Цефтриаксон-дарница

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА (CEFTRIAXONE-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: ceftriaxone;

1 флакон содержит цефтриаксона натриевой соли в пересчете на цефтриаксон 0,5 г или 1 г.

вспомогательные вещества: отсутствуют.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон.

Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефтриаксон — парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения с пролонгированным действием.

Микробиология. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран. Цефтриаксон активен in vitro в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Цефтриаксон характеризуется очень высокой устойчивостью к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ) грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефтриаксон активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro и при клинических инфекциях (см. раздел «Показания»):

Грамположительные аэробы. Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группа А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группа В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Метициллин-резистентные Staphylococcus spp., резистентные к цефалоспоринам, включая цефтриаксон. Также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes проявляют устойчивость к цефтриаксону.

Грамотрицательные аэробы. Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (преимущественно A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкагеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (другие)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (ранее назывались Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (другие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens**, Pseudomonas spp. (другие)*, Providencia rettgeri**, Providencia spp. (другие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (негрупповые), Serratia marcescens**, Serratia spp. (другие)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (другие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом вследствие образования хромосомно-кодируемых β-лактамаз.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования ряда плазмид-опосредованных β-лактамаз.

Примечание. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, обладающие множественной устойчивостью к таким антибиотикам, как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины I и II поколений, аминогликозиды, остаются чувствительными к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические исследования показывают, что цефтриаксон эффективен для лечения первичного и вторичного сифилиса. За исключением клинических штаммов P. aeruginosa, устойчивых к цефтриаксону.

Анаэробы. Bacteroides spp. (чувствительные к желчи)*, Clostridium spp. (кроме группы C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (другие), Gaffkia anaerobica (ранее назывались Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования β-лактамаз.

Многие штаммы Bacteroides spp., продуцирующие β-лактамазы (в частности, B. fragilis), устойчивы к цефтриаксону. Устойчив Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять методом дисков или методом последовательных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, аналогичную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). Для цефтриаксона НККЛС установил следующие критерии оценки результатов испытаний:

Таблица 1.

	Чувствительные	Умеренно чувствительные	Устойчивые
Метод разведений Ингибирующая концентрация, мг/л	≤ 8	16–32	≥ 64
Метод дисков (диск с 30 мкг цефтриаксона) Диаметр зоны торможения роста, мм	≥ 21	20–14	≤ 13

Для определения чувствительности микроорганизмов следует использовать диски с цефтриаксоном, поскольку in vitro-исследования показали, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, устойчивых при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов могут применяться и другие хорошо стандартизованные нормативы, например DIN и ICS, позволяющие адекватно оценить уровень чувствительности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях лекарственного средства, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Однократные внутривенные инфузии 1 г и 2 г препарата приводят через 30 минут к концентрациям 168,1 ± 28,2 и 256,9 ± 16,8 мг/л соответственно. Площадь под кривой «концентрация в плазме крови» после внутривенного введения равна таковой после внутримышечного введения. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100 %.

Распределение. Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. После введения в дозе 1–2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более чем 24 часов его концентрации значительно превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, в секрете простаты).

После внутривенного введения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.

Связывание с белками. Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причём степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л. Благодаря более низкой концентрации альбумина в тканевой жидкости доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме крови.

Проникновение в отдельные ткани. Цефтриаксон проникает через воспалённые оболочки головного мозга у детей, в т.ч. новорождённых. Через 24 часа после внутривенного введения цефтриаксона в дозе 50–100 мг/кг массы тела (соответственно новорождённым и младенцам) концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4 часа после внутривенного введения и составляет в среднем 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 17 % от концентрации в плазме крови, при асептическом менингите — 4 %. У взрослых пациентов с менингитом после введения дозы 50 мг/кг массы тела через 2–24 часа достигаются такие концентрации цефтриаксона в цереброспинальной жидкости, которые во много раз превышают минимальные ингибирующие концентрации для наиболее распространённых возбудителей менингита.

Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и в небольших концентрациях проникает в грудное молоко.

Метаболизм. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение. Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками и 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У новорождённых детей с почками выводится около 70 % дозы. У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов в возрасте старше 75 лет период полувыведения в среднем в 2–3 раза больше, чем у молодых взрослых.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения. При нарушении только функции почек увеличивается выведение с желчью, при нарушении функции печени — увеличивается выведение почками.

Клинические характеристики.

Показания.

Цефтриаксон-Дарница применять для лечения инфекций, возбудители которых чувствительны к цефтриаксону:

• инфекции дыхательных путей, особенно пневмония, а также инфекции уха, горла и носа;
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта);
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции половых органов, включая гонорею;
• сепсис;
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у пациентов со сниженным иммунным ответом;
• менингит;
• диссеминированный боррелиоз Лайма (стадии II и III).

Периоперационная профилактика инфекций при хирургических вмешательствах на органах желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путях, мочевыводящих путях и во время гинекологических процедур, но только в случаях потенциальной или известной контаминации.

При назначении лекарственного средства необходимо соблюдать официальные рекомендации по антибиотикотерапии и, в частности, рекомендации по профилактике антибиотикорезистентности.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу β-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

Недоношенным новорождённым возрастом ≤ 41 неделя с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения). В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что приводит к возможному риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при таких состояниях связывание билирубина, вероятно, нарушено.
• которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение лекарственных средств кальция или инфузии кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, нельзя использовать для восстановления лекарственного средства во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. В исследованиях in vitro с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых было показано, что новорождённым угрожает повышенный риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Аминогликозиды. Существуют противоречивые данные о потенциальном усилении токсического влияния аминогликозидов на почки при их применении вместе с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

Нестероидные противовоспалительные средства, антиагреганты, антагонисты витамина К (например, варфарин): повышение риска кровотечения.

Совместное применение лекарственного средства с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект против витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антивитамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Петлевые диуретики и нефротоксические лекарственные средства — повышается риск нефротоксичности. Нарушений функции почек не наблюдалось после совместного применения высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины): снижают бактерицидный эффект цефтриаксона. В исследовании in vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Гормональные контрацептивы: снижается эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Другие β*-лактамные антибиотики:* возможное развитие перекрёстных аллергических реакций.

После применения этанола сразу после приёма цефтриаксона не наблюдалось эффектов, схожих с действием дисульфирама.

Цефтриаксон содержит N-метилтиотетразольную группу, которая может привести к непереносимости этанола или кровотечению, характерному для некоторых других цефалоспоринов.

Пробенецид: не влияет на канальцевую секрецию цефтриаксона (в отличие от других цефалоспоринов).

Как и другие антибиотики, цефтриаксон может снижать терапевтический эффект вакцины против брюшного тифа, однако такой эффект распространяется только на ослабленный штамм Ty21a.

Раствор Цефтриаксон-Дарница нельзя смешивать или вводить одновременно с другими антимикробными лекарственными средствами из-за фармацевтической несовместимости.

Цефтриаксон несовместим и его нельзя смешивать с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении всех β-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжелых реакциях гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, есть ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим типам β-лактамных препаратов. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом легкой гиперчувствительности к другим β-лактамным лекарственным средствам.

Во время применения цефтриаксона зарегистрированы случаи тяжелых побочных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса — Джонсона или синдром Лайелла / токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут быть летальными), однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакция Яриша — Герксгеймера.

У пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, сразу после начала лечения цефтриаксоном может возникать реакция Яриша — Герксгеймера. Реакция Яриша — Герксгеймера, как правило, является самолимитирующимся состоянием или может быть устранена с помощью симптоматической терапии. При возникновении этой реакции лечение цефтриаксоном можно не прекращать.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций.

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, не зарегистрировано подтвержденных случаев образования внутрисосудистых преципитатов, кроме как у новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие лекарственные средства. In vitro исследования показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании разных инфузионных систем или введении лекарственных средств в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены инфузионной системы между введением препаратов физиологическим солевым раствором, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное введение кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, нуждающимся в постоянном питании, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей были установлены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Препарат противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, включая с летальным исходом, регистрировались во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если во время применения цефтриаксона у пациента развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспоринов, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение.

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Цефтриаксон может удлинять протромбиновое время. В связи с этим при подозрении на дефицит витамина К необходимо определять протромбиновое время.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированных с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть прекращение терапии цефтриаксоном и применение соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами (энтерококки и штаммы Candida).

Цефтриаксон следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно колитом.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении цефтриаксона тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также препарат может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. В течение применения цефтриаксона уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Натрий.

Каждый грамм препарата содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Спектр антибактериальной активности.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определённых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтверждён (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть применение дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если в качестве растворителя используется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предупреждения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

В случае наличия теней на сонограмме следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. В случае наличия симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о прекращении применения препарата, опираясь на результаты оценки пользы-риска конкретного случая (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный застой.

Случаи панкреатита, возможно, вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая интенсивная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения цефтриаксона.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). В случае наличия симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурией принимает врач, опираясь на результаты оценки пользы-риска в каждом конкретном случае.

Неиспользованный лекарственный препарат и/или отходы использованного лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с требованиями нормативных документов по уничтожению лекарственных средств.

Риск энцефалопатии.

Сообщалось о возможности возникновения энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции») у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы.

Если подозревается энцефалопатия, связанная с применением цефтриаксона (например, снижение уровня сознания, изменения психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Существуют ограниченные данные о применении цефтриаксона у беременных женщин. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.

Кормление грудью.

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключать риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. В связи с возможностью возникновения таких побочных реакций, как головокружение, цефтриаксон может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: назначать 1–2 г цефтриаксона 1 раз в сутки (каждые 24 часа). При тяжелых инфекциях или инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте до 12 лет.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для применения 1 раз в сутки.

Новорождённые до 2 недель: 20–50 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы лекарственного средства для доношенных и недоношенных детей различий нет.

Цефтриаксон противопоказан к применению у новорождённых в возрасте ≤ 28 дней при необходимости (или ожидаемой необходимости) лечения внутривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные внутривенные вливания, содержащие кальций, например, парентеральное питание, в связи с риском образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Новорождённые и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет: 20–80 мг/кг массы тела 1 раз в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг назначают дозы для взрослых.

Внутривенные дозы 50 мг/кг или выше следует вводить путем инфузии в течение не менее 30 минут.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Продолжительность лечения.

Продолжительность терапии зависит от показаний и течения заболевания.

Комбинированная терапия.

Исследования показали, что относительно многих грамотрицательных бактерий существует синергизм между цефтриаксоном и аминогликозидами. Несмотря на то, что повышенную эффективность таких комбинаций не всегда можно предсказать, об этом следует помнить при наличии тяжелых, угрожающих жизни инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. В связи с физической несовместимостью цефтриаксона и аминогликозидов их следует вводить раздельно в рекомендованных дозах.

Дозирование в особых случаях.

Менингит.

При бактериальном менингите у младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет лечение начинать с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз в сутки. Как только возбудитель будет идентифицирован, а его чувствительность определена, дозу можно соответствующим образом уменьшить. Наилучшие результаты достигались при следующей продолжительности лечения:

Таблица 2.

Neisseria meningitidis	4 дня
Haemophilus influenzae	6 дней
Streptococcus pneumoniae	7 дней

Болезнь Лайма: взрослым и детям – 50 мг/кг (максимальная суточная доза – 2 г) 1 раз в сутки в течение 14 дней.

Гонорея.

Для лечения гонореи (вызванной штаммами, образующими и не образующими пенициллиназу) рекомендуется однократная доза 250 мг внутримышечно.

Профилактика инфекций в хирургии.

Для профилактики послеоперационных инфекций при загрязненных или потенциально загрязненных хирургических вмешательствах рекомендуется – в зависимости от степени риска инфицирования – введение однократной дозы 1–2 г цефтриаксона за 30–90 минут до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало себя одновременное введение цефтриаксона и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

Нарушения функций почек и печени.

У пациентов с нарушениями функции почек нет необходимости снижать дозу в том случае, если функция печени остается нормальной. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза не должна превышать 2 г.

Пациентам, находящимся на диализе, нет необходимости в дополнительном введении препарата после диализа. Однако следует контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови, поскольку у этих пациентов может снижаться скорость выведения. Суточная доза препарата у пациентов, находящихся на диализе, не должна превышать 2 г.

У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу в том случае, если функция почек остается нормальной.

При одновременном тяжелом нарушении функций почек и печени следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата, поскольку уровень выведения у таких пациентов может снижаться.

Приготовление растворов.

Восстановленные растворы следует использовать сразу после приготовления.

Внутримышечная инъекция.

Для внутримышечной инъекции 0,5 г растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций, а 1 г – в 3,5 мл 1 % раствора лидокаина; инъекцию делать в центр большого ягодичного мышцы. Следует вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин используется в качестве растворителя, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Для получения более подробной информации рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Применение лидокаина требует предварительного проведения пробы на индивидуальную чувствительность к этому лекарственному средству.

Внутривенная инъекция.

Для внутривенной инъекции следует растворить 0,5 г цефтриаксона в 5 мл стерильной воды для инъекций, а 1 г цефтриаксона – в 10 мл воды для инъекций; вводить внутривенно медленно (в течение 2–4 минут).

Внутривенное вливание.

Внутривенное вливание должно продолжаться не менее 30 минут. Для приготовления раствора для вливания необходимо растворить 2 г препарата в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионы кальция: 0,9 % хлорид натрия, 0,45 % хлорид натрия + 2,5 % глюкоза, 5 % глюкоза, 10 % глюкоза, 6 % декстран в 5 % растворе глюкозы, 6–10 % гидроксиэтилкрахмаль, вода для инъекций. В связи с возможной несовместимостью, растворы, содержащие цефтриаксон, нельзя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

Однако 2 г цефтриаксона и 1 г орнидазола физически и химически совместимы в 250 мл физиологического раствора натрия хлорида или раствора глюкозы.

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для растворения цефтриаксона в флаконах или для разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, из-за вероятности образования осадка кальциевых солей цефтриаксона. Образование осадка кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Препарат нельзя одновременно вводить внутривенно с растворами, содержащими кальций, включая длительные инфузии, содержащие кальций, например, парентеральное питание. Однако, за исключением новорожденных, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, если инфузионную систему тщательно промыть между инфузиями совместимым раствором (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Препарат можно применять детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия, кожные, желудочно-кишечные реакции и реакции со стороны печени, одышка, почечная недостаточность, стоматит, анорексия, временная потеря слуха, дезориентация в пространстве.

Лечение: проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Побочные реакции.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: возможны проявления гиперчувствительности со стороны органов дыхания, включая нарушение дыхания, отеки дыхательных путей, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, глоссит, неоформленный кал или диарея, тошнота, рвота, панкреатит (возможно, вызванный обструкцией желчных протоков). Такие побочные реакции, как правило, легкие и часто исчезают в ходе или после прекращения лечения. Случаи псевдомембранозного колита и диареи после применения цефтриаксона в основном обусловлены Clostridium difficile.

Большинство из этих пациентов имели факторы риска застоя в желчевыводящих путях, например, хирургическое лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полное парентеральное питание.

При этом нельзя исключать роль преципитатов, образовавшихся под действием цефтриаксона в желчевыводящих путях, в развитии панкреатита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), ядерная желтуха, гепатит и холестатический гепатит, которые обычно носят обратимый характер при прекращении приема цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдалась преципитация кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре (чаще всего у пациентов, получавших лечение дозами, превышающими рекомендованную стандартную дозу), обратимый холелитиаз у детей. У детей в проспективных исследованиях при внутривенном применении препарата наблюдалась различная частота образования преципитата, в некоторых исследованиях — более 30 %. Частота образования преципитата ниже при проведении медленной инфузии (20–30 минут). Этот эффект, как правило, асимптоматичен, но в редких случаях преципитация сопровождается такими клиническими симптомами, как боль, тошнота и рвота. В этих случаях рекомендовано симптоматическое лечение. Преципитация, как правило, обратима после прекращения применения цефтриаксона.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: олигурія, глюкозурия, гематурия. Преципитат в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, которых лечили максимальными суточными дозами (80 мг/кг/сут и более) или общими дозами, превышающими 10 г, а также с другими факторами риска, такими как дегидратация или иммобилизация. Образование преципитата в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, обратимо после прекращения применения цефтриаксона. В связи с этим сообщалось о случаях ануріи и нарушения функции почек.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги. Есть сообщения о случаях возникновения судорог при применении препарата детям раннего возраста. Редко возможно развитие энцефалопатии.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая гемолитическую анемию), удлинение протромбинового времени, нарушения коагуляции, агранулоцитоз. При длительном лечении следует регулярно контролировать картину крови.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакция Яриша — Герксгеймера.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические кожные реакции, такие как гиперемия, сыпь, в т.ч. макулопапулезная, крапивница, аллергический дерматит, зуд, отек. Многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла / токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзематозный пустулез, редко возможна реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS).

Общие расстройства и реакции в месте введения: озноб, пирексия, повышенное потоотделение; может развиваться гиперемия, сыпь, отек, зуд, флебит и боль в месте инъекции после внутривенного введения, что можно минимизировать медленным введением в течение не менее 2–4 минут. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Инфекции: молочница половых путей, возможна суперинфекция различной локализации, вызванная дрожжами, грибками или другими резистентными микроорганизмами.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови, ложноположительная проба Кумбса. Как и другие антибиотики, цефтриаксон может вызывать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому во время лечения Цефтриаксоном-Дарница глюкозурию, при необходимости, следует определять только ферментным методом.

Взаимодействие с кальцием: редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорождённых (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и лекарственные средства, содержащие кальций. При аутопсии в лёгких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорождённых обусловлен малым объёмом их крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы более 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматичными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной — в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, очевидно, ниже. Образование преципитатов, как правило, не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цефтриаксон-Дарница нельзя смешивать с содержащими кальций растворами, такими как раствор Рингера или раствор Гартмана. Не следует также применять содержащие кальций растворы в течение 48 часов после последнего введения препарата.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом, лабеталолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 0,5 г или 1 г порошка во флаконе; по 1, 5 или 40 флаконов в упаковке. По 1 флакону по 0,5 г порошка и 1 ампуле растворителя (Вода для инъекций-Дарница в ампуле по 5 мл) в упаковке. По 1 флакону по 1 г порошка и 1 ампуле растворителя (Вода для инъекций-Дарница в ампуле по 10 мл) в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.