Цефелия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕФЕЛИЯ (CEFELIYA)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепима дигидрохлорида моногидрат 1189,14 мг или 2378,28 мг, что эквивалентно цефепиму 1000 мг или 2000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: флакон содержит порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины IV поколения. Код АТХ J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим оказывает действие путем подавления синтеза ферментов клеточной стенки бактерий. Препарат обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокой устойчивостью к гидролизу большинством бета-лактамаз, имеет низкое сродство к бета-лактамазам, кодируемым хромосомными генами, быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов: грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину – МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans.

Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas sрр., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella sрр., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter sрр., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus sрр., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga sрр.; Citrobacter sрр., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella sрр.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis; Providencia sрр. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella sрр.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella sрр.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении некоторых штаммов Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia);

анаэробы:

Bacteroides sрр., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sрр.; Mobiluncus sрр.; Peptostreptococcus sрр.; Veillonella sрр. (цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Период полувыведения — около 2 часов. У здоровых людей кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим преимущественно выводится почками (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается около 85 % введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови и составляет менее 19 %.

Цефепим хорошо распределяется в организме и достигает терапевтической концентрации в моче, желчи, перитонеальной жидкости, секретах слизистой бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре.

Концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин после однократного внутривенного/внутримышечного введения приведены в таблице ниже.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения цефепима увеличивается. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на диализе, период полувыведения составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима при нарушении функции печени или муковисцидозе не изменяется. Для таких пациентов коррекция дозы не требуется.

Дети

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения в равновесном состоянии составляют 3,3 (± 1,0) мл/мин/кг и 0,3 (± 0,1) л/кг соответственно.

Около 60,4 (± 30,4) % введенной дозы цефепима выводится неизменённым с мочой, почечный клиренс равен 2,0 (± 1,1) мл/мин/кг. После внутримышечного введения равновесная максимальная концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляет 68 мкг/мл через 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови составляет 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции цефепима в среднем составляет 82 %. Возраст и пол пациентов не влияют на клиренс препарата.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и плазме крови у детей, больных бактериальным менингитом

* возраст от 3,1 месяца до 12 лет со стандартным отклонением по возрасту ± 3 года.

Доза лекарственного средства — 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5–20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме крови и СМР определялась в конце введения на 2–й или 3-й день применения лекарственного средства.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину;
• повышенная чувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Раствор цефепима совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % или 10 % растворами глюкозы, 6 М раствором натрия лактата для инъекций, раствором Рингера лактата с 5 % раствором декстрозы для инъекций.

В связи с потенциальной нефротоксичностью и ототоксичностью аминогликозидных антибиотиков одновременное применение высоких доз этих препаратов с цефепимом следует проводить под контролем функции почек.

Применение цефалоспоринов вместе с диуретиками (например, фуросемидом) приводит к повышению нефротоксичности цефалоспоринов.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами раствор цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. При назначении Цефелии вместе с указанными лекарственными средствами каждый антибактериальный препарат необходимо вводить отдельно.

Совместное применение бактериостатических антибиотиков может влиять на действие бета-лактамных антибиотиков.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Перед применением лекарственного средства необходимо выяснить, были ли ранее у пациента реакции повышенной чувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики.

Цефепим следует применять с осторожностью у пациентов с астмой или аллергическим диатезом. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать во время первого введения. При возникновении аллергической реакции лечение следует немедленно прекратить.

Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение лекарственного средства следует прекратить. Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при его сниженной активности, возникающей на фоне злокачественной гематологической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия. Антимикробная активность цефепима.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или его профилактическое применение будет полезным, однако это может увеличить риск появления бактерий, устойчивых к данному лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может приводить к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции следует начать адекватные лечебные мероприятия.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренсом креатинина < 50 мл/мин) дозу лекарственного средства следует корректировать, чтобы компенсировать замедление скорости почечного выведения. Поскольку высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови могут возникать при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, поддерживающая доза при введении цефепима таким пациентам должна быть снижена. При определении следующей дозы лекарственного средства следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность микроорганизмов, вызвавших инфекцию.

Во время пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы следующие серьезные побочные реакции: обратимая энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклонус, судороги (в т.ч. эпилептический статус) и/или почечная недостаточность. Большинство случаев наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали дозы цефепима, превышающие рекомендованные. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Сообщалось об антибиотик-ассоциированной диарее и антибиотик-ассоциированном колите, включая псевдомембранозный колит и диарею, связанную с Clostridium difficile, в связи с применением почти всех антибиотиков, включая цефепим, которые могут варьироваться от легкой диареи до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается серьезная диарея во время или после применения цефепима. Если подозревается или подтверждается антибиотик-ассоциированная диарея или антибиотик-ассоциированный колит, следует прекратить лечение антибактериальными средствами, включая цефепим, и немедленно начать адекватные терапевтические мероприятия. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, в данной ситуации противопоказаны.

Пациенты пожилого возраста.

Известно, что цефепим в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на это лекарственное средство может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, следует осторожно подходить к выбору дозы, а функцию почек необходимо контролировать. Серологическое тестирование.

Цефалоспорины склонны адсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, в результате чего возникает положительный тест Кумбса. У пациентов, которые применяли цефепим дважды в сутки, описан положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче следует проводить глюкозооксидазными методами в период лечения препаратом.

Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина. Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах в настоящее время неизвестны.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния на репродуктивную функцию и отсутствие какого-либо вредного влияния на плод. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому лекарственное средство в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень незначительных количествах, поэтому во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась. В случае возникновения головокружения, галлюцинаций, спутанности сознания или других побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут влиять на скорость реакции, следует воздерживаться от управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы и путь введения могут варьировать в зависимости от чувствительности, локализации и типа микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также возраста и функционального состояния организма пациента. Обычно взрослым следует вводить по 1 г внутривенно/внутримышечно каждые 12 часов. Курс лечения составляет 7–10 дней. Тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения. Рекомендации по дозировке Цефелии для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1

Пациентам в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Профилактика возможного инфицирования при проведении хирургических операций. 2 г лекарственного средства вводить внутривенно капельно в течение 30 минут за 1 час до начала хирургической операции. После окончания введения дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с Цефелией. В случае одновременного применения каждый антибиотик вводить в отдельных системах. При применении одной системы для двух лекарственных средств перед инфузией метронидазола систему следует промыть.

Во время продолжительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы Цефелии с последующим введением метронидазола.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Применять только по жизненным показаниям. Вводить в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефелией, необходимо постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную для взрослых. Детям с массой тела до 40 кг рекомендованная доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (пациентам с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Продолжительность терапии составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела от 40 кг Цефелию назначать так же, как и взрослым.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходимо корректировать режим введения лекарственного средства. При этом начальная доза Цефелии аналогична дозе для пациентов с неизменённой функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы лекарственного средства Цефелия приведены в таблице 2.

Таблица 2

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина можно определить по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 − возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------.

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма удаляется примерно 68 % от введённой дозы лекарственного средства. После каждого сеанса гемодиализа необходимо вводить повторную дозу, аналогичную начальной. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе лекарственное средство можно применять в обычных рекомендуемых дозах в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введениями разовой дозы 48 часов.

При нарушении функции почек у детей рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано в таблице 2.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ - 3,6.

сывороточный креатинин (мг/дл)

Введение лекарственного средства.

Цефелию вводят внутривенно или глубоко внутримышечно в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы).

Внутривенное введение. Данный способ введения преимущественно применяют пациентам с тяжёлыми, угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цефелию растворяют в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Готовый раствор вводят медленно струйно в течение 3–5 минут или капельно через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефелию растворяют в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 3.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на его переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, готовые растворы лекарственного средства перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Таблица 3

Дети.

Применять препарат детям с возраста 1 месяц.

При использовании лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Передозировка.

Симптомы: при значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочных эффектов. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными приступами, нейромышечной возбудимостью. Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Побочные реакции наблюдаются редко.

Инфекции: кандидоз, вагинит, зуд в области гениталий, псевдомембранозный колит, другие суперинфекции.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нарушения дыхания, кашель, боль в горле, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, кандидоз полости рта, диарея, колит, запор, боль в животе, диспепсия, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, беспокойство, бессонница, парестезии, спутанность/потеря сознания, судороги/эпилептиформные приступы, миоклония, энцефалопатия, галлюцинации, ступор, кома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация, боль в области сердца.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожные высыпания, зуд, крапивница.
Общие нарушения и реакции в месте введения: повышение температуры тела, потливость, боль в груди/спине, астения, изменения в месте введения, включая воспаление, флебит, боль.
Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина в плазме крови, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ), положительный результат пробы Кумбса без гемолиза, временное повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина сыворотки крови, ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Кроме вышеуказанных побочных реакций, возможны побочные эффекты, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного препарата. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Во избежание возможного взаимодействия лекарственных средств, Цефелию (как и большинство других бета-лактамных антибиотиков) не следует вводить в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, сульфатом тобрамицина и сульфатом нетилмицина. В случае назначения Цефелии вместе с вышеуказанными лекарственными средствами каждый антибактериальный препарат следует вводить отдельно.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1000 мг или 2000 мг порошка в флаконе; по 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЛДП – ЛАБОРАТОРИОС ТОРЛАН, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ктра. де Барселона, 135-В, Керданьола дель Вальес, Барселона, 08290, Испания.