Ceftryaksolon-Darnytsia

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Ceftryaksolon-Darnytsia (CEFTRIAXONE-DARNITSA)

Skład:

substancja czynna: ceftriakson;

1 fiolka zawiera sól sodową ceftryaksonu odpowiadającą 0,5 g lub 1 g ceftryaksonu.

substancje pomocnicze: brak.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: krystaliczny proszek prawie biały lub lekko żółtawy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne antybiotyki β-laktamowe. Cefalosporyny III pokolenia. Ceftryakson.

Kod ATC J01D D04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ceftryaksolon – doustny antybiotyk z grupy cefalosporyn III generacji o przedłużonym działaniu.

Mikrobiologia. Działanie bakteriobójcze ceftryaksolonu wynika z hamowania syntezy błon komórkowych. Ceftryaksolon wykazuje aktywność in vitro wobec większości bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich. Ceftryaksolon charakteryzuje się bardzo dużą odpornością na większość β-laktamaz (zarówno penicylinaz, jak i cefalosporynaz) bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Ceftryaksolon wykazuje aktywność wobec następujących mikroorganizmów in vitro oraz w zakażeniach klinicznych (patrz sekcja „Wskazania”):

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe. Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę), bakterie koagulazo-ujemne, Streptococcus pyogenes (β-hemolityczny, grupa A), Streptococcus agalactiae (β-hemolityczny, grupa B), β-hemolityczne streptokoki (nie należące do grupy A ani B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Odporność wykazują Staphylococcus spp. oporne na metycylinę, oporne na cefalosporyny, w tym na ceftryaksolon. Ponadto Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium oraz Listeria monocytogenes wykazują odporność na ceftryaksolon.

Bakterie Gram-ujemne tlenowe. Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (głównie A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, bakterie podobne do alkagenów, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (w tym C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, inne gatunki Enterobacter*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (wcześniej nazywane Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, inne gatunki Moraxella, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, inne gatunki Pseudomonas*, Providencia rettgeri*, inne gatunki Providencia, Salmonella typhi, inne gatunki Salmonella (netyfoidalne), Serratia marcescens**, inne gatunki Serratia*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, inne gatunki Yersinia.

* Niektóre izolaty tych gatunków są odporne na ceftryaksolon, głównie z powodu wytwarzania chromosomalnie kodowanych β-laktamaz.

** Niektóre izolaty tych gatunków są odporne na ceftryaksolon z powodu wytwarzania szeregu plazmidowo uwarunkowanych β-laktamaz.

Uwaga. Wiele szczepów wymienionych powyżej mikroorganizmów, które wykazują wieloletnią oporność na antybiotyki takie jak aminopenicyliny i ureidopenicyliny, cefalosporyny I i II generacji, aminoglikozydy, pozostaje wrażliwych na ceftryaksolon. Treponema pallidum jest wrażliwa na ceftryaksolon in vitro oraz w badaniach na zwierzętach. Badania kliniczne wykazują, że ceftryaksolon jest skuteczny w leczeniu kiły pierwotnej i wtórnej. Wyjątek stanowią kliniczne szczepy P. aeruginosa, które są odporne na ceftryaksolon.

Beztlenowce. Bacteroides spp. (wrażliwe na żółć)*, Clostridium spp. (z wyjątkiem grupy C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, inne gatunki Fusobacterium, Gaffkia anaerobica (wcześniej nazywane Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Niektóre izolaty tych gatunków są odporne na ceftryaksolon z powodu wytwarzania β-laktamaz.

Wiele szczepów Bacteroides spp., które wytwarzają β-laktamazy (w szczególności B. fragilis), jest odpornych na ceftryaksolon. Odporność wykazuje Clostridium difficile.

Wrażliwość na ceftryaksolon można oznaczać metodą krążków lub metodą rozcieńczeń w agarze lub bulionie, stosując standardową technikę podobną do zalecanej przez National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). NCCLS ustalił następujące kryteria oceny wyników testów dla ceftryaksolonu:

Tabela 1.

Do określenia wrażliwości mikroorganizmów należy stosować dyski z ceftryaksolonem, ponieważ badania in vitro wykazały, że ceftryaksolon jest aktywny wobec niektórych szczepów opornych przy stosowaniu dysków przeznaczonych dla całej grupy cefalosporyn.

Zamiast standardów NCCLS do oznaczania wrażliwości mikroorganizmów można stosować inne dobrze ustalone normy, np. DIN oraz ICS, które pozwalają adekwatnie ocenić poziom wrażliwości.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka ceftryaksolonu ma charakter nieliniowy. Wszystkie główne parametry farmakokinetyczne oparte na ogólnych stężeniach leku, z wyjątkiem okresu półwydalenia, zależą od dawki.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu po jednorazowym wstrzyknięciu wewnętrznomięśniowym 1 g leku wynosi 81 mg/l i osiągane jest po 2–3 godzinach od wstrzyknięcia. Jednorazowe wlewy dożylne 1 g oraz 2 g leku powodują po 30 minutach stężenia odpowiednio 168,1 ± 28,2 oraz 256,9 ± 16,8 mg/l. Pole pod krzywą stężenia w osoczu po podaniu dożylnym jest równe polu po podaniu wewnętrznomięśniowym. Oznacza to, że biodostępność ceftryaksolonu po podaniu wewnętrznomięśniowym wynosi 100%.

Rozkład. Objętość rozkładu ceftryaksolonu wynosi 7–12 l. Po podaniu w dawce 1–2 g ceftryaksolon dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych. Przez ponad 24 godziny jego stężenia znacznie przekraczają minimalne stężenia hamujące dla większości patogenów w ponad 60 tkanek i płynach (w tym w płucach, sercu, dróg żółciowych, wątrobie, migdałkach, uchu środkowym i śluzówce nosa, kościach, a także w płynie mózgowo-rdzeniowym, opłucnej i płynie stawowym, w sekrecie prostaty).

Po podaniu dożylnym ceftryaksolon szybko przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie bakteryjne stężenia wobec wrażliwych mikroorganizmów utrzymują się przez 24 godziny.

Łączenie z białkami. Ceftryaksolon odwracalnie łączy się z albuminą, przy czym stopień wiązania zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia, np. obniżając się z 95% przy stężeniu w osoczu krwi poniżej 100 mg/l do 85% przy stężeniu 300 mg/l. Dzięki niższemu stężeniu albuminy w płynie tkankowym frakcja wolnego ceftryaksolonu w nim jest wyższa niż w osoczu krwi.

Przenikanie do poszczególnych tkanek. Ceftryaksolon przenika przez zapalone opony mózgowe u dzieci, w tym u noworodków. 24 godziny po podaniu dożylnym ceftryaksolonu w dawce 50–100 mg/kg masy ciała (odpowiednio u noworodków i niemowląt) stężenia ceftryaksolonu w płynie mózgowo-rdzeniowym przekraczają 1,4 mg/l. Maksymalne stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane jest około 4 godziny po podaniu dożylnym i wynosi średnio 18 mg/l. Przy bakteryjnym zapaleniu opon mózgowych średnie stężenie ceftryaksolonu w płynie kręgowym wynosi 17% stężenia w osoczu krwi, przy zapaleniu opon mózgowych nieskazigrodowym – 4%. U dorosłych chorych na zapalenie opon mózgowych po podaniu dawki 50 mg/kg masy ciała po 2–24 godzinach osiągane są stężenia ceftryaksolonu w płynie mózgowo-rdzeniowym wielokrotnie przekraczające minimalne stężenia hamujące dla najpowszechniejszych patogenów zapalenia opon mózgowych.

Ceftryaksolon przechodzi przez barierę łożyskową i w niewielkich stężeniach przenika do mleka matki.

Metabolizm. Ceftryaksolon nie ulega metabolizmowi systemowemu, a przekształca się w nieaktywne metabolity pod wpływem flory jelitowej.

Wydalanie. Całkowity klirens osoczowy ceftryaksolonu wynosi 10–22 ml/min. Klirens nerkowy wynosi 5–12 ml/min. 50–60% ceftryaksolonu wydalone jest w postaci niezmienionej z moczem i 40–50% – w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półwydalenia ceftryaksolonu u dorosłych wynosi około 8 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych. U noworodków około 70% dawki wydalane jest z moczem. U dzieci w pierwszych 8 dniach życia, a także u pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres półwydalenia jest średnio 2–3 razy dłuższy niż u młodszych dorosłych.

U chorych z niewydolnością nerek lub wątroby farmakokinetyka ceftryaksolonu zmienia się nieznacznie, obserwuje się jedynie niewielkie wydłużenie okresu półwydalenia. Gdy zaburzona jest wyłącznie funkcja nerek, zwiększa się wydalanie z żółcią, gdy zaburzona jest funkcja wątroby – zwiększa się wydalanie nerkowe.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ceftryaksolon-Darnytsia stosować w leczeniu infekcji wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na ceftrybaktam:

• infekcje dróg oddechowych, szczególnie zapalenie płuc, a także infekcje uszu, gardła i nosa;
• infekcje jamy brzusznej (zapalenie otrzewnej, infekcje dróg żółciowych i przewodu pokarmowego);
• infekcje nerek i dróg moczowych;
• infekcje narządów płciowych, w tym gruźlica;
• sepsa;
• infekcje kości, stawów, tkanek miękkich, skóry, a także infekcje ran;
• infekcje u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym;
• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
• rozsiane boreliozy (etapy II i III).

Profilaktyka przeciwinfekcyjna w okresie operacyjnym podczas zabiegów chirurgicznych na narządach przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, dróg moczowych oraz podczas zabiegów ginekologicznych, ale wyłącznie w przypadkach potencjalnej lub znanej kontaminacji.

Przy przepisywaniu leku należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących antybiotykoterapii oraz, w szczególności, zaleceń dotyczących zapobiegania antybiotykooporności.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ceftrybaktam lub którykolwiek inny cefalosporynę. W wywiadzie obecne ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (np. reakcje anafilaktyczne) na którykolwiek inny typ antybiotyków β-laktamowych (penicyliny, monobaktamy i karbapenemy).

Ceftryaksolon-Darnytsia jest przeciwwskazany:

Noworodkom przedwczesnym w wieku ≤ 41 tygodni, uwzględniając okres rozwoju wewnątrzmacicznego (wiek ciążowy + wiek po urodzeniu). W badaniach in vitro wykazano, że ceftrybaktam może wypierać bilirubinę z wiązania z albuminą osocza krwi, co może prowadzić do ryzyka rozwoju encefalopatii bilirubinowej u tych pacjentów.

Noworodkom dojrzałym (w wieku ≤ 28 dni):

• z hiperbilirubinemią, żółtaczką, hiperalbuminemią lub acidosem, ponieważ w tych stanach wiązanie bilirubiny jest prawdopodobnie zaburzone;
• którzy wymagają (lub u których przewiduje się potrzebę) wstrzykiwania dożylnego leków zawierających wapń lub roztworów do infuzji zawierających wapń, ponieważ istnieje ryzyko powstawania osadów soli wapniowej ceftrybaktamu (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Działania niepożądane”).

Przed wstrzyknięciem domięśniowym ceftrybaktamu należy koniecznie wykluczyć przeciwwskazania do stosowania lidokainy, jeśli stosuje się ją jako rozpuszczalnik (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Patrz instrukcja medyczna dla lidokainy, szczególnie przeciwwskazania.

Roztworów ceftrybaktamu zawierających lidokainę nigdy nie należy podawać dożylnie.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Roztwory zawierające wapń, takie jak roztwór Ringera lub roztwór Hartmana, nie powinny być używane do rekonstytucji leku w fiolkach ani do dalszego rozcieńczania otrzymanego roztworu do podania dożylnego, ponieważ może dojść do powstawania osadu. Osady soli wapniowej ceftrybaktamu mogą również powstawać podczas mieszania ceftrybaktamu z roztworami zawierającymi wapń w jednym systemie infuzyjnym. Ceftrybaktam nie może być podawany jednocześnie z roztworami do wstrzykiwania dożylnego zawierającymi wapń, w tym z roztworami do długotrwałych infuzji zawierającymi wapń, takimi jak roztwory do żywienia pozajelitowego, za pomocą systemu typu Y. Jednak u pozostałych pacjentów, z wyjątkiem noworodków, ceftrybaktam i roztwory zawierające wapń mogą być podawane kolejno, jeden po drugim, pod warunkiem dokładnego przemywania systemu cieczą zgodną między infuzjami. W badaniach in vitro z wykorzystaniem osocza krwi pępowinowej dorosłych i noworodków wykazano, że noworodki są narażone na zwiększone ryzyko powstawania osadów soli wapniowej ceftrybaktamu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Działania niepożądane”).

Aminoglikozydy. Istnieją sprzeczne dane dotyczące potencjalnego nasilenia toksycznego działania aminoglikozydów na nerki podczas ich stosowania razem z cefalosporynami. W takich przypadkach należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących monitorowania stężenia aminoglikozydów (oraz funkcji nerek) w praktyce klinicznej.

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe, leki przeciwpłytkowe, antagonisty witaminy K (np. warfaryna): zwiększenie ryzyka krwawień.

Stosowanie leku w połączeniu z dawkowaniem doustnym leków przeciwkrzepliwych może nasilać działanie przeciwko witaminie K i zwiększać ryzyko krwawień. Zaleca się częste sprawdzanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika oraz odpowiednie dostosowanie dawki antagonisty witaminy K zarówno podczas, jak i po terapii ceftrybaktamem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Diuretyki pętlowe i lekowe środki nefrotoksyczne – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Nie zaobserwowano zaburzeń funkcji nerek po jednoczesnym stosowaniu dużych dawek ceftrybaktamu i silnych diuretyków (np. furosemidu).

Antybiotyki bakteriostatyczne (chloramfenikol, tetracykliny): zmniejszają działanie bakteriobójcze ceftrybaktamu. W badaniu in vitro przy jednoczesnym stosowaniu chloramfenikolu i ceftrybaktamu obserwowano efekty antagonistyczne. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Środki antykoncepcyjne hormonalne: zmniejsza się skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego zaleca się stosowanie dodatkowych (niehormonalnych) metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu.

Inne β*-laktamowe antybiotyki:* możliwość wystąpienia reakcji alergicznych krzyżowych.

Po zastosowaniu etanolu bezpośrednio po podaniu ceftrybaktamu nie obserwowano efektów przypominających działanie disulfiramu.

Ceftrybaktam zawiera grupę N-metylotiotetrazolową, która może prowadzić do nietolerancji etanolu lub krwawień, co charakterystyczne dla niektórych innych cefalosporyn.

Probenecyd: nie wpływa na wydzielanie kanalikowe ceftrybaktamu (w przeciwieństwie do innych cefalosporyn).

Jak i inne antybiotyki, ceftrybaktam może zmniejszać skuteczność szczepionki przeciw tyfusowi, jednak ten efekt dotyczy wyłącznie osłabionego szczepu Ty21.

Roztworu Ceftryaksolon-Darnytsia nie należy mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi ze względu na niestabilność farmaceutyczną.

Ceftrybaktam jest niestabilny i nie może być mieszany z amsakryną, wancomycyną, fluconazolem oraz aminoglikozydami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Reakcje nadwrażliwości.

Tak jak w przypadku innych antybiotyków β-laktamowych, opisywano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, czasem zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie ceftrybaktolu i podjąć odpowiednie działania ratunkowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy pacjent ma w wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości na ceftrybaktol, inne cefalosporyny lub inne środki β-laktamowe. Ceftrybaktol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem nieciężkiej nadwrażliwości na inne leki β-laktamowe.

Podczas stosowania ceftrybaktolu odnotowano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry (zespołu Stevensa-Johnsona, zespół Lyella / toksyczny nerczycowy zespół martwicy, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą być śmiertelne), jednak częstość tych zjawisk jest nieznana (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcja Jarischa-Herxheimer’a.

U pacjentów z infekcjami wywołanymi przez błonnice może wystąpić reakcja Jarischa-Herxheimer’a bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia ceftrybaktolem. Reakcja Jarischa-Herxheimer’a jest zazwyczaj samoodgraniczalna lub może być złagodzona za pomocą terapii objawowej. W przypadku wystąpienia tej reakcji leczenie ceftrybaktolem nie musi być przerywane.

Interakcje z lekami zawierającymi wapń.

U przedwczesnych i urodzonych niemowląt w wieku poniżej 1 miesiąca opisano przypadki powstawania osadów soli wapniowej ceftrybaktolu w płucach i nerkach, zakończone śmiercią. Co najmniej jednemu z tych pacjentów ceftrybaktol i wapń podano w różnych czasach i za pomocą różnych systemów infuzyjnych dożylnych. Według dostępnych danych naukowych nie odnotowano potwierdzonych przypadków powstawania wewnątrzosoczynowych osadów, poza noworodkami, którym podano ceftrybaktol i roztwory zawierające wapń lub inne leki zawierające wapń. Badania in vitro wykazały, że noworodki są narażone na zwiększony ryzyko powstawania osadów soli wapniowej ceftrybaktolu w porównaniu z pacjentami z innych grup wiekowych.

Podczas stosowania ceftrybaktolu pacjentom w każdym wieku nie wolno mieszać ani podawać jednocześnie żadnych roztworów do wstrzykiwania dożylnego zawierających wapń, nawet przy stosowaniu różnych systemów infuzyjnych lub podawaniu leków w różnych miejscach infuzji. Jednak pacjentom w wieku od 28 dni ceftrybaktol i roztwory zawierające wapń można podawać sekwencyjnie, jeden po drugim, pod warunkiem podawania leków przez różne systemy infuzyjne w różnych miejscach ciała lub wymiany systemu infuzyjnego między podaniem tych środków za pomocą roztworu soli fizjologicznej, aby zapobiec powstawaniu osadów. Pacjentom wymagającym ciągłej infuzji roztworów zawierających wapń do pełnego żywienia dożylnego (PN) pracownicy medyczni mogą przepisać alternatywne środki przeciwbakteryjne, których stosowanie nie wiąże się z podobnym ryzykiem powstawania osadów. Jeśli stosowanie ceftrybaktolu u pacjentów wymagających ciągłego żywienia zostanie uznane za konieczne, roztwory do PN i ceftrybaktol można podawać jednocześnie, choć przez różne systemy infuzyjne i w różnych miejscach ciała. Można również tymczasowo przerwać podawanie roztworów do PN na czas infuzji ceftrybaktolu i przepłukać systemy infuzyjne między podawaniem roztworów (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane” oraz „Niezgodność”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność ceftrybaktolu u noworodków, niemowląt i dzieci zostały potwierdzone dla dawek opisanych w sekcji „Sposób podania i dawki”. Badania wykazały, że ceftrybaktol, podobnie jak niektóre inne cefalosporyny, może wypierać bilirubinę z wiązania z albuminą osocza krwi.

Lek jest przeciwwskazany u przedwczesnych i urodzonych noworodków, u których istnieje ryzyko rozwoju encefalopatii bilirubinowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Immunooposredniczona anemia hemolityczna.

Obserwowano przypadki immunooposredniczonej anemii hemolitycznej u pacjentów przyjmujących leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ciężkie przypadki anemii hemolitycznej, w tym zakończone śmiercią, odnotowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci podczas leczenia ceftrybaktolem.

Jeśli podczas stosowania ceftrybaktolu u pacjenta wystąpi anemia, należy rozważyć rozpoznanie anemii związanej ze stosowaniem cefalosporyn i przerwać stosowanie ceftrybaktolu do ustalenia etiologii choroby.

Długotrwałe leczenie.

Podczas długotrwałego leczenia należy regularnie wykonywać rozwinięty morfologiczny badanie krwi.

Ceftrybaktol może wydłużać czas protrombinowy. Z tego powodu w przypadku podejrzenia niedoboru witaminy K należy oznaczać czas protrombinowy.

Zapalenie jelita / nadmierne namnażanie mikroorganizmów opornych.

Zapalenie jelita i zapalenie jelita pseudobłoniaste, związane ze stosowaniem leków przeciwbakteryjnych, odnotowano podczas stosowania niemal wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym ceftrybaktolu. Ciężkość tych chorób może wahać się od łagodnej do zagrażającej życiu. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość takiego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpił biegunka podczas lub po zakończeniu stosowania ceftrybaktolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy rozważyć przerwanie terapii ceftrybaktolem i zastosowanie odpowiednich środków przeciwko Clostridium difficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwbakteryjnych, mogą wystąpić nadinfekcje wywołane mikroorganizmami opornymi na lek (enterokoki i szczepy Candida).

Ceftrybaktol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z zapaleniem jelita.

Ciężka niewydolność nerek i wątroby.

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek i wątroby zaleca się staranne monitorowanie kliniczne bezpieczeństwa i skuteczności leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Wpływ na wyniki badań serologicznych.

Podczas stosowania ceftrybaktolu test Coombsa może dawać fałszywie pozytywne wyniki. Lek może również powodować fałszywie pozytywne wyniki badania na obecność galaktozurii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas oznaczania glukozy w moczu metodami nieenzymatycznymi mogą wystąpić fałszywie pozytywne wyniki. Podczas stosowania ceftrybaktolu poziom glukozy w moczu należy oznaczać metodami enzymatycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wapń.

Każdy gram leku zawiera 3,6 mmol sodu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Zakres działania przeciwbakteryjnego.

Ceftrybaktol ma ograniczony zakres działania przeciwbakteryjnego i może być niewystarczający do stosowania jako monoterapia w leczeniu niektórych typów infekcji, z wyjątkiem przypadków, gdy patogen został już potwierdzony (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). W przypadku infekcji polimikrobiotycznych, gdy wśród podejrzewanych patogenów występują mikroorganizmy oporne na ceftrybaktol, należy rozważyć zastosowanie dodatkowych antybiotyków.

Stosowanie lidokainy.

Jeśli jako rozpuszczalnika stosuje się roztwór lidokainy, ceftrybaktol można podawać wyłącznie do wewnątrzmięśniowo. Przed podaniem leku należy koniecznie uwzględnić przeciwwskazania do stosowania lidokainy, ostrzeżenia oraz inną odpowiednią informację zawartą w instrukcji do stosowania medycznego lidokainy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Roztworu lidokainy nie wolno w żadnym przypadku podawać dożylnie.

Choroba kamicy żółciowej.

W przypadku obecności cieni na badaniu USG należy rozważyć możliwość powstawania osadów soli wapniowej ceftrybaktolu. Cienie, błędnie interpretowane jako kamienie żółciowe, obserwowano na USG pęcherzyka żółciowego, a częstość ich występowania wzrastała przy stosowaniu ceftrybaktolu w dawce 1 g/dobę i wyższej. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu leku u dzieci. Takie osady znikają po przerwaniu terapii ceftrybaktolem. W rzadkich przypadkach powstawanie osadów soli wapniowej ceftrybaktolu towarzyszyły objawy. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się zachowawcze, nielęcznicze leczenie, a decyzję o przerwaniu stosowania leku lekarz podejmuje na podstawie oceny ryzyka i korzyści w danym przypadku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zastój żółci.

Zarejestrowano przypadki zapalenia trzustki, prawdopodobnie spowodowanego niedrożnością dróg żółciowych, u pacjentów przyjmujących ceftrybaktol (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość z tych pacjentów miała czynniki ryzyka rozwoju cholestazy i powstawania błonki żółciowej, takie jak wcześniejsza intensywna terapia, ciężka choroba i pełne żywienie dożylne. Nie można wykluczyć, że inicjującym lub dodatkowym czynnikiem rozwoju tego zaburzenia może być powstawanie osadów w drogach żółciowych w wyniku stosowania ceftrybaktolu.

Choroba kamicy nerek.

Zarejestrowano przypadki powstawania kamieni nerkowych, które ustąpiły po przerwaniu stosowania ceftrybaktolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia objawów należy wykonać badanie ultrasonograficzne. Decyzję o stosowaniu leku u pacjentów z wywiadem kamicy nerek lub hiperkalcyurii podejmuje lekarz, biorąc pod uwagę ocenę ryzyka i korzyści w każdym konkretnym przypadku.

Nieużywany lek i/lub odpady z użycia leku należy utylizować zgodnie z wymogami dokumentów regulacyjnych dotyczących niszczenia leków.

Ryzyko encefalopatii.

Opisywano możliwość wystąpienia encefalopatii podczas stosowania ceftrybaktolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów starszych z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) lub zaburzeniami układu nerwowego.

Jeśli podejrzewana jest encefalopatia związana ze stosowaniem ceftrybaktolu (np. obniżenie poziomu świadomości, zmiany stanu psychicznego, mioklonie, drgawki), należy rozważyć przerwanie stosowania ceftrybaktolu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ceftrybaktol przenika przez barierę łożyskową. Dane dotyczące stosowania ceftrybaktolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na zarodek/płód, rozwój okołoporodowy i poporodowy. W czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, ceftrybaktol można stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Karmienie piersią.

Ceftrybaktol przenika do mleka matki w niskich stężeniach, ale przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych nie spodziewa się żadnego wpływu na niemowlęta karmione piersią. Niemniej nie można wykluczyć ryzyka rozwoju biegunki i grzybiczych infekcji błon śluzowych. Należy wziąć pod uwagę możliwość sensybilizacji. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub rezygnacji ze stosowania ceftrybaktolu należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność.

Badania funkcji rozrodczych nie wykazały oznak niepożądanego wpływu na płodność mężczyzn lub kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Odpowiednich badań nie przeprowadzono. Ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, ceftrybaktol może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat: stosować 1–2 g ceftryaksolonu 1 raz na dobę (co 24 godziny). W przypadku ciężkich zakażeń lub zakażeń wywołanych przez drobnoustroje o umiarkowanej wrażliwości na ceftryaksolon dawkę dobową można zwiększyć do 4 g.

Noworodki, niemowlęta i dzieci do 12 roku życia.

Poniżej podano zalecane dawki stosowane 1 raz na dobę.

Noworodki do 2 tygodni: 20–50 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę; dawka dobowa nie powinna przekraczać 50 mg/kg masy ciała. Nie ma różnic w dawkowaniu ceftryaksolonu u noworodków o terminie i przedterminowych.

Ceftryaksolon-Darnytsia jest przeciwwskazany u noworodków w wieku ≤ 28 dni, u których istnieje potrzeba (lub przewidywana potrzeba) leczenia roztworami do wstrzykiwań dożylnych zawierającymi wapń, w tym ciągłym dożylnym wlewnym roztworom zawierającym wapń, np. żywieniu dożylnej, ze względu na ryzyko powstawania osadów soli wapniowych ceftryaksolonu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Noworodki i dzieci w wieku od 15 dnia do 12 roku życia: 20–80 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg należy podawać dawki stosowane u dorosłych.

Dawki dożylne wynoszące 50 mg/kg lub wyższe należy podawać w formie wlewu przez co najmniej 30 minut.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Czas trwania leczenia.

Czas trwania terapii zależy od wskazań i przebiegu choroby.

Leczenie skojarzone.

Badania wykazały synergizm między ceftryaksolonem a aminoglikozydami w stosunku do wielu bakterii Gram-ujemnych. Pomimo że zwiększoną skuteczność takich kombinacji nie zawsze można przewidzieć, należy ją uwzględnić w przypadku ciężkich, zagrażających życiu zakażeń wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa. Ze względu na niestabilność fizyczną ceftryaksolonu i aminoglikozydów należy je podawać oddzielnie, w zalecanych dawkach.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach.

Meningitis.

W przypadku bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u niemowląt i dzieci w wieku od 15 dnia do 12 roku życia leczenie należy rozpocząć od dawki 100 mg/kg (ale nie więcej niż 4 g) 1 raz na dobę. Gdy tylko zostanie zidentyfikowany patogen i ustalona jego wrażliwość, dawkę można odpowiednio zmniejszyć. Najlepsze wyniki osiągano przy następującym czasie trwania leczenia:

Tabela 2.

Zapalenie błon mózgowo-rdzeniowych (choroba Lyme): dorośli i dzieci – 50 mg/kg (najwyższa dawka dobową – 2 g) jednorazowo przez 14 dni.

Gonoreja.

W leczeniu gonorei (spowodowanej szczepami produkującymi i nieprodukującymi penicylinazę) zaleca się podanie jednorazowej dawki 250 mg wstrzykniętej do mięśnia.

Profilaktyka zakażeń w chirurgii.

W celu zapobiegania infekcjom pooperacyjnym podczas zabiegów chirurgicznych zanieczyszczonych lub potencjalnie zanieczyszczonych zaleca się – w zależności od stopnia ryzyka zakażenia – podanie jednorazowej dawki 1-2 g ceftryaksolonu wstrzykniętej do żyły lub do mięśnia 30-90 minut przed rozpoczęciem operacji. W przypadku operacji na okrężnicy i odbytnicy dobrze sprawdza się jednoczesne podawanie ceftryaksolonu i jednego z 5-nitroimidazoli, np. ornidazolu.

Upośledzenie czynności nerek i wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby zmniejszania dawki, jeśli czynność wątroby pozostaje w normie. Tylko w przypadku niewydolności nerek w stadium przedostatecznym (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min) dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g.

U pacjentów poddawanych dializie nie ma potrzeby dodatkowego podawania leku po dializie. Należy jednak monitorować stężenie ceftryaksolonu w surowicy krwi, ponieważ u tych pacjentów może zmniejszać się szybkość jego wydalania. Dawka dobowa leku u pacjentów poddawanych dializie nie powinna przekraczać 2 g.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmniejszania dawki, jeśli czynność nerek pozostaje w normie.

W przypadku jednoczesnego ciężkiego upośledzenia czynności nerek i wątroby należy regularnie oznaczać stężenie ceftryaksolonu w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę leku, ponieważ u tych pacjentów poziom wydalania może być obniżony.

Przygotowanie roztworów.

Odtworzone roztwory należy stosować natychmiast po przygotowaniu.

Wstrzykiwanie do mięśnia.

Do wstrzykiwania do mięśnia 0,5 g rozpuszcza się w 2 ml wody sterylnej do wstrzykiwań, a 1 g rozpuszcza się w 3,5 ml 1 % roztworu lidokainy; wstrzykiwanie wykonuje się do środka dużej masy mięśniowej. Należy nie podawać więcej niż 1 g w jednym miejscu.

Jeśli lidokaina jest stosowana jako rozpuszczalnik, otrzymany roztwór nigdy nie powinien być podawany do żyły (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W celu uzyskania szczegółowych informacji zaleca się zapoznanie się z instrukcją dotyczącą zastosowania medycznego lidokainy.

Stosowanie lidokainy wymaga wcześniejszego wykonania próby w celu ustalenia indywidualnej wrażliwości na ten lek.

Wstrzykiwanie do żyły.

Do wstrzykiwania do żyły należy rozpuścić 0,5 g ceftryaksolonu w 5 ml wody sterylnej do wstrzykiwań, a 1 g ceftryaksolonu w 10 ml wody do wstrzykiwań; podawać powoli (2-4 minuty) do żyły.

Wlewanie do żyły.

Wlewanie do żyły powinno trwać nie krócej niż 30 minut. W celu przygotowania roztworu do wlewania należy rozpuścić 2 g leku w 40 ml jednego z następujących roztworów do wlewania, pozbawionych jonów wapnia: 0,9 % chlorek sodu, 0,45 % chlorek sodu + 2,5 % glukoza, 5 % glukoza, 10 % glukoza, 6 % dekstran w roztworze glukozy 5 %, 6-10 % hydroksyetylowany skrobi, woda do wstrzykiwań. Ze względu na możliwą niesynteję roztwory zawierające ceftryaksolon nie mogą być mieszane z roztworami zawierającymi inne antybiotyki, zarówno podczas przygotowywania, jak i podawania.

Jednakże 2 g ceftryaksolonu i 1 g ornidazolu są fizycznie i chemicznie zgodne w 250 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy.

Nie można stosować rozpuszczalników zawierających wapń, takich jak roztwór Ringera lub roztwór Hartmana, do rozpuszczania ceftryaksolonu w fiolkach ani do rozcieńczania odtworzonego roztworu do podania do żyły, ze względu na możliwość wytrącania się osadu soli wapniowych ceftryaksolonu. Powstawanie osadu soli wapniowych ceftryaksolonu może również wystąpić przy mieszaniu ceftryaksolonu z roztworami zawierającymi wapń w jednym systemie do wlewania do żyły. Leku nie można podawać jednocześnie do żyły z roztworami zawierającymi wapń, w tym z długotrwałymi wlewaniami zawierającymi wapń, np. żywieniem dożylnym. Jednakże, z wyjątkiem noworodków, ceftryaksolon i roztwory zawierające wapń można podawać kolejno, pod warunkiem dokładnego przepłukania systemu wlewowego między wlewaniami roztworem zgodnym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom zgodnie z dawkowaniem podanym w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Objawy: możliwe nudności, wymioty, biegunka, gorączka, leukopenia, trombocytopenia, ostra anemia hemolityczna, reakcje skórne, przewodu pokarmowego oraz wątroby, duszność, niewydolność nerek, stomatyt, anoreksja, tymczasowa utrata słuchu, dezorientacja.

Leczenie: należy prowadzić terapię objawową i wspierającą. Nie istnieje specyficzny antydot. Hemodializa i dializa otrzewnowa są nieskuteczne.

Efekty uboczne.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: zawroty głowy.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: możliwe objawy nadwrażliwości ze strony narządów oddechowych, w tym zaburzenia oddychania, obrzęki dróg oddechowych, skurcz oskrzeli.

Ze strony układu pokarmowego: stomatyt, glosyt, niesformowany stolec lub biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki (może być spowodowane obturacją przewodów żółciowych). Takie efekty uboczne są zazwyczaj łagodne i często ustępują w trakcie lub po zakończeniu leczenia. Przypadki kolitu pseudomembranoznego i biegunki po zastosowaniu ceftryaksolonu są najczęściej spowodowane przez Clostridium difficile.

Większość z tych chorych miała czynniki ryzyka stazu w drogach żółciowych, takie jak wcześniejsze leczenie chirurgiczne, ciężkie choroby i całkowite żywienie pozajelitowe.

Nie można wykluczyć roli osadów powstających pod wpływem ceftryaksolonu w drogach żółciowych w rozwoju zapalenia trzustki.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: wzrost stężenia enzymów wątrobowych w surowicy (AST, ALT, fosfataza alkaliczna), żółtaczka jądrowa, zapalenie wątroby i zapalenie wątroby o charakterze cholestatycznym, które zazwyczaj mają charakter odwracalny po przerwaniu przyjmowania ceftryaksolonu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Obserwowano wytrącanie się soli wapniowej ceftryaksolonu w pęcherzu żółciowym (najczęściej u pacjentów leczonych dawkami przekraczającymi zalecaną dawkę standardową), odwracalny kamica żółciowa u dzieci. W badaniach prospektywnych u dzieci po wstrzymaniu dożylnym zaobserwowano różną częstość powstawania osadów, w niektórych badaniach – powyżej 30%. Częstość powstawania osadów jest mniejsza przy przeprowadzaniu powolnej infuzji (20–30 minut). Ten efekt jest zazwyczaj bezobjawowy, ale w rzadkich przypadkach wytrącanie się osadów towarzyszą takie objawy kliniczne jak ból, nudności i wymioty. W takich przypadkach zaleca się leczenie objawowe. Wytrącanie się osadów jest zazwyczaj odwracalne po przerwaniu stosowania ceftryaksolonu.

Ze strony nerek i układu moczowego: oliguria, glukozuria, hematuria. Osady w nerkach, głównie u dzieci w wieku od 3 lat, leczonych najwyższymi dawkami dobowymi (80 mg/kg/dobę i więcej) lub całkowitymi dawkami przekraczającymi 10 g, a także z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak odwodnienie lub unieruchomienie. Powstawanie osadów w nerkach może przebiegać bezobjawowo lub klinicznie, jest odwracalne po przerwaniu stosowania ceftryaksolonu. W związku z tym zgłaszano przypadki anurii i zaburzeń czynności nerek.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, drgawki. Istnieją doniesienia o wystąpieniu drgawek po zastosowaniu leku u niemowląt. Rzadko możliwe jest wystąpienie encefalopatii.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, eozynofilia, trombocytopenia, anemia (w tym anemia hemolityczna), wydłużenie czasu protrombinowego, zaburzenia krzepnięcia krwi, agranulocytoza. Podczas długotrwałego leczenia należy regularnie kontrolować obraz krwi.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktycznopodobne, reakcja Jarischa-Herxheimera.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: alergiczne reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, wysypka, w tym makulopapularna, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, swędzenie, obrzęk. Wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella / toksyczny nekrolyz epidermy, ostre ogólnikowe pustulotyczne zapalenie skóry, rzadko możliwa reakcja na lek towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (zespoł DRESS).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: dreszcze, gorączka, nadmierne pocenie się; może rozwijać się zaczerwienienie, wysypka, obrzęk, swędzenie, zapalenie żył i ból w miejscu iniekcji po podaniu dożylnym, co można zminimalizować poprzez powolne wstrzyknięcie w ciągu co najmniej 2–4 minut. Wstrzyknięcie domięśniowe bez zastosowania lidokainy jest bolesne.

Infekcje: grzybica dróg rodnych, możliwa superinfekcja o różnej lokalizacji, spowodowana drożdżakami, grzybami lub innymi mikroorganizmami opornymi.

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, fałszywie dodatni test Coombsa. Jak i inne antybiotyki, ceftryaksolon może powodować fałszywie dodatni wynik testu na galaktozemię. Fałszywie dodatnie wyniki mogą również wystąpić przy oznaczaniu glukozy w moczu, dlatego podczas leczenia Ceftryaksolon-Darnytsia oznaczanie glukozurii, w razie potrzeby, należy przeprowadzać wyłącznie metodą enzymatyczną.

Interakcja z wapniem: rzadkie przypadki ciężkich niepożądanych reakcji, czasem zakończone śmiertelnie, odnotowano u noworodków przedwczesnych i dojrzewych (w wieku < 28 dni), którym podawano dożylne ceftryaksolon i leki zawierające wapń. Podczas sekcji zwłok w płucach i nerkach wykryto osady soli wapniowej ceftryaksolonu. Wysokie ryzyko powstawania osadów u noworodków wynika z małej objętości ich krwi i dłuższego niż u dorosłych okresu półtrwania ceftryaksolonu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zarejestrowano przypadki powstawania osadów w nerkach, głównie u dzieci w wieku od 3 lat, które otrzymywały duże dawki dobowe leku (np. ≥ 80 mg/kg/dobę) lub dawki całkowite powyżej 10 gramów, a także miały dodatkowe czynniki ryzyka (np. ograniczone spożycie płynów lub leżenie). Ryzyko powstawania osadów wzrasta u pacjentów unieruchomionych lub w stanie odwodnienia. Osady mogą występować z objawami lub być bezobjawowe, mogą prowadzić do niewydolności nerek i anurii, i ustępują po przerwaniu stosowania ceftryaksolonu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zarejestrowano przypadki powstawania osadów soli wapniowej ceftryaksolonu w pęcherzu żółciowym, głównie u pacjentów, którym lek podawano w dawkach wyższych niż zalecana dawka standardowa. U dzieci, według danych z badań prospektywnych, częstość powstawania osadów przy wstrzykiwaniu dożylnym leku była różna – w niektórych badaniach powyżej 30%. Przy powolnym podawaniu leku (w ciągu 20–30 minut) częstość powstawania osadów jest wyraźnie niższa. Powstawanie osadów zazwyczaj nie towarzyszy objawy, ale w rzadkich przypadkach pojawiają się takie objawy kliniczne jak ból, nudności i wymioty. W takich przypadkach zaleca się leczenie objawowe. Po przerwaniu stosowania ceftryaksolonu osady zazwyczaj ustępują (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ceftryaksolon-Darnytsia nie może być mieszany z roztworami zawierającymi wapń, takimi jak roztwór Ringera lub roztwór Hartmana. Nie należy również stosować roztworów zawierających wapń w ciągu 48 godzin po ostatnim podaniu leku.

Ceftryaksolon jest niezgodny z amsakryną, wancomycyną, fluconazolem, labetalolem i aminoglikozydami.

Nie należy mieszać z innymi rozpuszczalnikami poza tymi wskazanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 0,5 g lub 1 g proszku w fiolce; po 1, 5 lub 40 fiolki w opakowaniu. Po 1 fiolce zawierającej 0,5 g proszku i 1 ampułce rozpuszczalnika (Woda do wstrzykiwań-Darnytsia w ampułce po 5 ml) w opakowaniu. Po 1 fiolce zawierającej 1 g proszku i 1 ampułce rozpuszczalnika (Woda do wstrzykiwań-Darnytsia w ampułce po 10 ml) w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Firma Farmaceutyczna Darnytsia”.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspilska 13.