Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CEFTRIAXONE (Ceftriaxone)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

I valori soglia per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	˃ 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	˃ 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	˃ 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	˃ 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d.	˃ 2

a. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefoxitina.

b. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina.

c. Raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di rilevamento, si raccomanda di effettuare un test di conferma e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d. I valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g * 1 e a una dose elevata di almeno 2 g * 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibile)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza ≥ 50 % in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente pari alla metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribution.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell’8–15 % della concentrazione plasmatica massima media (C max) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25 % di quella plasmatica, rispetto al 2 % nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95 % a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85 % a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione.

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. La clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60 % della ceftriaxone viene escreto invariato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40–50 % in forma invariata con la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale ed epatica la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile: si osserva solo un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale della clearance totale del farmaco con aumento del volume di distribuzione.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali del farmaco, ad eccezione dell’emivita, sono dipendenti dalla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e quindi si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per i singoli microrganismi bersaglio (cioè percentuale T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Ceftriaxone può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata [fase II (tarda) e fase III (molto tarda)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si sia sviluppata una febbre con sospetto di infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate, oppure quando vi sia sospetto di una di queste infezioni.

Ceftriaxone deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di batteri potenzialmente responsabili non sia coperto da ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a ceftriaxone o a qualsiasi altro farmaco della classe delle cefalosporine. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina all’albumina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).
  • Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’uso intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere anche il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il flaconcino di Ceftriaxone o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati di sale di calcio di ceftriaxone quando ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente, mediante sistema a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è aumentato (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione di questo farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose degli antagonisti della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca di glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Nei neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari in pazienti, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro medicinale contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per somministrazione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se vengono utilizzate diverse linee di infusione o somministrati in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti corporei diversi oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari potrebbero considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui impiego non comporti tale rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Ceftriaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite con le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste malattie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Ceftriaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di Ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il farmaco a pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti sono presenti microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono state osservate aree di ombreggiamento ecografico nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. I precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone, specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia legata a ceftriaxone (ad esempio, confusione mentale, alterazioni dello stato psichico, mioclonus, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e scaduto.
Lo smaltimento del medicinale nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato negli scarichi né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto su fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per le indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Aggravamento acuto della malattia polmonare ostruttiva cronica. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite).
2 g	una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari.
2–4 g	una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Se si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicamento due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di Ceftriaxone.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il Ceftriaxone può essere efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (˂ 50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono essere somministrate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (compresa pielonefrite). Pneumonia acquisita in comunità. Pneumonia nosocomiale.
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica.
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino ai 12 anni (˂ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino siano gravi o la terapia precedente si sia rivelata inefficace, Ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La posologia raccomandata è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)]

50 – 80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). Pneumonia acquisita in ambiente comunitario. Pneumonia nosocomiale. Infezioni ossee e articolari. Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica.
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale e epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco ai pazienti sottoposti a dialisi dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Ceftriaxone può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Ceftriaxone può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata massima di 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire ceftriaxone nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Popolazione pediatrica

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comunemente osservate durante l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse a ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

molto comuni (≥ 1/10);

comuni (≥ 1/100, < 1/10);

non comuni (≥ 1/1000, < 1/100);

rari (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni, encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rari – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni – diarrea^b, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare; frequenza non nota – epatite^c, epatite colostatica^c, ^b.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Renale e apparato urinario: rari – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, brividi; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su queste reazioni sono fornite in modo spontaneo e riguardano un numero indefinito di pazienti, non è possibile stimare con precisione la frequenza di tali reazioni, pertanto essa è classificata come "frequenza non nota".

^b Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione di ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato endovena ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita di ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni trattati con dosi giornaliere elevate del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito scompaiono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti su bambini, la frequenza di formazione di precipitati con somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. L'infusione lenta del farmaco (per 20-30 minuti) riduce la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito scompaiono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione». Ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità e via di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Reazioni avverse»).

Confezione.

1 g di farmaco in un flaconcino di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio con sistema "flip-off", confezionato singolarmente o in confezioni da 10 flaconcini in scatole di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India

Titolo della richiesta.

AAR PHARMA FZ-LLC, United Arab Emirates

Indirizzo del titolare della richiesta.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.