Цефтриаксон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФТРИАКСОН (Ceftriaxone)

Состав:

действующее вещество: цефтриаксон;

1 флакон содержит цефтриаксона натрия эквивалентно цефтриаксону 1 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон.

Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• гидролиза бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий;
• снижения аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону;
• непроницаемости внешней мембраны у грамотрицательных бактерий;
• бактериального эффлюксного насоса.

Граничные значения при определении чувствительности

Граничные значения для минимальной подавляющей концентрации, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

Патоген	Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (группы А, В, С и G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	˃ 2
Streptococci группы Viridans	≤ 0,5	˃ 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	˃ 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	˃ 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Не связанные с видом	≤ 1d.	˃ 2

a. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину.

b. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.

с. Редко возникают изоляты с минимальной подавляющей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референсную лабораторию.

d. Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г * 1 и высокой дозе не менее 2 г * 1.

Общая чувствительность видов

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллин-чувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, способные приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности составляет не менее 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация – время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение.

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства клинически значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. При повторном введении наблюдалось увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (C_max); равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме, по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются приблизительно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, и его присутствие ожидается в низких концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания снижается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение.

Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём гломерулярной фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функций почек и печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно: отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате снижения связывания с белками и соответствующего увеличения внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата с увеличением объёма распределения.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых взрослых.

Дети

Период полувыведения цефтриаксона удлинён у новорождённых до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться вследствие таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы. Нелинейность является результатом насыщения связывания с белками плазмы крови и поэтому наблюдается для общего цефтриаксона в плазме крови, но не для свободного (несвязанного).

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной подавляющей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. процент Т > минимальной подавляющей концентрации).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внесистемная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон можно применять для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)] у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией;
• лечения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеперечисленных инфекций, или при подозрении на любую из них.

Цефтриаксон следует назначать в сочетании с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки действия цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или к любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;

доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при таких состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
• которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
  • In vitro исследованиями было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что создаёт риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. также инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, не следует использовать для восстановления препарата Цефтриаксон в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Несовместимость»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект антагониста витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение (МНО) и соответствующим образом корректировать дозу антагонистов витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют противоречивые данные о потенциальном усилении токсического действия аминогликозидов на почки при их применении вместе с цефалоспоринами. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

In vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Не зарегистрировано случаев взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения или взаимодействия между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения).

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Также при определении глюкозы в моче с использованием неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона следует определять уровень глюкозы в моче с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим бета-лактамным препаратам. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом легких реакций гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса – Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз); однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций.

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, не зарегистрировано подтверждённых случаев образования внутрисосудистых преципитатов у пациентов, кроме новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие препараты. В исследованиях in vitro было показано, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании разных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены либо тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введением этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуются постоянные инфузии кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, которым требуется постоянное парентеральное питание, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции», «Фармакокинетика» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Цефтриаксон у новорождённых, младенцев и детей были установлены при применении доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». В исследованиях было показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, включая препарат Цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом, регистрировались во время лечения Цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение.

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированных с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и назначения соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении препарата Цефтриаксон тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также препарат Цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. В течение применения препарата Цефтриаксон уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Натрий.

Каждый грамм препарата Цефтриаксон содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Спектр антибактериальной активности.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определённых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтверждён (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть применение дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если в качестве растворителя используется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, приведённую в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

При наличии на сонограмме теней следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. На сонограммах желчного пузыря наблюдались затенения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о прекращении применения препарата, взвесив соотношение пользы и риска в конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный стаз.

Случаи панкреатита, возможно, вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая длительная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключить, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения препарата Цефтриаксон.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурии принимает врач, основываясь на оценке соотношения пользы и риска в конкретном случае.

Энцефалопатия.

Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона, особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или нарушениями центральной нервной системы. При подозрении на энцефалопатию, связанную с применением цефтриаксона (например, спутанность сознания, изменение психического состояния, миоклонус, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности.
Выброс лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. В период беременности, особенно в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание.

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, и при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать такие побочные реакции, как головокружение, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Доза препарата зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять максимальную дозу из рекомендованного диапазона.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг).

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
1–2 г	1 раз в сутки	Внебольничная пневмония Острое обострение хронической обструктивной болезни легких. Внутрибрюшные инфекции. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
2 г	1 раз в сутки	Госпитальная пневмония. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов.
2–4 г	1 раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция. Бактериальный эндокардит. Бактериальный менингит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), которым требуется применение особых схем дозирования

Острый средний отит

Можно применять однократную внутримышечную дозу препарата Цефтриаксон в дозе 1–2 г.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что при тяжелом состоянии пациента или неэффективности предыдущей терапии Цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис

Рекомендуемая доза — 500 мг – 1 г 1 раз в сутки с увеличением дозы до 2 г 1 раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]

По 2 г 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг)

Детям с массой тела 50 кг следует применять обычные дозы для взрослых.

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония Госпитальная пневмония.
50–100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов. Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозрение на бактериальную инфекцию.
80–100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный менингит
100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении самой высокой дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг), требующих применения специальных схем дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита можно применять однократную внутримышечную инъекцию препарата Цефтриаксон в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжелого состояния ребёнка или неэффективности предыдущей терапии Цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Рекомендуемые дозы — 75–100 мг/кг (максимум 4 г) 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на весьма ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]

50–80 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению недоношенным новорождённым с постменструальным возрастом до 41 недели (гестационный возраст + календарный возраст).

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
20–50 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшинные инфекции. Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония. Инфекции костей и суставов. Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция.
50 мг/кг	1 раз в сутки	Бактериальный менингит. Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующих применения особых схем дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита можно применять однократную внутримышечную инъекцию Цефтриаксона в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Рекомендуемая доза — 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функция почек не нарушена.

Нет данных исследований у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция почек не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Нет необходимости в дополнительном введении препарата пациентам, находящимся на диализе, после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек

При одновременном тяжёлом нарушении функции почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ введения

Внутримышечное введение

Цефтриаксон можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр относительно большой мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин применяется в качестве растворителя, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Для получения подробной информации рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение

Цефтриаксон можно вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции продолжительностью не более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, предпочтительно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), которым требуется (или ожидается, что потребуется) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, для растворения цефтриаксона во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

Для профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Приготовленный раствор хранить не более 6 часов при температуре не выше 25 °С и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

Дети.

Препарат применять детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

При передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, диарея. В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не снижают избыточные концентрации препарата в плазме крови. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Частота возникновения нежелательных реакций на цефтриаксон определялась по данным клинических исследований.

По частоте явления классифицированы следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 < 1/100);

редко (≥ 1/10000 < 1/1000);

частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – грибковые инфекции половых органов; редко – псевдомембранозный колитb; частота неизвестнаа – суперинфекцииb.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто – гранулоцитопения, анемия, нарушения свёртываемости; частота неизвестнаа – гемолитическая анемияb, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительностиb.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение; частота неизвестнаа – судороги, энцефалопатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестнаа – вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко – бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диареяb, жидкий стул; нечасто – тошнота, рвота; частота неизвестнаа – панкреатитb, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестнаа – преципитаты в желчном пузыреb, ядерная желтуха; частота неизвестна – гепатитс, холестатический гепатитс, b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; нечасто – зуд; редко – крапивница; частота неизвестнаа – синдром Стивенса–Джонсонаb, токсический эпидермальный некролизb, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – гематурия, глюкозурия; частота неизвестнаа – олигоурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: нечасто – флебит, боль в месте инъекции, озноб; редко – отек, озноб.

Данные лабораторных анализов: нечасто – повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестнаа – ложноположительные результаты пробы Кумбсаb, ложноположительные результаты анализа на галактоземиюb, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозыb.

а На основании постмаркетинговых сообщений. Поскольку информация о данных реакциях предоставляется добровольно и касается неопределённого количества пациентов, достоверно оценить частоту возникновения реакций невозможно, поэтому она характеризуется как неизвестная.

b См. раздел «Особенности применения».

с Обычно имеет обратимый характер после прекращения приёма цефтриаксона.

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Редкие случаи тяжёлых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорождённых (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в лёгких и почках обнаруживались преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорождённых обусловлен их малым объёмом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сутки) или общие дозы свыше 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, ограниченных в подвижности, или у пациентов с обезвоживанием. Преципитаты могут протекать с симптомами или быть бессимптомными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной — в некоторых исследованиях — более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов ниже. Образование преципитатов обычно протекает бессимптомно, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты обычно исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять его к другим препаратам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон не следует смешивать с растворами, содержащими кальций, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, поскольку возможно образование преципитатов. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Упаковка.

По 1 г препарата в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с элементом «флип-оф», по 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Зейсс Фармас**’** ютікелс Пвт. Лтд./Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 72, ЭПИП, фаза-1, Джхармаджри, Бадди, район-Солан, Химачал Прадеш, Индия/

Plot No. 72, EPIP, Phase-І, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India

Заявитель.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС, Объединённые Арабские Эмираты/

AAR PHARMA FZ-LLC, United Arab Emirates

Местонахождение заявителя.

Помещение 702, 7-й этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединённые Арабские Эмираты /Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.