Тромбасел

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРОМБАСЕЛ (TROMBACEL)

Состав:

действующее вещество: прасугрель;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит прасугреля 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон (тип А); лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая; стеарат сахарозы (тип III);

смесь для покрытия таблеток 5 мг Opadry II 32K220036 Yellow: гипромеллоза (Е 464); лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; оксид железа желтый (Е 172);

смесь для покрытия таблеток 10 мг Opadry II 32K230012 Orange: гипромеллоза (Е 464); лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172);

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки с тиснением «F1» на одной стороне.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки с тиснением «F2» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Прасугрель. Код АТХ B01AC22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счёт необратимого связывания его активного метаболита с классом рецепторов АДФ P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, подавление их функции способствует снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистого заболевания).

У 89 % здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1 час после приёма нагрузочной дозы прасугреля 60 мг достигается не менее чем на 50 % ингибирование агрегации тромбоцитов. Через 3–5 дней приёма прасугреля в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предварительного приёма нагрузочной дозы препарата), то есть в среднем в состоянии равновесия, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70 %.

Агрегация тромбоцитов после прекращения терапии прасугрелем постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7–9 дней после однократного приёма нагрузочной дозы прасугреля 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приёма поддерживающей дозы в состоянии равновесия.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое.

При переходе на прасугрель после лечения клопидогрелем в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сопоставимое или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), переход с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля или плацебо, принятых до коронарографии, на 60 мг нагрузочной дозы прасугреля, принятой во время ЧКВ, приводил к сопоставимому ингибированию агрегации тромбоцитов в течение 72 часов.

Эффективность и безопасность.

Острый коронарный синдром (ОКС). В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС) / инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМ ЗП ST), которым проводилось ЧКВ, сравнивали прасугрель и клопидогрель, принимаемые в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами в соответствии со стандартами лечения. При этом пациенты, принимавшие прасугрель (60 мг нагрузочная доза, далее суточная доза 10 мг) или клопидогрель (300 мг нагрузочная доза, далее суточная доза 75 мг), проходили лечение в среднем 14,5 месяца с последующим наблюдением не менее 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Критерием эффективности являлся срок до первого случая нелетального инфаркта, нелетального инсульта или смерти от сердечно-сосудистого заболевания. Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединённая популяция с НС / ИМ БП ST и ИМ ЗП ST) показал статистически достоверное преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС / ИМ БП ST (р < 0,05).

Все пациенты, принимавшие АСК. Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки, а также частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугреля наблюдалось в первые 3 дня и сохранялось до конца исследования. Преимущественная эффективность сопровождалась увеличением частоты «больших» кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Эффективность прасугреля не зависела от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, внутривенные (в/в) ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические лекарственные средства, бета-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также дозы АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Прасугрель ассоциировался с более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем независимо от базовых характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, применение ингибиторов GPIIb/IIIa и тип стента. Преимущество определялось в первую очередь значительным снижением частоты летального инфаркта миокарда.

Преимущества терапии прасугрелем проявились в значительном снижении частоты нелетального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом наблюдалось также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистого заболевания). Указанные преимущества прасугреля менее выражены у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов с диабетом, ИМ ЗП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания в возрасте 75 лет и старше преимущество прасугреля более выражено. Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем по частоте таких событий, как выявленный или возможный тромбоз стента в конце исследования, смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевой артерии в течение 30 дней или повторная госпитализация по поводу коронарно-ишемических явлений до окончания исследования. Анализ частоты смертей от всех причин не выявил значимых различий между прасугрелем и клопидогрелем в популяции всех пациентов с ОКС. Применение прасугреля ассоциировалось со снижением тромбоза стента на 50 % в течение 15-месячного периода наблюдения как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с покрытием.

Несмотря на увеличение числа кровотечений при терапии прасугрелем, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти от любой причины, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и «большого» кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ), по классификации TIMI (TIMI — исследовательская комиссия по тромболизису при инфаркте миокарда), показал преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем.

В исследовании с участием 720 азиатских пациентов с массой тела от 60 кг и возрастом до 75 лет с ЧКВ, принимавших АСК, было выявлено более высокое ингибирование тромбоцитов в группе прасугреля по сравнению с клопидогрелем (нагрузочная доза прасугреля 60 мг, поддерживающая доза — 10 мг). В 30-месячном исследовании с участием 9326 пациентов с НС / ИМ БП ST на фоне приёма АСК без реваскуляризации (незарегистрированные показания) прасугрель несущественно снизил показатель частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелем. Частота больших кровотечений (TIMI) была сопоставима в группе прасугреля и клопидогреля. Пациенты в возрасте 75 лет и старше или с массой тела менее 60 кг принимали 5 мг прасугреля. Пациенты в возрасте до 75 лет и с массой тела > 60 кг получали 10 мг прасугреля.

Различий между группами, принимавшими 5 мг прасугреля и 75 мг клопидогреля, по сердечно-сосудистым исходам не было. Частота больших кровотечений (TIMI) была сопоставима у пациентов, получавших 5 мг прасугреля, и пациентов, получавших 75 мг клопидогреля. Прасугрель 5 мг проявлял более выраженный антитромбоцитарный эффект, чем клопидогрель 75 мг. Прасугрель следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и у пациентов с массой тела < 60 кг.

В исследовании с участием 4033 пациентов с ИМ БП ST с повышенным уровнем тропонина, которым была запланирована коронарная ангиография с последующим ЧКВ в течение 2–48 часов после рандомизации, пациенты, получавшие нагрузочную дозу 30 мг прасугреля в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующей дозой 30 мг во время ЧКВ, имели повышенный риск возникновения не связанных с АКШ перипроцедурных кровотечений и не имели преимуществ по сравнению с применением 60 мг прасугреля во время ЧКВ. В частности, прасугрель значимо не снизил частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, срочной реваскуляризации или применения ингибитора гликопротеина (GP) IIb/IIIa через 7 дней после рандомизации у пациентов, получавших прасугрель до коронарной ангиографии, по сравнению с пациентами, получавшими полную дозу во время ЧКВ; частота ключевых показателей безопасности, больших кровотечений (TIMI) (связанных и не связанных с АКШ) через 7 дней была значительно выше у пациентов, получавших прасугрель до коронарной ангиографии, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугреля во время ЧКВ. Таким образом, пациентам с НС/ИМ БП ST, которым коронарная ангиография проводится в течение 48 часов, нагрузочную дозу следует вводить во время проведения ЧКВ. Педиатрическая популяция. В исследовании изучали применение прасугреля (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазоокклюзионного криза в исследовании III фазы. Исследование не соответствовало ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В целом, новых данных о безопасности применения прасугреля (в виде монотерапии у этой группы пациентов) получено не было.

Фармакокинетика.

Прасугрель является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугреля схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.

Всасывание.

При приёме внутрь прасугрель быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 0,5 часа после приёма. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но С_max снижается на 49 %, а Т_max увеличивается с 0,5 до 1,5 часа. Приём нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание активного метаболита прасугреля с альбумином сыворотки крови человека составляет 98 %.

Метаболизм.

Прасугрель не определяется в плазме крови после приёма внутрь. Прасугрель быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит, в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени — изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путём S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших прасугрель, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов.

Выведение.

Приблизительно 68 % прасугреля выводится с мочой и около 27 % — с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т_1/2) активного метаболита составляет приблизительно 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Исследование, проведённое у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет, показывает, что фармакокинетика прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19 % выше у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) по сравнению с пациентами младше 75 лет. Прасугрель следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 75 лет и старше из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита у пациентов в возрасте 75 лет при приёме 5 мг прасугреля была приблизительно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте 65 лет, принимавших 10 мг прасугреля, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугреля, снижалась его антиагрегантная активность.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сопоставимы у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда — Пью) не изучались. Приём прасугреля таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сопоставимы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] 30–50 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелем, также было сопоставимо у пациентов с ТПН, нуждающихся в гемодиализе, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН С_max и AUC активного метаболита снижались на 51 % и 42 % соответственно.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугреля приблизительно на 30–40 % выше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учётом массы тела) приблизительно на 19 % выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учётом этнической принадлежности не требуется. Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугреля не различаются у мужчин и женщин.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у детей и подростков не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

Прасугрель в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом [то есть нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ ЗП ST)], которым проводится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

См. также раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Активное кровотечение.
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин. Совместное применение прасугреля с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (при длительном применении) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений НПВС (при длительном применении), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Прасугрель можно применять одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (включая статины), а также с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрель также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и лекарственными средствами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрель не изучался в специфических исследованиях взаимодействия, в клинических испытаниях III фазы он применялся совместно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует) без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на прасугрель.

АСК. Прасугрель следует принимать совместно с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК существует повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугреля продемонстрированы у пациентов, получавших прасугрель в сочетании с АСК.

Гепарин. Однократное внутривенное болюсное введение нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет ингибирование агрегации тромбоцитов, опосредованное прасугрелем. Также прасугрель существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба препарата можно применять совместно. Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении прасугреля с гепарином.

Статины. Аторвастатин (80 мг/сут) не изменял фармакокинетику прасугреля и ингибирование агрегации тромбоцитов, опосредованное прасугрелем. Следовательно, не ожидается влияния статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов, опосредованное прасугрелем.

Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор Н2-рецепторов) или лансопразола (ингибитор протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижало Cmax на 14 % и 29 % соответственно. В клиническом исследовании III фазы прасугрель применялся независимо от совместного применения ингибитора протонной помпы или блокатора Н2-рецепторов. Прием нагрузочной дозы прасугреля 60 мг без одновременного применения ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на ингибирование агрегации тромбоцитов, опосредованное прасугрелем, или на AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижал Cmax на 34–46 %. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые препараты, производные азолов, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита.

Индукторы цитохрома P450. Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6, а также индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугреля. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохрома P450, как ожидается, не будут существенно влиять на фармакокинетику активного метаболита.

Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрель и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с ОКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может касаться и других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, однако имеющиеся данные указывают на возможное снижение эффективности прасугреля при совместном применении с морфином. При необходимости назначения морфина пациентам с ОКС, у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, следует рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние прасугреля на другие лекарственные средства.

Дигоксин. Прасугрель не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9. Прасугрель не ингибирует CYP2C9, поскольку не влиял на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6. Прасугрель является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрель снижал воздействие гидроксибупропиона, метаболита бупропиона, опосредованного CYP2B6, на 23 %. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при совместном применении прасугреля с лекарственными средствами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

В 3 фазе клинических исследований (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения, анемия, тромбоцитопения, патологические внутричерепные образования в анамнезе. У пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, при применении прасугрели и АСК повышался риск больших и малых кровотечений в соответствии с классификацией TIMI. Таким образом, применение прасугрели у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только в том случае, когда польза от профилактики ишемических явлений превышает риск серьезных кровотечений. Это касается следующих групп пациентов:

• возрастом 75 лет и старше (см. ниже);
• с предрасположенностью к кровотечениям (например, вследствие недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения, активной язвенной болезни);
• с массой тела < 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Для этих пациентов поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется — следует применять поддерживающую дозу 5 мг;
• одновременно принимающих лекарственные средства, повышающие риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВС и фибринолитики.

Для пациентов с активным кровотечением, которым требуется реверсия фармакологического эффекта прасугрели, может быть целесообразным переливание тромбоцитов.

Применение прасугрели пациентам в возрасте 75 лет и старше, как правило, не рекомендуется. Прасугрель таким пациентам следует назначать с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска, когда преимущества профилактики ишемических явлений превалируют над риском серьезных кровотечений. В 3 фазе клинических исследований у пациентов в возрасте 75 лет и старше наблюдался более высокий риск кровотечений, включая летальные, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. При необходимости следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг) — поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения прасугрели у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ХПН, и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен. Эти пациенты имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Пациентам необходимо сообщить, что при приеме прасугрели (в сочетании с АСК) может потребоваться больше времени, чем обычно, для остановки кровотечения, и что они должны информировать своего врача о любой необычной кровопотере (место или продолжительность).

Риск кровотечения, связанный со временем нагрузочной дозы у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. В клиническом исследовании пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (исследование ACCOAST), в котором пациентам планировалось проведение коронарной ангиографии в течение 2–48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугрели, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличивала риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений по сравнению с нагрузочной дозой прасугрели во время ЧКВ. Следовательно, пациентам с НС / ИМ с подъемом сегмента ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Хирургия.

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны информировать врача, включая стоматолога, о применении прасугрели. Если пациенту необходимо проведение плановой операции и антиагрегантный эффект нежелателен, прием прасугрели следует прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугрели.

Пользу и риск применения прасугрели следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не установлена коронарная анатомия и возможно проведение экстренного АКШ. Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек.

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрель, в том числе у пациентов с анамнезом реакции гиперчувствительности на другие тиенопиридины.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Сообщалось о случаях развития ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП — серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требует срочного лечения.

Морфин и другие опиоиды.

Наблюдалось снижение эффективности прасугрели у пациентов, принимавших прасугрель одновременно с морфином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лактоза. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинические исследования с участием беременных или кормящих матерей не проводились. Беременность.

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрель можно назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период лактации.

Неизвестно, выделяется ли прасугрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выделение прасугрели с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендуется.

Фертильность.

Прасугрель не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека в 240 раз (в пересчете на мг/м²).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние прасугрели на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Прием прасугрелa начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с НС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, которые принимают прасугрел, также должны ежедневно принимать АСК (75–325 мг/сут).

У пациентов с ОАС, которым проведена ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрел, повышает риск тромбоза, инфаркта миокарда или смерти от основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугрелa.

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам в возрасте 75 лет и старше. Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугрелa пациентам с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлду — Пью). Существует некоторый опыт применения пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрел противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду — Пью).

Способ применения.

Лекарственное средство принимать внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо делить таблетку перед приемом. Прием нагрузочной дозы прасугрелa 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прасугрелa у детей (до 18 лет) не установлена.

Передозировка.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информация о обратимости фармакологического эффекта прасугрелa отсутствует, однако, если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Побочные реакции.

Безопасность для пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом исследовании с участием клопидогрела (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг 1 раз в сутки поддерживающей дозы) в среднем в течение 14,5 месяца (5802 пациента получали лечение более 6 месяцев, 4136 пациентов — более 1 года). Частота прекращения исследования из-за нежелательных явлений составила 7,2 % для прасугреля и 6,3 % для клопидогрела. Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата (2,5 % для прасугреля и 1,4 % для клопидогрела).

Кровотечения.

Кровотечения, не связанные с АКШ.

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, показана в исследовании TRITON (таблица 1). Частота развития тяжелых кровотечений (по критериям TIMI), не связанных с АКШ, включая угрожающие жизни и летальные, а также незначительных кровотечений (по критериям TIMI), была достоверно выше при лечении прасугрелем по сравнению с клопидогрелем у пациентов с НС/ИМ без подъема сегмента ST и в группе приема АСК. Существенной разницы не наблюдалось в популяции пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Наиболее частыми были спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7 % в группе прасугреля и 1,3 % — в группе клопидогрела); наиболее частым местом провоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3 % в группе прасугреля и 1,2 % — в группе клопидогрела).

Частота осложнений и кровотечений, не связанных с АКШ (% пациентов):

Таблица 1

Побочная реакция	Все ГКС		НС / ИМ БП ST		ИМ ЗП ST
	Прагсугрель + АСК (N=6741)	Клопидогрель + АСК (N=6716)	Прагсугрель + АСК (N=5001)	Клопидогрель + АСК (N=4980)	Прагсугрель + АСК (N=1740)	Клопидогрель + АСК (N=1736)
Большие кровотечения (TIMI)	2,2	1,7	2,2	1,6	2,2	2,0
Кровотечения, угрожающие жизни	1,3	0,8	1,3	0,8	1,2	1,0
Летальные	0,3	0,1	0,3	0,1	0,4	0,1
Симптоматические ВЧК	0,3	0,3	0,3	0,3	2	0,2
Кровотечения, требующие инотропов	0,3	0,1	0,3	0,1	0,3	0,2
Кровотечения, требующие хирургического вмешательства	0,3	0,3	0,3	0,3	0,1	0,2
Кровотечения, требующие переливания (≥ 4 единиц)	0,7	0,5	0,6	0,3	0,8	0,8
Малые кровотечения (TIMI)	2,4	1,9	2,3	1,6	2,7	2,6

а Зафиксированные случаи, определённые по критериям классификации TIMI — исследовательского комитета по тромболизису при инфаркте миокарда.

б При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях III фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

в Любое внутримозговое кровоизлияние или кровотечение с клиническими проявлениями, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

г Кровотечения, угрожающие жизни — подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, в которую, в частности, включены виды кровотечений, перечисленные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной категории.

д Внутримозговое кровоизлияние (ВМК).

е Кровотечения с клиническими проявлениями, сопровождающиеся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

У пациентов в возрасте от 75 лет частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, была следующей:

Таблица 2

Возраст	Празугрель 10 мг	Клопидогрель 75 мг
≥ 75 лет (N = 1785) *	9,0 % (1,0 % летальные)	6,9 % (0,1 % летальные)
< 75 лет (N = 11672) *	3,8 % (0,2 % летальные)	2,9 % (0,1 % летальные)
< 75 лет (N = 7180) **	2,0 % (0,1 % летальные)а	1,3 % (0,1 % летальные)
	Празугрель 5 мг	Клопидогрель 75 мг
≥ 75 лет (N = 2060) **	2,6 % (0,3 % летальные)	3,0 % (0,5 % летальные)

* Исследование TRITON у пациентов с ОАК, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ:

а 10 мг прасугрелина; 5 мг прасугрелина, если масса тела < 60 кг.

Пациенты < 60 кг. Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ:

Таблица 3

Масса тела	Прасугрель 10 мг	Клопидогрель 75 мг
< 60 кг (N = 664) *	10,1 % (0 % летальных)	6,5 % (0,3 % летальных)
≥ 60 кг (N = 12672) *	4,2 % (0,3 % летальных)	3,3 % (0,1 % летальных)
≥ 60 кг (N = 7845) **	2,2 % (0,2 % летальных)	1,6 % (0,2 % летальных)
	Прасугрель 5 мг	Клопидогрель 75 мг
< 60 кг (N = 1391) **	1,4 % (0,1 % летальных)	2,2 % (0,3 % летальных)

* Исследование TRITON у пациентов с ОАС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ: 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела, если ≥ 75 лет.

Пациенты с массой тела ≥ 60 кг и возрастом от 75 лет.

У пациентов с массой тела ≥ 60 кг и возрастом до 75 лет частота больших или малых кровотечений (TIMI), не связанных с АКШ, составляла 3,6 % при применении прасугрела и 2,8 % при применении клопидогрела; частота летальных кровотечений составляла 0,2 % при применении прасугрела и 0,1 % при применении клопидогрела.

Кровотечения, связанные с АКШ.

В ходе клинических исследований III фазы 437 пациентам была проведена АКШ. Частота больших или малых кровотечений по шкале TIMI, связанных с АКШ, у этих пациентов составила 14,1 % в группе прасугрела и 4,5 % в группе клопидогрела. Более высокий риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрел, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. У пациентов, получавших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота больших или малых кровотечений (TIMI) составила 26,7 % (12 из 45 пациентов) в группе прасугрела по сравнению с 5,0 % (3 из 60 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3 % (9 из 80 пациентов) в группе прасугрела и 3,4 % (3 из 89 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частота кровотечений, связанных с АКШ, была одинаковой в группах лечения. Кровотечения, связанные во времени с нагрузочной дозой, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST.

В клиническом исследовании (ACCOAST), в котором пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST проводили коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, пациенты получали нагрузочную дозу 30 мг в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующей нагрузкой 30 мг во время ЧКВ. Такая схема повышала риск перипроцедурного кровотечения (не связанного с АКШ) и не имела никакой дополнительной пользы по сравнению с применением нагрузочной дозы 60 мг во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Частота кровотечений по шкале TIMI, не связанных с АКШ, через 7 дней была следующей:

Таблица 4

Побочные реакции	Прасугрель перед коронарной ангиографией а (N = 2037), %	Прасугрель на момент ЧКВ а (N = 1996), %
Большие кровотечения (TIMI) b	1,3	0,5
Кровотечения, угрожающие жизни c	0,8	0,2
Летальные	0,1	0,0
Симптоматические ВЧК d	0,0	0,0
Кровотечения, требующие инотропов	0,3	0,2
Кровотечения, требующие хирургического вмешательства	0,4	0,1
Кровотечения, требующие переливания (≥ 4 единиц)	0,3	0,1
Малые кровотечения (TIMI) е	1,7	0,6

а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях III фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

b Любое внутричерепное кровоизлияние или любое клинически явное кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина ≥ 5 г/дл.

c Кровотечения, угрожающие жизни, подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, включающая в том числе виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

d ВЧК — внутричерепное кровоизлияние.

е Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

Сводная таблица побочных реакций.

В таблице 5 приведены геморрагические и негеморрагические побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании TRIOTN, а также побочные реакции, зарегистрированные спонтанно. Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Геморрагические и негеморрагические побочные реакции.

Таблица 5

Системы органов	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы шрифт	анемия		тромбоцитопения	тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — см. раздел «Особенности применения» шрифт
Со стороны иммунной системы		гиперчувствительность, включая ангионевротический отек
Со стороны органов зрения		кровоизлияние в глаз
Со стороны сосудов	гематома
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	носовое кровотечение	кровохарканье
Со стороны желудочно-кишечного тракта	желудочно-кишечные кровотечения	ретроперитонеальное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие неизменённой крови в кале, кровотечение из десен
Со стороны кожи и подкожных тканей	сыпь, экхимоз
Со стороны почек и мочевыводящих путей	гематурия
Общие нарушения и реакции в месте введения	гематома в месте пункции сосуда, кровоизлияние в месте пункции, ушиб	постпроцедурное кровотечение	подкожная гематома

У пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе и без таковых частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического исследования была следующей (см. раздел «Особенности применения»):

Инсульт или ТИА в анамнезе	Прасугрель	Клопидогрель
Да (N = 518)	6,5 % (2,3 % ВЧК*)	1,2 % (0 % ВЧК*)
Нет (N = 13090)	0,9 % (0,2 % ВЧК*)	1,0 % (0,3 % ВЧК*)

ВЧК — внутримозговое кровоизлияние.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 5 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке;

для дозировки 10 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке или по 14 таблеток в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

НЕЙРАКСФАРМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авингуда Де Барселона 69, Полигонo Индастриалде Ла Фуенсанта, Сант Жоан Деспи,

08970, Испания.