenia stężeń celekoksybu w osoczu krwi, przy czym wartość Cmax zmniejszyła się o 37%, a AUC – o 10%. Lek w dawkach do 200 mg dwa razy na dobę można przyjmować niezależnie od posiłku. W celu poprawienia wchłaniania wyższe dawki (400 mg dwa razy na dobę) należy stosować razem z posiłkiem.

U zdrowych dorosłych ochotników ogólny wpływ po podaniu systemowym (AUC) celekoksybu nie różnił się po połknięciu kapsułki i po rozpuszczeniu jej zawartości w muszli jabłkowej. Po przyjęciu zawartości kapsułki z muszlem jabłkowym nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian parametrów Cmax, Tmax ani t1/2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozprowadzenie. U zdrowych ochotników po zastosowaniu w zakresie dawek klinicznych celekoksyb niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza krwi (około 97%). Badania in vitro wykazały, że celekoksyb wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z α1-glikoproteiną kwasową. Widoczna objętość rozprowadzenia w stanie równowagi wynosi około 400 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie leku w tkankach. Celekoksyb nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.

Wydalanie.

• Metabolizm. Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9. W osoczu krwi człowieka wykryto trzy metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności w zakresie hamowania COX-1 ani COX-2.

-Wykrzepianie. Celekoksyb wydala się głównie drogą wątrobowego metabolizmu, a jedynie niewielka ilość (mniej niż 3%) niezmienionego leku wydala się z moczem i kałem. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki leku znakowanego izotopem promieniotwórczym około 57% dawki wydalało się z kałem, a 27% – z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale był kwas karboksylowy (73% dawki), a w moczu wykryto również niewielką ilość glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność leku wydłuża proces absorpcji, co powoduje większą zmienność okresu półtrwania (t1/2). Efektywny okres półtrwania wynosi około 11 godzin przy założeniu stosowania na czczo. Klirens osocza krwi wynosi około 500 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

• Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) w stanie równowagi Cmax była o 40% wyższa, a AUC – o 50% wyższa w porównaniu z pacjentami młodszymi. U kobiet w wieku podeszłym Cmax i AUC celekoksybu są wyższe niż u mężczyzn w tym samym wieku, ale to zwiększenie jest przede wszystkim wynikiem mniejszej masy ciała kobiet. Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jednak u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Dzieci. W badaniu klinicznym u 152 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku od 2 do 17 lat i masie ciała ≥ 10 kg z zaangażowaniem jednego lub wielu stawów lub z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnych oceniano farmakokinetykę stanu równowagi po podaniu celekoksybu w eksperymentalnej formie zawiesiny do doustnego stosowania. Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że klirens (nie skorygowany pod względem masy ciała) po doustnym podaniu celekoksybu wzrastał w sposób mniejszy niż proporcjonalny do wzrostu masy ciała, przy czym przewidywano, że u pacjentów o masie ciała 10 i 25 kg klirens będzie niższy odpowiednio o 40% i 24% w porównaniu z klirensiem u dorosłego pacjenta z zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała 70 kg.

Stosowanie kapsułek celekoksybu po 50 mg dwa razy na dobę pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała ≥ 12 i ≤ 25 kg oraz kapsułek po 100 mg pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała > 25 kg powinno zapewnić podobne stężenie celekoksybu w osoczu krwi do tego, które obserwowano w badaniu klinicznym, w którym wykazano nie mniejszą skuteczność celekoksybu w porównaniu z naproksenem w dawce 7,5 mg/kg dwa razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania celekoksybu u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku do 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg, a także nie przeprowadzono badań trwających dłużej niż 24 tygodnie.

• Przynależność rasowa. Na podstawie wyników metaanalizy badań farmakokinetycznych przyjęto założenie, że wartość AUC celekoksybu u przedstawicieli rasy negroidalnej jest o 40% wyższa niż u przedstawicieli rasy europeoidalnej. Wyjaśnienie i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.
• Naruszenie funkcji wątroby. Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby wykazało, że AUC celekoksybu w stanie równowagi wzrasta odpowiednio o około 40% i 180% w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Dlatego zalecaną dawkę dobową leku w kapsułkach należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha).
• Naruszenie funkcji nerek. Zgodnie z wynikami badań krzyżowych AUC celekoksybu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy 35–60 ml/min) była o około 40% niższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie stwierdzono istotnej korelacji między szybkością filtracji kłębuszkowej a klirens celekoksybu.

Badania interakcji leków.

Badania in vitro wskazują, że celekoksyb nie jest inhibitorem cytochromu P450 2C9, 2C19 ani 3A4. Badania in vivo wykazały, że:

• Kwas acetylosalicylowy. Podczas stosowania LNPZ z kwasem acetylosalicylowym stopień ich wiązania z białkami osocza krwi był obniżony, mimo że klirens formy niezwiązanej LNPZ nie ulegał zmianie. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane. W kwestii klinicznie istotnych interakcji LNPZ z kwasem acetylosalicylowym patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.
• Leki zawierające lit. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników średnie stężenia równowagowe litu w osoczu krwi wzrosły o około 17% u pacjentów stosujących 450 mg leku z litem dwa razy na dobę w połączeniu z lekiem w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu z tymi, którzy stosowali wyłącznie lek z litem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Flukonazol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg raz na dobę prowadziło do podwojenia stężenia celekoksybu w osoczu krwi. Takie zwiększenie jest wynikiem hamowania przez flukonazol metabolizmu celekoksybu, który odbywa się za pośrednictwem izoenzymu P450 2C9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Inne leki. Przeprowadzono badania in vivo dotyczące wpływu celekoksybu na farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę gliburydu, ketokonazolu, metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), fenytoiny i tolbutamidu, ale nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji.

Farmakogenomika. U niektórych pacjentów z polimorfizmem genetycznym (homozygotyczność CYP2C9*2 i polimorfizm CYP2C9*3) obserwuje się obniżoną aktywność CYP2C9, co prowadzi do obniżenia aktywności enzymatycznej. Ograniczone dane opublikowane w czterech raportach, które łącznie obejmowały 8 pacjentów homozygotycznych CYP2C9*3/*3, wykazały, że u tych pacjentów stężenia systemowe celekoksybu były 3–7 razy wyższe w porównaniu z pacjentami z genotypami CYP2C9*1/*1 i *I/*3. Farmakokinetyka celekoksybu u pacjentów z innymi polimorfizmami CYP2C9, takimi jak *2, *5, *6, *9 i *11, nie była oceniana. Według szacunków częstość genotypu homozygotycznego *3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0% dla różnych grup etnicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego badania (PRECISION; NCT00346216) oceny kompleksowej bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z osteoartreozą (OA) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wysokim ryzykiem ich rozwoju porównywano celekoksyb z naproksenem i ibuprofenem. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania dawki początkowej 100 mg celekoksybu dwa razy na dobę, 600 mg ibuprofenu trzy razy na dobę lub 375 mg naproksenu dwa razy na dobę z możliwością zwiększenia dawki w razie potrzeby leczenia bólu.

W celu oceny nie mniejszej skuteczności (80%) przez ekspertów zespołu badaczy leków przeciwzakrzepowych (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) określono pierwotny punkt końcowy złożony obejmujący śmiertelny wynik z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego (w tym śmiertelny wynik z powodu krwawień), nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i nieśmiertelny udar mózgu. Wszystkim pacjentom przepisano w trybie otwartym esomeprazol (20–40 mg) jako lek gastroprotekcyjny. Randomizacja do grup leczenia była stratyfikowana według początkowego poziomu stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

Dodatkowo przeprowadzono 4-miesięczne badanie (PRECISION-ABPM) w celu oceny wpływu trzech powyższych leków na ciśnienie tętnicze mierzone podczas ambulatoryjnego monitorowania.

Celekoksyb w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem w odpowiednich dawkach spełnił wcześniej określone kryteria nie mniejszej skuteczności (p < 0,001 dla nie mniejszej skuteczności w obu porównaniach) dla powyższego złożonego punktu końcowego określonego przez APTC.

Podczas analizy populacji pacjentów z zaplanowanym leczeniem przez 30 miesięcy śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 1,6% w grupie celekoksybu, 1,8% w grupie ibuprofenu i 2,0% w grupie naproksenu.

Ponieważ zwiększenie dawki celekoksybu do 200 mg dwa razy na dobę miało miejsce jedynie u stosunkowo niewielkiej części ogólnej liczby pacjentów przyjmujących celekoksyb (5,8%), wyniki badania PRECISION nie są odpowiednie do określenia względnej bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego stosowania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem w odpowiednich dawkach.

W dodatkowym badaniu PRECISION-ABPM z udziałem 444 pacjentów po czwartym miesiącu stosowania celekoksybu w dawce 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono obniżenie średniego dobowego poziomu ciśnienia tętniczego skurczowego o 0,3 mm Hg, podczas gdy stosowanie ibuprofenu i naproksenu w odpowiednich dawkach zwiększyło średni dobowy poziom ciśnienia tętniczego skurczowego odpowiednio o 3,7 i 1,6 mm Hg. Te zmiany wykazały statystycznie i klinicznie istotną różnicę 3,9 mm Hg (p = 0,0009) między celekoksybem a ibuprofenem oraz statystycznie nieistotną różnicę 1,8 mm Hg (p = 0,119) między celekoksybem a naproksenem.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia stawów kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie bólu ostrego u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie pierwotnej algomenorree (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

• znaną nadwrażliwością (np. reakcje anafilaktyczne i poważne reakcje skórne) na celekoksib lub którykolwiek z pozostałych składników leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• z wywiadem astmy oskrzelowej, pokrzywki lub innych reakcji alergicznego typu po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ. U takich pacjentów obserwowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na NLPZ (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• po operacji aortokoronarnej (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• z wywiadem reakcji alergicznego typu na leki z grupy sulfonamidów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• z ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobą naczyniowo-mózgową;
• z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastnicy lub krwawieniem z przewodu pokarmowego;
• z oszacowanym klirem kreatyniny < 30 ml/min;
• z niewydolnością serca (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA);
• z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub wynik wg skali Childa–Pugha ≥ 10).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki wpływające na hemostazę. Celekoksib i leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, wykazują działanie synergistyczne w zakresie krwawienia. Jednoczesne stosowanie celekoksibu i leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków oddzielnie.

Serotonina uwalniana przez płytki odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek–kontrola” oraz kohortowe badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących zwrotny wychwyt serotoniny oraz NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie NLPZ jako monoterapii.

Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie celekoksib i leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę), leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Aspiryna. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego w dawce wykazującej działanie przeciwbólowe nie daje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NLPZ samodzielnie. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem NLPZ samodzielnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z osteoarthrytem i przewlekłą chorobą serca odpowiednio wykazano, że celekoksib (w dawce 200–400 mg/dobę) nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (w dawce 100–325 mg).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leku nie można stosować w miejsce kwasu acetylosalicylowego w niskiej dawce w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptora angiotensyny oraz β-blokery. NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny lub β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie NLPZ z inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z odwodnieniem (w tym w wyniku terapii lekami moczopędnymi) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu i inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny lub β-blokerów należy monitorować ciśnienie tętnicze, aby upewnić się o osiągnięciu wymaganego poziomu ciśnienia tętniczego.

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu i inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować wystąpienie objawów pogorszenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy ocenić funkcję nerek.

Leki moczopędne. Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu leku na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów NLPZ mogą obniżać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furozemydu) i diuretyków tiazydowych. Ten efekt wyjaśnia się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z lekami moczopędnymi należy obserwować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek oraz dodatkowo sprawdzać skuteczność działania leku moczopędnego, w szczególności jego działanie przeciwciśnieniowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Digoksyna. Donoszono, że jednoczesne stosowanie celekoksibu z digoksyną prowadzi do wzrostu stężenia digoksyny w surowicy krwi oraz wydłużenia okresu półwylęgu.

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z digoksyną należy kontrolować poziom digoksyny w surowicy krwi.

Preparaty litu. NLPZ powodowały wzrost stężenia litu w osoczu krwi oraz obniżenie nerkowego kliru litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrastało o 15%, a nerkowy klir litu obniżał się o około 20%. Ten efekt wyjaśnia się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu z preparatami litu należy obserwować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksycznego działania metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek).

Celcole 200 nie wpływa na farmakokinetykę metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu z metotreksatem należy kontrolować stan pacjentów pod kątem objawów toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tego ostatniego.

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu z cyklosporyną należy kontrolować stan pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

NLPZ i salicylany. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z innymi NLPZ lub salicylanami (np. diflunizalem i salzalatem) zwiększa ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy przy nieznacznym wzroście skuteczności lub bez takiego wzrostu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu z innymi NLPZ lub salicylanami.

Pemetreksed. Jednoczesne stosowanie celekoksibu i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z zastosowaniem pemetreksedu: mielosupresji oraz toksycznego działania na nerki i przewód pokarmowy (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania celekoksibu i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, u których klir kreatyniny wynosi od 45 do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksycznego działania na nerki i przewód pokarmowy.

Należy unikać stosowania NLPZ o krótkim okresie półwylęgu (np. diklofenaku i indometacynu) dwa dni przed i po oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pemetreksedem a NLPZ o dłuższym okresie półwylęgu (np. meloksikamem i nabumetonem) pacjenci stosujący te NLPZ powinni przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania pemetreksedu oraz w kolejne 2 dni po jego podaniu.

Inhibitory lub induktory CYP2C9. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 CYP2C9 w wątrobie. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z lekami, które są znanymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukenazolem), może nasilać działanie i toksyczność celekoksibu, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyną) może prowadzić do osłabienia skuteczności celekoksibu.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Podczas stosowania celekoksibu w połączeniu z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty CYP2D6. Wyniki badań in vitro wskazują, że celekoksib, choć nie jest substratem, jest inhibitorem CYP2D6. W związku z tym potencjalnie możliwa jest interakcja leków in vivo z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. atomoksetyną), a także celekoksib może zwiększać poziom działania i toksyczności tych leków.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Podczas stosowania celekoksibu w połączeniu z substratami cytochromu CYP2D6 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kortykosteroidy. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z Celcole 200 może zwiększać ryzyko wystąpienia wrzodów w przewodzie pokarmowym lub krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie celekoksib i kortykosteroidy pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zjawiska zakrzepowe sercowo-naczyniowe. Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitów COX-2 z grupy NSAID trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakrzepowych zdarzeń niepożądanych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Dane nie pozwalają jednoznacznie określić, czy ryzyko wystąpienia zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych jest podobne dla wszystkich NSAID. Względny wzrost częstości występowania poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związanym ze stosowaniem NSAID, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość występowania poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Wzrost ryzyka zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych był najbardziej stabilny przy stosowaniu leku w dawkach wyższych.

W badaniu klinicznym APC (zapobieganie adenomie poprzez stosowanie celekoksibu) zaobserwowano około trzykrotnie większe ryzyko dla złożonego punktu końcowego (śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu) w grupach leczonych celekoksibem w dawce 400 mg dwa razy dziennie oraz celekoksibem w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo. Takie zwiększone ryzyko w obu grupach leczonych celekoksibem w porównaniu z grupą placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne „Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen (PRECISION)” dotyczące względnego ryzyka wystąpienia zjawisk zakrzepowych sercowo-naczyniowych związanych z inhibitorem COX-2 celekoksibem w porównaniu z takimi zjawiskami przy stosowaniu nieselektywnych NSAID, takich jak naproksen i ibuprofen. Celekoksib charakteryzował się nie mniejszą skutecznością niż naproksen i ibuprofen (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji w trakcie całego cyklu leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie aspiryny i NSAID, takiego jak celekoksib, zwiększa ryzyko poważnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń i perforacja”).

W badaniu CLASS całkowite wskaźniki Kaplana-Meiera po 9 miesiącach w przypadku obrzęków obwodowych u pacjentów otrzymujących celekoksib w dawce 400 mg dwa razy dziennie (4 i 2 razy wyższe niż zalecane dawki przy OA i RA odpowiednio), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy dziennie oraz diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie wynosiły odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%. Według danych z badania CLASS częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów otrzymujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wynosiła odpowiednio 2,4%, 4,2% i 2,5%.

Stan po operacji chętnego przeszczepienia aorto-koronarnego. W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego NSAID COX-2 w celu kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji chętnego przeszczepienia aorto-koronarnego wykazało zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NSAID po operacji chętnego przeszczepienia aorto-koronarnego jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że u pacjentów stosujących NSAID w okresie po zawałach mięśnia sercowego zwiększa się ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie u pacjentów stosujących NSAID częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu z 12 przypadkami na 100 osobo-lat u pacjentów, którzy nie stosowali NSAID. Chociaż bezwzględna liczba śmiertelnych przypadków zmniejsza się po pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego, analiza wyników przynajmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NSAID utrzymuje się.

Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń i perforacja. NSAID, w tym celekoksib, powodują poważne reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie owrzodzeń, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne reakcje niepożądane, z poprzedzającymi objawami lub bez nich, mogą wystąpić w dowolnym czasie u pacjentów stosujących celekoksib. Tylko u jednego na pięciu pacjentów rozwój poważnych reakcji niepożądanych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NSAID był towarzyszył objawom klinicznym. U około 1% pacjentów stosujących lek przez 3–6 miesięcy oraz u około 2–4% pacjentów stosujących lek przez rok obserwowano owrzodzenia górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NSAID. Jednak nawet krótkotrwała terapia NSAID wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania owrzodzeń i perforacji. Pacjenci z wywiadem choroby wrzodowej i/lub krwawienia przewodu pokarmowego, którzy przyjmowali NSAID, mieli ponad 10-krotnie większe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez takich czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NSAID to dłuższy czas leczenia NSAID, jednoczesne doustne stosowanie kortykosteroidów, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), leków przeciwkrzepliwych lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, starszy wiek i złe ogólne stany zdrowia. Większość doniesień o śmiertelnych reakcjach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zgłaszanych po wprowadzeniu leku na rynek dotyczyła pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych pacjentów. Ponadto pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub zaburzeniami krzepnięcia są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W badaniu CLASS częstość powikłanych i objawowych owrzodzeń u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wynosiła 0,78%, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19%. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków wynosiła 1,40% po 9 miesiącach i 3,06% przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NSAID:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki leku przez najkrótszy możliwy czas;
• unikanie jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NSAID;
• unikanie stosowania pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększone ryzyko krwawienia. Dla takich pacjentów, jak również dla pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego, należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych zamiast NSAID;
• ciągłe monitorowanie pod kątem objawów i objawów owrzodzeń przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NSAID;
• w przypadku podejrzenia poważnej reakcji niepożądanej ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie oraz przerwać stosowanie celekoksibu, dopóki poważna reakcja niepożądana ze strony przewodu pokarmowego nie zostanie wykluczona;
• przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek aspiryny w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hepatotoksyczność. Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy lub aspартaminotransaminazy (3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) zaobserwowano u około 1% pacjentów stosujących NSAID w badaniach klinicznych. Ponadto odnotowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zapalenia wątroby typu fulminant, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy lub aspартaminotransaminazy (mniej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy) może występować u do 15% pacjentów stosujących NSAID, w tym celekoksib.

W kontrolowanych badaniach klinicznych celekoksibu liczba przypadków nieznacznych wzrostów (przekroczenie górnej granicy normy od 1,2 do mniej niż 3 razy) enzymów związanych z funkcją wątroby wynosiła 6% u pacjentów stosujących celekoksib i 5% u pacjentów otrzymujących placebo, przy czym u około 0,2% pacjentów stosujących celekoksib i 0,3% pacjentów przyjmujących placebo obserwowano istotne zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i aspартaminotransaminazy (AST).

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczalność, letargia, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy podobne do grypy). W przypadku wystąpienia objawów klinicznych i objawów wskazujących na chorobę wątroby lub pojawienie się objawów systemowych choroby (np. eozynofilia, wysypka itp.) należy natychmiast przerwać stosowanie celekoksibu i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze. Stosowanie NSAID, w tym celekoksibu, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku może zwiększyć częstość występowania reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki z grupy tiazydowych lub pętlowe środki moczopędne może wystąpić zaburzenie odpowiedzi na te leki podczas stosowania NSAID (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NSAID i w trakcie cyklu terapii.

Niewydolność serca i obrzęki. Wyniki wspólnego metaanalizy Grupy Wspólnej Analizy Terapii Antytrombocytowej (Trialists’ Collaboration) wyników randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NSAID wykazały około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów otrzymujących selektywne i nieselektywne leki COX-2 oraz u pacjentów stosujących nieselektywne NSAID w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie celekoksibu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W badaniu CLASS całkowita częstość występowania obrzęków obwodowych obliczona metodą Kaplana-Meiera po 9 miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 400 mg 2 razy dziennie (co było 4 i 2 razy wyższe niż dawka zalecana w leczeniu osteoarthrytu i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio), ibuprofenu w dawce 800 mg 3 razy dziennie oraz diklofenaku w dawce 75 mg 2 razy dziennie wynosiła odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%.

Nefrotoksyczność. Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostanoidy nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NSAID może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostanoidów i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompensacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonego ryzyka występowania tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny, a także pacjenci w podeszłym wieku. Przerywanie leczenia NSAID zazwyczaj prowadzi do powrotu do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji o kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem celekoksibu u pacjentów z postępującą chorobą nerek. Wpływ celekoksibu na nerki może przyspieszać postęp już istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia celekoksibem należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia należy monitorować funkcję nerek podczas stosowania celekoksibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać stosowania celekoksibu pacjentom z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad ryzykiem pogorszenia funkcji nerek. Jeśli celekoksib stosuje się pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

Hyperkaliemia. Przypadki podwyższenia stężenia potasu w osoczu, w tym hiperkaliemia, odnotowano przy stosowaniu NSAID, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninową-hipoaldosteronową stanem.

Reakcje anafilaktyczne. Stosowanie celekoksibu wiązano z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Celekoksib jest lekiem z grupy sulfonamidów, a zarówno NSAID, jak i leki sulfonamidowe mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i groźne dla życia lub mniej poważne epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z nadwrażliwością na aspirynę. Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie zatok nosowych, powikłane polipami nosowymi; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję aspiryny i innych NSAID. Ponieważ stwierdzono reakcję krzyżową między aspiryną a innymi NSAID u takich wrażliwych na aspirynę pacjentów, stosowanie celekoksibu jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą nadwrażliwości na aspirynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu celekoksibu pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej nadwrażliwości na aspirynę) należy monitorować stan tych pacjentów pod kątem zmian objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne. Lek może powodować rozwój poważnych reakcji niepożądanych ze strony skóry, takich jak rumień wielopostaciowy, odspajające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcje skórne lekowe z objawami eozynofilii i objawami systemowymi, a także ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych i mogą być śmiertelne.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych oraz o konieczności przerwania stosowania leku przy pierwszym wystąpieniu wysypki na skórze lub innych objawach nadwrażliwości. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NSAID (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).
Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) u pacjentów stosujących NSAID, takich jak Celcole 200. Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny lub stanowiły zagrożenie dla życia. Zespół DRESS zazwyczaj, choć nie wyłączając, objawia się podwyższeniem temperatury, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy zespołu DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten zespół ma różne objawy, inne układy narządów mogą być zaangażowane. Ważne jest, aby zaznaczyć, że możliwe są wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak podwyższenie temperatury lub limfadenopatia, nawet bez widocznej wysypki. Jeśli takie objawy lub objawy są obserwowane, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta.

Toksykoz embrionalna.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Należy unikać stosowania NSAID, w tym leku Celcole 200, u kobiet w ciąży od około 30 tygodnia ciąży. NSAID, w tym lek Celcole 200, zwiększają ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu w tym okresie ciąży.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NSAID, w tym leku Celcole 200, od około 20 tygodnia ciąży może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u płodu, co prowadzi do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć rzadko zgłaszano oligohydramnios już po 48 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania NSAID. Oligohydramnios często, ale nie zawsze, jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Powikłania długotrwałego oligohydramniosu mogą obejmować np. kontraktury kończyn i opóźnienie dojrzewania płuc. W niektórych przypadkach po rejestracyjnego stosowania zaburzenia funkcji nerek u noworodków wymagały procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Jeśli leczenie NSAID jest konieczne między 20 a 30 tygodniem ciąży, należy ograniczyć stosowanie do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego płynu owodniowego, jeśli leczenie lekiem Celcole 200 trwa dłużej niż 48 godzin. Należy przerwać przyjmowanie leku Celcole 200 w przypadku rozwoju oligohydramniosu i kontynuować obserwację zgodnie z praktyką kliniczną (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykoz hematologiczny. U pacjentów stosujących NSAID odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub wpływem na erytropoezę, który nie jest jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku Celcole 200 występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokryt.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przypadków anemii wynosiła 0,6% przy stosowaniu leku Celcole 200 i 0,4% przy stosowaniu placebo. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu lekiem Celcole 200 należy kontrolować poziom hemoglobiny lub hematokryt, jeśli występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii lub utraty krwi.

NSAID, w tym Celcole 200, mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Takie współistniejące czynniki jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwkrzepliwych, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować stan takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury. Farmakologiczna aktywność leku Celcole 200 polegająca na zmniejszaniu stanu zapalnego i, być może, obniżaniu podwyższonej temperatury może zmniejszyć praktyczną wartość diagnostyczną objawów przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i objawów, należy rozważyć możliwość monitorowania stanu pacjentów stosujących NSAID przez dłuższy okres czasu. Monitorowanie obejmuje okresowe wykonywanie ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

W kontrolowanych badaniach klinicznych zwiększenie stężenia azotu mocznika we krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib niż u pacjentów otrzymujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów otrzymujących w trakcie tych badań leki porównawcze z grupy NSAID. Kliniczne znaczenie tego odchylenia od normy nie zostało ustalone.

Rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi. Ponieważ podczas stosowania celekoksibu istnieje ryzyko wystąpienia rozsianego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi u dzieci z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia oraz informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłoszenia takich objawów.

Plodność. Ze względu na to, że mechanizm działania NSAID (w tym leku Celcole 200) jest pośrednictwem prostanoidów, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać pękaniu folikula jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostanoidów może potencjalnie zaburzać pośredniczone prostanoidami pęknięcie folikula konieczne do owulacji. Niewielkie badania u kobiet stosujących NSAID wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia NSAID, w tym leku Celcole 200, kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Laktoza. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie NSAID, w tym leku Celcole 200, może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu i zaburzenia funkcji nerek u płodu, co prowadzi do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Ze względu na te ryzyka należy ograniczyć dawkę i czas stosowania leku Celcole 200 między 20 a 30 tygodniem ciąży oraz unikać stosowania leku Celcole 200 od około 30 tygodnia ciąży.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Stosowanie NSAID, w tym leku Celcole 200, od około 30 tygodnia ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NSAID od około 20 tygodnia ciąży było związane z przypadkami zaburzeń funkcji nerek u płodu, co prowadziło do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków.

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach obserwacyjnych nie można jednoznacznie ocenić potencjalnych ryzyk embrionalnych i płodowych związanymi ze stosowaniem NSAID u kobiet w I lub II trymestrze ciąży. W badaniach rozrodczych na zwierzętach obserwowano przypadki śmiertelności embrionalnej i płodowej oraz zwiększenie częstości występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach około 6 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka wynoszącą 200 mg 2 razy dziennie. Ponadto obserwowano zaburzenia strukturalne (np. wady przegrody, zrośnięcia żeber, zrośnięcia odcinka mostka i deformacje odcinków mostka) u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach około 2 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazują istotną rolę prostanoidów w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decydualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostanoidów, np. celekoksibu, prowadziło do zwiększenia częstości utrat przed- i poimplantacyjnych. Wiadomo, że prostanoidy odgrywają również istotną rolę w rozwoju nerek płodu. W opublikowanych badaniach na zwierzętach donoszono, że inhibitory syntezy prostanoidów pogarszają rozwój nerek przy stosowaniu w dawkach klinicznie istotnych.

Szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże wiążą się z tłem ryzyka wad wrodzonych, poronień lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonej ciąży wynosi odpowiednio od 2% do 4% i od 15% do 20%.

Reakcje niepożądane u płodu / noworodka.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

Należy unikać stosowania NSAID kobietom od około 30 tygodnia ciąży, ponieważ NSAID, w tym lek Celcole 200, mogą powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Jeśli przyjmowanie NSAID jest konieczne od około 20 tygodnia ciąży, należy ograniczyć stosowanie do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Jeśli leczenie lekiem Celcole 200 trwa dłużej niż 48 godzin, należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego pod kątem obecności oligohydramniosu. Jeśli obserwuje się oligohydramnios, należy przerwać stosowanie leku Celcole 200 i kontynuować leczenie zgodnie z praktyką kliniczną (patrz poniżej „Dane uzyskane u człowieka”).

Poród i poród. Nie przeprowadzono badań wpływu celekoksibu na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NSAID, w tym celekoksib, hamują syntezę prostanoidów, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość poronień.

Dane uzyskane u człowieka. Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embrionalnej i płodowej związanej ze stosowaniem celekoksibu.

Wpływ celekoksibu na przebieg porodu i porodu u ciężarnych kobiet jest nieznany.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

W publikacjach donoszono, że stosowanie NSAID od około 30 tygodnia ciąży i później może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Opublikowane badania i doniesienia dotyczące stosowania po rejestracji opisują stosowanie NSAID kobietom od około 20 tygodnia ciąży lub później, które były związane z zaburzeniami funkcji nerek u płodu, co prowadziło do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć istnieją rzadkie doniesienia o oligohydramniosie już po 48 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania NSAID. W wielu przypadkach, ale nie zawsze, zmniejszenie ilości płynu owodniowego było tymczasowe i ustępowało po przerwaniu przyjmowania leku. Istnieje ograniczona liczba doniesień o stosowaniu NSAID kobietom i zaburzeniach funkcji nerek u noworodków bez oligohydramniosu, z których niektóre były nieodwracalne. Niektóre przypadki zaburzeń funkcji nerek u noworodków wymagały leczenia z zastosowaniem procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Ograniczenia metodologiczne tych badań po rejestracji i doniesień obejmują brak grupy kontrolnej; ograniczoną informację o dawce, czasie trwania i czasie ekspozycji na lek; jednoczesne stosowanie innych leków. Ograniczenia te utrudniają wiarygodną ocenę ryzyka niekorzystnych skutków dla płodu i noworodków przy stosowaniu NSAID przez ich matki. Ponieważ opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa dla noworodków dotyczą głównie przedwcześnie urodzonych dzieci, uogólnienie pewnych zgłoszonych ryzyk dla noworodków urodzonych terminowo, które są narażone na działanie NSAID przez stosowanie matki, jest niejednoznaczne.

Karmienie piersią. Niewielkie dane trzech opublikowanych raportów dotyczą w sumie 12 kobiet karmiących piersią i wskazują na niską zawartość celekoksibu w mleku matki. Obliczona średnia dawka dzienna dla niemowlęcia wynosiła 10–40 μg/kg/dzień, co stanowiło mniej niż 1% dawki terapeutycznej dla dwuletniego dziecka przeliczonej na masę ciała. W raporcie dotyczącym dwóch niemowląt w wieku 17 i 22 miesięcy, które były karmione piersią, nie zgłoszono żadnych reakcji niepożądanych.

Stosowanie celekoksibu kobietom karmiącym piersią należy stosować z ostrożnością. Korzyści dla zdrowia i rozwoju dziecka wynikające z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w celekoksibu, a także z potencjalnymi skutkami niepożądanymi leku lub wpływem choroby podstawowej matki na niemowlę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

W przypadku wystąpienia takich reakcji niepożądanych jak zawroty głowy, zawroty głowy lub senność podczas stosowania celekoksibu należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Ogólne wytyczne dotyczące dawkowania. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwane potencjalne korzyści i ryzyko związane z leczeniem preparatem Celcole 200 oraz rozważyć stosowność innych opcji terapeutycznych. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas, zgodnie z indywidualnym celem terapii (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Preparat można przyjmować niezależnie od posiłku.

Osteoarthryt. W leczeniu osteoarthrytu dawka preparatu wynosi 200 mg na dobę, podawaną jednorazowo lub 100 mg dwa razy na dobę.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dawka preparatu wynosi od 100 do 200 mg dwa razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa dawka dobową preparatu Celcole 200 wynosi 200 mg, podawaną jednorazowo (1 raz dziennie) lub podzieloną na dwie dawki (2 razy dziennie). Jeśli po 6 tygodniach nie stwierdza się pozytywnego efektu, dawkę można zwiększyć do 400 mg na dobę. Jeśli po 6 tygodniach leczenia dawką 400 mg na dobę nie stwierdza się efektu terapeutycznego, odpowiedź na leczenie jest mało prawdopodobna, należy rozważyć alternatywne metody terapii.

Kontrola ostrego bólu i leczenie pierwotnej dysmenorei. W celu kontroli ostrego bólu i leczenia pierwotnej dysmenorei początkowa dawka preparatu wynosi 400 mg, a następnie, w razie potrzeby, dodatkowa dawka 200 mg w pierwszym dniu. W kolejnych dniach zalecana dawka wynosi 200 mg 2 razy na dobę, w razie potrzeby.

Jeśli schemat leczenia przewiduje podanie pojedynczej dawki 100 mg, należy stosować preparaty celekoksibu w odpowiednim dawkowaniu.

Osobne grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę preparatu należy zmniejszyć o 50%.

Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów CYP2C9. U dorosłych pacjentów znanym lub podejrzanym opóźnionym metabolizmem substratów CYP2C9 (na podstawie genotypu lub wcześniejszego doświadczenia z innymi substratami CYP2C9, takimi jak warfaryna, fenytoina) celekoksib należy stosować począwszy od połowy minimalnej zalecanej dawki.

U pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i znanym lub podejrzanym powolnym metabolizmem substratów CYP2C9 należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakogenomika”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszych wiekiem, mają większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), takich jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek.

Jeśli przewidywana korzyść dla pacjentów w podeszłym wieku przewyższa potencjalne ryzyko, należy rozpocząć leczenie od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Spośród ogólnej liczby pacjentów przyjmujących celekoksib w trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem leku na rynek, wiek ponad 3300 pacjentów wynosił 65–74 lata, a około 1300 dodatkowych pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności między tą grupą pacjentów a młodszych wiekiem. W badaniach klinicznych porównujących funkcję nerek (ocenianą na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej, poziomu mocznika we krwi i kreatyniny) oraz funkcję płytek krwi (ocenianą na podstawie czasu krwawienia i agregacji płytek krwi) nie zaobserwowano różnic w wynikach między wolontariuszami w podeszłym wieku a młodszych wiekiem. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych NLPZ, w tym tych selektywnie hamujących COX-2, po wprowadzeniu leku na rynek zgłoszono więcej przypadkowych doniesień o zdarzeniach ze strony przewodu pokarmowego zakończonych śmiercią oraz o ostrej niewydolności nerek u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszych wiekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci. Celcole 200, kapsułki 200 mg, nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania NLPZ są zazwyczaj ograniczone do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i zazwyczaj są odwracalne po zastosowaniu terapii wspierającej. Zarejestrowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, niewydolność oddechową i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku. Po podaniu dawek do 2400 mg/doba przez okres do 10 dni u 12 pacjentów nie zaobserwowano poważnych objawów zatrucia. Brak informacji o możliwości usuwania celekoksibu metodą hemodializy, jednakże z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (> 97%), można przypuszczać, że dializa w przypadku przedawkowania będzie nieskuteczna.

Po przedawkowaniu NLPZ pacjentom należy zapewnić leczenie objawowe i wspierające.

Nie ma dostępnych specyficznych przeciwtrucizn. Należy rozważyć wywołanie wymiotów i/lub podanie węgla aktywnego (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g na 1 kg masy ciała u dzieci) i/lub środka przeczyszczającego osmotycznego u pacjentów, u których w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku wystąpiły objawy przedawkowania, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10 razy).

Wymuszone moczowanie, alkalinizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane z powodu silnego wiązania z białkami osocza.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z wynikami uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku, ani też nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce klinicznej. Informacja dotycząca działań niepożądanych podczas badań klinicznych stanowi jednak podstawę do ustalenia działań niepożądanych, które mogą być powiązane z zastosowaniem leku, oraz do szacowania przybliżonej częstości ich występowania.

Wśród wszystkich uczestników kontrolowanych badań klinicznych, u których stosowano celekoksib, około 4250 pacjentów miało osteoartretyzm, około 2100 pacjentów – reumatoidalne zapalenie stawów, a około 1050 pacjentów – ból pourazowy. Ponad 8500 pacjentów przyjmowało celekoksib w całkowitej dobowej dawce 200 mg (100 mg dwa razy dziennie lub 200 mg jeden raz dziennie) lub więcej, w tym ponad 400 pacjentów w dawce 800 mg (400 mg dwa razy dziennie). Oколо 3900 pacjentów przyjmowało celekoksib w tych dawkach przez 6 miesięcy lub dłużej; około 2300 z tych pacjentów przyjmowało celekoksib przez 1 rok lub dłużej, a 124 z tych pacjentów przyjmowało celekoksib przez 2 lata lub dłużej.

W tabeli 2 przedstawiono wszystkie działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego, które wystąpiły u ≥ 2 % pacjentów podczas 12 kontrolowanych badań z udziałem pacjentów z osteoartretyzmem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, obejmujących grupę placebo i/lub grupę kontroli pozytywnej. Ponieważ te 12 badań miało różną długość trwania, a czas narażenia pacjentów w tych badaniach mógł się różnić, procentowe wartości przedstawione w tabeli 2 nie odzwierciedlają całkowitej częstości występowania działań niepożądanych.

Działania niepożądane występujące u ponad 2 % pacjentów przyjmujących celekoksib podczas kontrolowanych badań stosowania leku w leczeniu artretyzmu

Tabela 2

CBP – Celebrex® w dawce 100**–**200 mg 2 razy na dobę lub w dawce 200 mg 1 raz na dobę;

NAP – naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę;

DKF – diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę;

IBU – ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych z kontrolą placebo lub z kontrolą aktywną, odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 7,1% w grupie stosujących celekoksyb i 6,1% w grupie placebo. Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów stosujących celekoksyb to niestrawność i ból brzucha (odpowiednio 0,8% i 0,7%). Wśród pacjentów otrzymujących placebo, 0,6% przerwało jego stosowanie z powodu niestrawności i 0,6% – z powodu bólu brzucha.

Poniżej wymienione działania niepożądane odnotowano u 0,1**–1,9% pacjentów stosujących celekoksyb (100–**200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg 1 raz na dobę).

Z układy pokarmowego: zaparcia, choroba Diverticula, dysfagia, odbijanie, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, przepuklina przełykowa, melena, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, tężyczka, wymioty.

Z układu sercowo-naczyniowego: nasilenie nadciśnienia tętniczego, dławica piersiowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Ogólne zaburzenia: reakcje nadwrażliwości, reakcje alergiczne, ból w klatce piersiowej, torbiel (bez dodatkowych szczegółów), obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, zwiększone zmęczenie, gorączka, napływy gorąca, objawy podobne do grypy, ból, ból obwodowy, obrzęk obwodowy / zatrzymanie płynów.

Z układu nerwowego środkowego i obwodowego: skurcze nóg, nadciśnienie, hipestezja, migrena, parestezja, zawroty głowy.

Zaburzenia słuchu i aparatu przedsionkowego: głuchota, szumy w uszach.

Zaburzenia częstości skurczów serca i rytmu serca: uczucie przyspieszonego serca, tachykardia.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (w tym podwyższenie poziomu aspartaminotransferazy i alaninotransferazy).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: podwyższenie poziomu azotu moczanego we krwi, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie poziomu niebiałkowego azotu, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: artralgia, artroza, mi algia, zapalenie błony owalnej, zapalenie ścięgna.

Z płytek krwi (krwawienie lub krzepnięcie krwi): siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Z psychiki: anoreksja, niepokój, zwiększony apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Z krwi: anemia.

Z układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Z skóry i jej przydatków: łysienie, zapalenie skóry, reakcje fotouczulenia, świąd, wysypka rumieniowa, wysypka makularna i plamista, choroby skóry, suchość skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania: zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, kontaktowe zapalenie skóry.

Z układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, dolegliwości podczas oddawania moczu, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica moczowa.

Poniżej wymienione poważne działania niepożądane (związek przyczynowy nie był oceniany) odnotowano u < 0,1% pacjentów.

Z układu sercowo-naczyniowego: omdlenia, niewydolność serca, migotanie komór, zakrzepica tętnicy płucnej, ostry zaburzenie krążenia mózgowego, gangrena obwodowa, zakrzepowe zapalenie żył.

Z układu pokarmowego: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie dwunastnicy, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie przełyku, owrzodzenie jelita, owrzodzenie okrężnicy, niedrożność jelita, perforacja jelita, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie jelita z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki, niedrożność jelita.

Ogólne zaburzenia: sepsa, nagła śmierć.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: kamica żółciowa.

Z układu krwi i chłonnego: trombocytopenia.

Z układu nerwowego: ataksja, samobójstwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z nerek: ostra niewydolność nerek.

Badania długoterminowej bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w leczeniu artretyzmu.

Zaburzenia hematologiczne. Częstość występowania klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/dl) była niższa u pacjentów stosujących celekoksyb w dawce 400 mg 2 razy na dobę (0,5%), w porównaniu z pacjentami stosującymi diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (1,3%) lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę (1,9%). Ta niższa częstość działań przy stosowaniu celekoksybu utrzymywała się zarówno przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, jak i bez niego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerwanie stosowania leku / poważne działania niepożądane. Łączna częstość przerwania stosowania celekoksybu, diklofenaku i ibuprofenu z powodu działań niepożądanych w ciągu 9 miesięcy, obliczona metodą Kaplana-Meiera, wynosiła odpowiednio 24%, 29% i 26%. Częstość poważnych działań niepożądanych (czyli takich, które prowadzą do hospitalizacji lub stanowią zagrożenie dla życia pacjenta, lub inaczej stanowią istotne reakcje medyczne), niezależnie od związku przyczynowego, nie różniła się istotnie między badanymi grupami pacjentów (odpowiednio 8%, 7% i 8%).

Badania stosowania leku w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów.

W 12-tygodniowym podwójnym ślepych badaniach z kontrolą aktywną, 242 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 17 lat stosowało celekoksyb lub naproksen; 77 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów stosowało celekoksyb w dawce 3 mg/kg 2 razy na dobę, 82 pacjentów stosowało celekoksyb w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę, a 83 pacjentów stosowało naproksen w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę. Najczęstsze działania niepożądane (³ 5%), odnotowane u pacjentów stosujących celekoksyb, to ból głowy, podwyższenie temperatury (hypertermia), ból w górnej części brzucha, kaszel, zapalenie nosa i gardła, ból brzucha, nudności, artralgia, biegunka i wymioty. Najczęstsze działania niepożądane (³ 5%), odnotowane u pacjentów stosujących naproksen, to ból głowy, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury, ból w górnej części brzucha, biegunka, kaszel, ból brzucha i zawroty głowy (tabela 3). W trakcie tego 12-tygodniowego podwójnego ślepego badania z zastosowaniem celekoksybu w dawkach 3 i 6 mg/kg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na wzrost i rozwój. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem liczby klinicznych nasilenia zapalenia tęczówki lub ogólnoustrojowych objawów młodzieńczego zapalenia stawów.

W 12-tygodniowej otwartej fazie rozszerzonej opisanego powyżej podwójnego ślepego badania, 202 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów stosowało celekoksyb w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę. Częstość działań niepożądanych była podobna do wartości uzyskanej podczas badania podwójnego ślepego; nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane występujące u ³ 5% pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w każdej z grup leczenia, sklasyfikowane według klas systemowo-organowych (% liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi)

Tabela 3

* Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, które obejmują: wydłużony aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, bakteryurię (bez dodatkowych szczegółów), podwyższony poziom kreatynofosfokinazy we krwi, dodatni wynik posiewu krwi, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi, obniżony hematokryt, obecność hematurii, obniżony poziom hemoglobiny, odchylenia od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby (bez dodatkowych szczegółów), obecność białkomoczu, podwyższenie poziomu transaminaz (bez dodatkowych szczegółów), odchylenia od normy wyników analizy moczu (bez dodatkowych szczegółów).

Inne badania przeprowadzone przed wyjściem leku na rynek.

• Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Ogółem 378 pacjentów otrzymywało celecoxib w badaniach placebo-kontrolowanych i badaniach z aktywnym kontrolowaniem leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Badano stosowanie leku w dawkach do 400 mg raz dziennie. Typy reakcji niepożądanych zgłaszane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa były podobne do tych zgłaszanych w badaniach leczenia osteoarthrytu/reumatoidalnego zapalenia stawów.
• Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach przeciwbólowych i leczenia niewyregularnych miesiączek. Około 1700 pacjentów stosowało celecoxib w badaniach przeciwbólowych i leczenia niewyregularnych miesiączek. W badaniach z udziałem pacjentów z bólem po zabiegu chirurgicznym w jamie ustnej wszyscy uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę badanego leku. W badaniach leczenia pierwotnych niewyregularnych miesiączek oraz bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym badano stosowanie celecoxibu w dawkach do 600 mg/dobę. Typy reakcji niepożądanych zgłaszane w badaniach przeciwbólowych i leczenia niewyregularnych miesiączek były takie same jak w badaniach leczenia artretyzmu. Jedyną dodatkową zarejestrowaną reakcją niepożądaną w badaniach bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym był zapalenie zatoki po wyłuszczeniu zęba (sucha jamka po wyciągnięciu zęba).

Badanie PreSAP i badanie stosowania celecoxibu w profilaktyce adenom.

Reakcje niepożądane w długoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych z profilaktyki polipów. Wpływ na pacjentów w badaniu stosowania celecoxibu w profilaktyce adenom oraz w badaniu PreSAP wynosił 400**–**800 mg na dobę przez okres do 3 lat.

Niektóre reakcje niepożądane występowały u większego odsetka pacjentów niż w badaniach leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wyjściem leku na rynek (czas trwania leczenia – do 12 tygodni). W tabeli 4 przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u pacjentów stosujących celecoxib w porównaniu z pacjentami biorącymi udział w badaniach leku w leczeniu artretyzmu.

Tabela 4

Poniższe dodatkowe działania niepożądane obserwowano u ≥ 0,1 % i < 1 % pacjentów stosujących celekoksyb z częstością występowania wyższą niż w grupie placebo w długoterminowych badaniach profilaktyki polipów. O te działania niepożądane nie zgłaszano podczas kontrolowanych badań leku stosowanego w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek lub obserwowano je częściej w długotrwałych badaniach z randomizacją i kontrolą placebo w zakresie profilaktyki polipów.

Z zaburzeniami ze strony układu nerwowego: niedokrwienny udar mózgu.

Z zaburzeniami ze strony narządu wzroku: zamglenie ciała szklistego, krwawienie do spojówek.

Z zaburzeniami ze strony narządu słuchu i równowagi: zapalenie błędnika.

Z zaburzeniami ze strony serca: niestabilna dławica piersiowa, niewydolność zastawki aortalnej, miażdżyca tętnic wieńcowych, bradykardia zatokowa, przerost komory.

Z zaburzeniami ze strony naczyń: zakrzepica żył głębokich.

Z zaburzeniami ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Zaburzenia laboratoryjne: podwyższony poziom potasu we krwi, podwyższony poziom sodu we krwi, podwyższony poziom testosteronu we krwi.

Z urazami, zatruciami i powikłaniami procedur: epikondylit, zerwanie ścięgna.

Z zaburzeniami ze strony układu krążenia: zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ogólne: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Z zaburzeniami ze strony wątroby i pęcherza żółciowego: martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (czasem zakończona śmiercią lub wymagająca przeszczepienia wątroby), zapalenie wątroby typu fulminans (czasem zakończone śmiercią), martwica wątroby, cholestaza, cholestatyczne zapalenie wątroby.

Z zaburzeniami ze strony krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia, hiponatremia.

Z zaburzeniami ze strony układu nerwowego: oponowe zapalenie o nieinfekcyjnym charakterze, utrata węchu, utrata węchu, krwawienie śródczaszkowe (w tym śmiertelne krwawienie śródczaszkowe).

Z zaburzeniami ze strony nerek: zapalenie nerek typu śródmiąższowego, zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego, zespół nerczycowy, naczyniówka kłębuszkowa z minimalnymi zmianami.

Przekazywanie podejrzeń działań niepożądanych.

Przekazywanie informacji o podejrzewanych działaniach niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Pinnecle Life Science Private Limited, Indie / Pinnacle Life Science Private Limited, India.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Khasra nr 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, Indie / Khasra No.: 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.