Trombacele

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TROMBACEL (TROMBACEL)

Composición:

Principio activo: prasugrel;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg o 10 mg de prasugrel;

Excipientes: crospovidona (tipo A); lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; celulosa microcristalina; estearato de sacarosa (tipo III);

Mezcla para recubrimiento de la tableta de 5 mg Opadry II 32K220036 Yellow: hipromelosa (E 464); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; óxido de hierro amarillo (E 172).

Mezcla para recubrimiento de la tableta de 10 mg Opadry II 32K230012 Orange: hipromelosa (E 464); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg: tabletas alargadas, biconvexas, con impresión «F1» en un lado.

Tabletas de 10 mg: tabletas alargadas, biconvexas, con impresión «F2» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Prasugrel. Código ATC B01AC22.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

Prasugrel es un inhibidor de la activación y agregación plaquetaria debido a la unión irreversible de su metabolito activo a los receptores de la clase P2Y12 de ADP en las plaquetas. Dado que las plaquetas participan en el desarrollo de complicaciones ateroscleróticas, la supresión de su función contribuye a reducir la frecuencia de complicaciones cardiovasculares (tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte por enfermedad cardiovascular).

En el 89 % de voluntarios sanos y pacientes con enfermedad arterial aterosclerótica, se alcanza una inhibición de la agregación plaquetaria de al menos el 50 % una hora después de la administración de una dosis de carga de 60 mg de prasugrel. Tras 3-5 días de tratamiento con prasugrel a la dosis de mantenimiento de 10 mg/día (tras la administración previa de la dosis de carga), es decir, en estado de equilibrio promedio, la inhibición de la agregación plaquetaria es aproximadamente del 70 %.

La agregación plaquetaria vuelve gradualmente a los valores basales tras la finalización del tratamiento con prasugrel: en un período de 7-9 días tras una dosis única de carga de 60 mg de prasugrel y en un período de 5 días tras la interrupción de la dosis de mantenimiento en estado de equilibrio.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro.

Al cambiar a prasugrel tras el tratamiento con clopidogrel a una dosis diaria de 75 mg durante 10 días, se observa una inhibición similar o mayor de la agregación plaquetaria. En un estudio en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), el cambio de una dosis de carga inicial de 600 mg de clopidogrel o placebo, administrados antes de la coronariografía, a una dosis de carga de 60 mg de prasugrel administrada durante la ICP, produce una inhibición similar de la agregación plaquetaria durante 72 horas.

Eficacia y seguridad.

Síndrome coronario agudo (SCA). En un estudio clínico con pacientes con SCA con riesgo de angina inestable (AI)/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) y pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST), sometidos a ICP, se compararon prasugrel y clopidogrel, administrados junto con ácido acetilsalicílico (AAS) y otros medicamentos, según los estándares de tratamiento. Los pacientes que recibieron prasugrel (60 mg de dosis de carga, seguida de una dosis diaria de 10 mg) o clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguida de una dosis diaria de 75 mg) fueron tratados durante un promedio de 14,5 meses, con un seguimiento posterior de al menos 6 meses. Los pacientes recibieron AAS (de 75 a 325 mg una vez al día). El criterio de eficacia fue el tiempo hasta el primer evento de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por enfermedad cardiovascular. El análisis del punto final combinado en toda la población de pacientes con SCA (población combinada de AI/IM sin ST e IM con ST) mostró una ventaja estadísticamente significativa de prasugrel frente a clopidogrel en el grupo de pacientes con AI/IM sin ST (p < 0,05).

Todos los pacientes que recibieron AAS. Prasugrel demostró mayor eficacia que clopidogrel en la reducción de la frecuencia del punto final combinado primario, así como de los puntos finales secundarios, incluyendo trombosis de stent. La ventaja de prasugrel se observó durante los primeros 3 días y se mantuvo hasta el final del estudio. Esta mayor eficacia se acompañó de un aumento en la frecuencia de hemorragias «mayores» (véanse las secciones «Instrucciones especiales» y «Reacciones adversas»). La eficacia de prasugrel no dependió de la edad, sexo, peso corporal, región geográfica, tratamiento concomitante, incluyendo heparina, bivalirudina, inhibidores intravenosos (i.v.) de GPIIb/IIIa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), ni de la dosis de AAS (de 75 a 325 mg una vez al día). Prasugrel se asoció con una menor frecuencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en comparación con clopidogrel, independientemente de las características basales, como edad, sexo, peso corporal, región geográfica, uso de inhibidores de GPIIb/IIIa y tipo de stent. El beneficio se determinó principalmente por una reducción significativa en la frecuencia de infarto de miocardio mortal.

Las ventajas del tratamiento con prasugrel se evidenciaron en una reducción significativa de la frecuencia de infarto de miocardio no mortal. En pacientes con diabetes, se observó también una reducción significativa de la frecuencia del punto final combinado primario y de todos los puntos finales combinados secundarios (infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por enfermedad cardiovascular). Dichas ventajas de prasugrel son menos pronunciadas en pacientes de 75 años o más en comparación con pacientes menores de 75 años (véanse las secciones «Farmacocinética», «Instrucciones de uso y dosis», «Instrucciones especiales» y «Reacciones adversas»). Para pacientes con diabetes, IM con ST, alto riesgo de trombosis de stent o recurrencias de la enfermedad de 75 años o más, la ventaja de prasugrel es más pronunciada. En toda la población de pacientes con SCA, el análisis por cada punto final secundario mostró una ventaja significativa de prasugrel frente a clopidogrel en la frecuencia de eventos como trombosis de stent confirmada o posible al final del estudio, muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización de emergencia del vaso diana dentro de los 30 días o rehospitalización por eventos coronarios isquémicos hasta el final del estudio. El análisis de la frecuencia de muertes por todas las causas no mostró diferencias significativas entre prasugrel y clopidogrel en la población total de pacientes con SCA. El uso de prasugrel se asoció con una reducción del 50 % en la trombosis de stent durante un período de seguimiento de 15 meses, tanto para stents metálicos desnudos como para stents recubiertos.

A pesar del aumento en el número de hemorragias con el tratamiento con prasugrel, el análisis del punto final combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y hemorragia «mayor» no relacionada con derivación aortocoronaria (DAC), según la clasificación TIMI (TIMI — Thrombolysis In Myocardial Infarction), mostró ventaja de prasugrel frente a clopidogrel.

En un estudio con 720 pacientes asiáticos con peso corporal de 60 kg o más y edad hasta 75 años sometidos a ICP y que recibieron AAS, se observó un mayor nivel de inhibición plaquetaria en el grupo de prasugrel en comparación con clopidogrel (dosis de carga de prasugrel 60 mg, dosis de mantenimiento 10 mg). En un estudio de 30 meses con 9326 pacientes con AI/IM sin ST en tratamiento con AAS sin revascularización (indicaciones no registradas), prasugrel redujo ligeramente la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular en comparación con clopidogrel. La frecuencia de hemorragias mayores (TIMI) fue similar en los grupos de prasugrel y clopidogrel. Los pacientes de 75 años o más o con peso corporal ≤ 60 kg recibieron 5 mg de prasugrel. Los pacientes menores de 75 años y con peso corporal > 60 kg recibieron 10 mg de prasugrel.

No hubo diferencias entre los grupos que recibieron 5 mg de prasugrel y 75 mg de clopidogrel en los resultados cardiovasculares. La frecuencia de hemorragias mayores (TIMI) fue similar en pacientes que recibieron 5 mg de prasugrel y en aquellos que recibieron 75 mg de clopidogrel. Prasugrel 5 mg mostró un efecto antiplaquetario mayor que clopidogrel 75 mg. Se debe tener precaución al usar prasugrel en pacientes de ≥ 75 años y en pacientes con peso corporal < 60 kg.

En un estudio con 4033 pacientes con IM sin ST y niveles elevados de troponina, con angiografía coronaria planificada y posterior ICP dentro de las 2-48 horas posteriores a la aleatorización, los pacientes que recibieron una dosis de carga de 30 mg de prasugrel aproximadamente 4 horas antes de la angiografía coronaria, seguida de una dosis de 30 mg durante la ICP, tuvieron un mayor riesgo de hemorragias periprocedimentales no relacionadas con DAC y no mostraron ventajas en comparación con el uso de 60 mg de prasugrel durante la ICP. En particular, prasugrel no redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización urgente o uso de inhibidor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa a los 7 días tras la aleatorización en pacientes que recibieron prasugrel antes de la angiografía coronaria, en comparación con pacientes que recibieron la dosis completa durante la ICP; la frecuencia de eventos clave de seguridad, hemorragias mayores (TIMI) (relacionadas y no relacionadas con DAC) a los 7 días fue significativamente mayor en pacientes que recibieron prasugrel antes de la angiografía coronaria, en comparación con aquellos que recibieron la dosis completa de prasugrel durante la ICP. Por lo tanto, en pacientes con AI/IM sin ST sometidos a angiografía coronaria dentro de las 48 horas, la dosis de carga debe administrarse durante la ICP. Población pediátrica. En un estudio se evaluó el uso de prasugrel (n = 171) frente a placebo (n = 170) en pacientes de 2 a 18 años con anemia falciforme para reducir la crisis de oclusión vascular en un estudio de fase III. El estudio no cumplió ninguno de los puntos finales primarios o secundarios. En general, no se obtuvieron nuevos datos sobre la seguridad del uso de prasugrel (como monoterapia en este grupo de pacientes).

Farmacocinética.

Prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente in vivo a metabolitos activos e inactivos. El área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) muestra una variabilidad intermedia y baja dentro de la población (27 %) y entre pacientes individuales (19 %). Los parámetros farmacocinéticos de prasugrel son similares en voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes que han sido sometidos a ICP.

Absorción.

Tras la administración oral, prasugrel se absorbe y metaboliza rápidamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) del metabolito activo en plasma se alcanza aproximadamente a las 0,5 horas tras la administración. La AUC del metabolito activo aumenta proporcionalmente a la dosis terapéutica del medicamento.

En voluntarios sanos, los alimentos grasos y ricos en calorías no afectan la AUC del metabolito activo, pero la Cmáx se reduce en un 49 % y el Tmáx aumenta de 0,5 a 1,5 horas. La administración de la dosis de carga en ayunas puede asegurar un inicio de acción más rápido (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución.

La unión del metabolito activo de prasugrel a la albúmina plasmática humana es del 98 %.

Metabolismo.

Prasugrel no se detecta en plasma tras la administración oral. Prasugrel se hidroliza rápidamente en el intestino a tiolactona, que luego se convierte en el metabolito activo principalmente por isoenzimas del citocromo P450, como CYP3A4 y CYP2B6, y en menor medida por isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo se transforma en dos metabolitos inactivos mediante S-metilación o conjugación con cisteína.

En voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes sometidos a ICP que recibieron prasugrel, no se observó influencia de las variaciones genéticas de las isoenzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A5 sobre los parámetros farmacocinéticos de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria.

Eliminación.

Aproximadamente el 68 % de prasugrel se excreta por orina y aproximadamente el 27 % por heces en forma de metabolitos inactivos. El período de semieliminación (T1/2) del metabolito activo es de aproximadamente 7,4 horas (intervalo de 2 a 15 horas).

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Un estudio realizado en voluntarios sanos de 20 a 80 años muestra que la farmacocinética de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria no dependen de la edad del paciente. La AUC del metabolito activo es un 19 % mayor en pacientes ancianos (≥ 75 años) en comparación con pacientes menores de 75 años. Prasugrel debe usarse con precaución en pacientes de 75 años o más debido al riesgo potencial de hemorragia en esta población (véanse las secciones «Instrucciones especiales» y «Instrucciones de uso y dosis»). En un estudio con pacientes con enfermedad aterosclerótica estable, la AUC del metabolito activo en pacientes de 75 años o más que recibieron 5 mg de prasugrel fue aproximadamente la mitad que en pacientes de 65 años o más que recibieron 10 mg de prasugrel, y en pacientes que recibieron 5 mg de prasugrel se redujo su efecto antiagregante.

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según la escala de Child-Pugh). La farmacocinética de prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y en voluntarios sanos. La farmacocinética y farmacodinámica de prasugrel en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) no han sido estudiadas. El uso de prasugrel está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con insuficiencia renal terminal (IRT). La farmacocinética de prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG [tasa de filtración glomerular] 30-50 ml/min/1,73 m² de superficie corporal) y en voluntarios sanos. La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por prasugrel también fue comparable en pacientes con IRT que requieren hemodiálisis y en voluntarios sanos, a pesar de que en pacientes con IRT la Cmáx y la AUC del metabolito activo se redujeron en un 51 % y 42 %, respectivamente.

Peso corporal. La AUC del metabolito activo de prasugrel es aproximadamente un 30-40 % mayor en voluntarios sanos y pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 60 kg.

Pertenencia étnica. En estudios farmacológicos clínicos, la AUC del metabolito activo (ajustada por peso corporal) es aproximadamente un 19 % mayor en individuos de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. No se observaron diferencias entre individuos de nacionalidad china, japonesa o coreana. En individuos de raza negra y de origen latinoamericano, la exposición fue comparable a la de individuos de raza caucásica. No se requiere ajuste de dosis según la pertenencia étnica. Sexo. En voluntarios sanos y pacientes, los parámetros farmacocinéticos de prasugrel no difieren entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética y farmacodinámica de prasugrel no han sido estudiadas en niños y adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prasugrel, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de complicaciones aterotrombóticas en adultos con síndrome coronario agudo [es decir, angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST)], a quienes se realiza una intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o diferida.

Véase también la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia activa.
• Antecedente de accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT).
• Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Warfarina. No se ha estudiado la administración concomitante de prasugrel con derivados cumarínicos distintos de la warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, la warfarina (u otros derivados cumarínicos) y el prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroides (AINE). No se ha estudiado la interacción con AINE (uso prolongado). Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, los AINE (uso prolongado), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), y el prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

El prasugrel puede administrarse simultáneamente con medicamentos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluidas las estatinas) y con medicamentos que son inductores o inhibidores de las enzimas P450. El prasugrel también puede administrarse simultáneamente con AAS, heparina, digoxina y medicamentos que aumentan el pH gástrico, incluidos los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores de los receptores H2. Aunque el prasugrel no se ha estudiado en ensayos específicos de interacción, en estudios clínicos de Fase 3 se administró conjuntamente con heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina e inhibidores del GP IIb/IIIa (no se dispone de información sobre el tipo de inhibidor GP IIb/IIIa utilizado), sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Efecto de otros medicamentos sobre el prasugrel.

AAS. El prasugrel debe tomarse junto con AAS. Aunque existe un riesgo aumentado de hemorragia con la interacción farmacodinámica entre el prasugrel y el AAS, la eficacia y seguridad del prasugrel se han demostrado en pacientes que recibieron prasugrel junto con AAS.

Heparina. La administración intravenosa única en bolo de heparina no fraccionada (100 UI/kg) no modifica significativamente la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por prasugrel. Asimismo, el prasugrel no altera significativamente el efecto de la heparina sobre la coagulación. Por lo tanto, ambos medicamentos pueden administrarse conjuntamente. El riesgo de hemorragia aumenta con la administración concomitante de prasugrel y heparina.

Estatinas. La atorvastatina (80 mg/día) no alteró la farmacocinética del prasugrel ni la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por este. Por lo tanto, no se prevé que las estatinas, que son sustratos del CYP3A, afecten la farmacocinética del prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por este.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico. La administración conjunta diaria de ranitidina (bloqueador de receptores H2) o lansoprazol (inhibidor de la bomba de protones) no alteró el AUC ni el Tmax del metabolito activo del prasugrel, pero redujo la Cmax en un 14 % y un 29 %, respectivamente. En el estudio clínico de Fase 3, el prasugrel se administró independientemente de la administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones o un bloqueador de receptores H2. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg sin inhibidores de la bomba de protones puede proporcionar un inicio de acción más rápido.

Inhibidores del CYP3A. La ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor selectivo y potente del CYP3A4 y CYP3A5, no afectó la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por prasugrel, ni el AUC ni el Tmax del metabolito activo del prasugrel, pero redujo la Cmax entre un 34 % y un 46 %. Por lo tanto, los inhibidores del CYP3A, como los medicamentos antifúngicos derivados del azol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino y el zumo de pomelo, no deberían tener un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del metabolito activo.

Inductores del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/día), un potente inductor del CYP3A y CYP2B6, así como inductor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP2C8, no altera significativamente la farmacocinética del prasugrel. Por lo tanto, los inductores conocidos del CYP3A, como la rifampicina, la carbamazepina y otros inductores del citocromo P450, no deberían afectar significativamente la farmacocinética del metabolito activo.

Morfina y otros opioides. Se ha observado un retraso y una reducción del efecto de los inhibidores orales del P2Y12, incluyendo el prasugrel y su metabolito activo, en pacientes con SCA que recibieron morfina. Esta interacción podría estar relacionada con la disminución de la motilidad gastrointestinal y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica es desconocida, pero los datos disponibles sugieren una posible reducción de la eficacia del prasugrel cuando se administra junto con morfina. Si es necesario administrar morfina a pacientes con SCA en quienes la inhibición rápida del P2Y12 es crítica, se debe considerar el uso de un inhibidor del P2Y12 por vía parenteral.

Efecto del prasugrel sobre otros medicamentos.

Digoxina. El prasugrel no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9. El prasugrel no inhibe el CYP2C9, ya que no afectó la farmacocinética de la S-warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, la warfarina y el prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos metabolizados por el CYP2B6. El prasugrel es un inhibidor débil del CYP2B6. En voluntarios sanos, el prasugrel redujo el efecto de la hidroxibupropiona, metabolito del bupropión mediado por CYP2B6, en un 23 %. Este efecto probablemente solo represente un problema clínico si se administra prasugrel junto con medicamentos cuyo único vía metabólica sea el CYP2B6 y que tengan una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclofosfamida, efavirenz).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

En tres estudios clínicos de fase (TRITON), los criterios clave de exclusión fueron el riesgo aumentado de hemorragia, anemia, trombocitopenia y antecedentes de lesiones intracraneales patológicas. En pacientes con SCA que habían sufrido un IAM, el uso de prasugrel junto con AAS incrementó el riesgo de hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI. Por lo tanto, el uso de prasugrel en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe considerarse únicamente cuando el beneficio en la prevención de eventos isquémicos supere el riesgo de hemorragias graves. Esto incluye los siguientes grupos de pacientes:

• con edad ≥ 75 años (ver más abajo);
• con predisposición a hemorragias (por ejemplo, por trauma reciente, cirugía reciente, hemorragia gastrointestinal reciente o recurrente, úlcera activa);
• con peso corporal < 60 kg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Para estos pacientes, no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg; debe administrarse una dosis de mantenimiento de 5 mg;
• que toman simultáneamente medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia, incluyendo anticoagulantes orales, clopidogrel, AINEs y fármacos fibrinolíticos.

En pacientes con hemorragia activa que requieran reversión del efecto farmacológico de prasugrel, puede ser conveniente la transfusión de plaquetas.

El uso de prasugrel en pacientes de 75 años o más generalmente no se recomienda. Prasugrel debe administrarse a estos pacientes con precaución y solo tras una evaluación individual cuidadosa del balance beneficio/riesgo, cuando las ventajas en la prevención de eventos isquémicos superen el riesgo de hemorragias graves. En estudios clínicos de fase III, los pacientes de 75 años o más presentaron un riesgo mayor de hemorragias, incluyendo hemorragias fatales, en comparación con pacientes menores de 75 años. Si es necesario, debe usarse una dosis de mantenimiento más baja (5 mg); no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos en diálisis, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada. Estos pacientes tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, prasugrel debe usarse con precaución en estos pacientes.

Se debe informar a los pacientes que, cuando toman prasugrel (en combinación con AAS), puede ser necesario más tiempo de lo habitual para detener una hemorragia, y que deben informar a su médico sobre cualquier hemorragia inusual (lugar o duración).

Riesgo de hemorragia relacionado con el momento de la dosis de carga en pacientes con IAM con elevación del segmento ST. En un estudio clínico en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (estudio ACCOAST), en los que se planificó realizar angiografía coronaria entre 2 y 48 horas tras la aleatorización, la dosis de carga de prasugrel administrada aproximadamente 4 horas antes de la angiografía coronaria incrementó el riesgo de hemorragias mayores y menores periprocedimiento en comparación con la dosis de carga administrada durante la ICP. Por lo tanto, en pacientes con SCA/IAM con elevación del segmento ST en los que la angiografía coronaria se realiza dentro de las 48 horas posteriores al ingreso, la dosis de carga debe administrarse durante la ICP (ver secciones «Farmacodinamia», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Cirugía.

Ante la planificación de intervenciones quirúrgicas o la prescripción de nuevos medicamentos, los pacientes deben informar a su médico, incluyendo al dentista, que están tomando prasugrel. Si un paciente necesita someterse a una cirugía programada y el efecto antiagregante no es deseable, debe suspenderse prasugrel 7 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes sometidos a una cirugía de revascularización coronaria (CABG), puede observarse un incremento (hasta 3 veces) en la frecuencia y gravedad de las hemorragias durante los 7 días posteriores a la suspensión de prasugrel.

Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo del uso de prasugrel en pacientes en los que no se ha definido la anatomía coronaria y en los que podría ser necesaria una CABG de urgencia.

Hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Se han notificado casos de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, en pacientes que toman prasugrel, incluso en aquellos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a otras tienopiridinas.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Se han notificado casos de PTT asociados al tratamiento con prasugrel. La PTT es una enfermedad grave que puede provocar consecuencias fatales y requiere tratamiento urgente.

Morfina y otros opioides.

Se ha observado una reducción de la eficacia de prasugrel en pacientes que toman prasugrel junto con morfina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Información importante sobre excipientes.

Lactosa. Si el paciente tiene diagnosticada intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas o en madres lactantes.

Embarazo.

Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos sobre el curso del embarazo ni sobre el desarrollo embrionario o posnatal. Prasugrel puede administrarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si prasugrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado excreción de prasugrel en la leche materna. Durante la lactancia, no se recomienda el uso de este medicamento.

Fertilidad.

Prasugrel no tuvo efecto sobre la fertilidad de machos y hembras en ratas con administración oral a una dosis 240 veces superior a la dosis diaria de mantenimiento recomendada para humanos (ajustada por mg/m²).

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se ha establecido el efecto de prasugrel sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

El tratamiento con prasugrel comienza con una dosis de carga única de 60 mg. Posteriormente, se administra diariamente una dosis de mantenimiento de 10 mg. Los pacientes con SCA con elevación del segmento ST, a quienes se realiza angiografía coronaria dentro de las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario, deben recibir la dosis de carga únicamente durante la realización de la ICP. Los pacientes que toman prasugrel también deben recibir diariamente AAS (75-325 mg/día).

En pacientes con SCA sometidos a ICP, la interrupción prematura de cualquier antiagregante, incluido prasugrel, aumenta el riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debida a la enfermedad de base. Se recomienda continuar el tratamiento hasta 12 meses, salvo que existan razones para suspender prasugrel.

El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes de 75 años o más. El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes con un peso corporal inferior a 60 kg.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con insuficiencia renal en estadio terminal. La experiencia con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según Child-Pugh). Existe cierta experiencia en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Precauciones de uso»). Prasugrel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh).

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos. No se debe partir la tableta antes de la administración. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg en ayunas puede proporcionar el inicio de acción más rápido.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de prasugrel en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas: posible prolongación del tiempo de sangrado y complicaciones asociadas.

Tratamiento: no existe información sobre la reversión del efecto farmacológico de prasugrel; sin embargo, si se requiere una reducción urgente del tiempo de sangrado, puede realizarse transfusión de concentrado de plaquetas y/o de otros productos sanguíneos.

Reacciones adversas.

La seguridad en pacientes con síndrome coronario agudo que habían sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) fue evaluada en un estudio controlado con clopidogrel (TRITON), en el cual 6741 pacientes recibieron prasugrel (dosis de carga de 60 mg y dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día) durante un promedio de 14,5 meses (5802 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses y 4136 pacientes durante más de 1 año). La frecuencia de interrupción del tratamiento investigacional debido a eventos adversos fue del 7,2 % con prasugrel y del 6,3 % con clopidogrel. La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente para ambos medicamentos que condujo a la suspensión del tratamiento (2,5 % con prasugrel y 1,4 % con clopidogrel).

Hemorragias.

Hemorragias no relacionadas con la cirugía de revascularización miocárdica (CABG).

La frecuencia de hemorragias no relacionadas con CABG se muestra en el estudio TRITON (tabla 1). La frecuencia de hemorragias mayores (TIMI), no relacionadas con CABG, incluyendo hemorragias amenazantes para la vida y hemorragias fatales, así como hemorragias menores (TIMI), fue significativamente mayor con el tratamiento con prasugrel en comparación con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) y en el grupo que recibió aspirina (AAS). No se observó una diferencia significativa en la población de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST). Las hemorragias espontáneas más frecuentes fueron las del tracto gastrointestinal (1,7 % en el grupo prasugrel frente al 1,3 % en el grupo clopidogrel); el sitio más común de hemorragia provocada fue el lugar de punción arterial (1,3 % en el grupo prasugrel frente al 1,2 % en el grupo clopidogrel).

Frecuencia de complicaciones y hemorragias no relacionadas con CABG (% de pacientes):

Tabla 1

a Casos registrados definidos según los criterios de la clasificación TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction — Comisión Investigadora sobre Trombolisis en el Infarto de Miocardio).

b Se utilizó terapia estándar adicional cuando fue necesario. En los estudios clínicos de fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

c Cualquier hemorragia intracraneal o sangrado con manifestaciones clínicas acompañado de una disminución de la hemoglobina ≥ 5 g/dL.

d Hemorragias que ponen en peligro la vida: subgrupo de hemorragias mayores según la clasificación TIMI, que incluye, entre otros, los tipos de hemorragia indicados más abajo. Un paciente puede incluirse en más de una categoría.

e Hemorragia intracraneal (HIC).

f Hemorragias con manifestaciones clínicas acompañadas de una disminución de la hemoglobina ≥ 3 g/dL, pero < 5 g/dL.

En pacientes de 75 años o más, la frecuencia de hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG), fue la siguiente:

Tabla 2

* Estudio TRITON en pacientes con SCA que fueron sometidos a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes que no fueron sometidos a ICP:

a 10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si el peso corporal < 60 kg.

Pacientes < 60 kg. Frecuencia de sangrados mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionados con CABG:

Tabla 3

* Estudio TRITON en pacientes con SCA que fueron sometidos a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes no sometidos a ICP: 10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si ≥ 75 años.

Pacientes con peso corporal ≥ 60 kg y edad de hasta 75 años.

En pacientes con peso corporal ≥ 60 kg y edad inferior a 75 años, las hemorragias mayores o menores relacionadas con ICP (TIMI) fueron del 3,6 % con prasugrel y del 2,8 % con clopidogrel; la frecuencia de hemorragias fatales fue del 0,2 % con prasugrel y del 0,1 % con clopidogrel.

Hemorragias relacionadas con ICP.

En los ensayos clínicos de fase 3, se realizó ICP en 437 pacientes. La frecuencia de hemorragias mayores o menores según la escala TIMI relacionadas con ICP en estos pacientes fue del 14,1 % en el grupo de prasugrel y del 4,5 % en el grupo de clopidogrel. El riesgo más elevado de hemorragia en los pacientes que recibieron prasugrel persistió hasta 7 días después de la última dosis del fármaco investigado. En los pacientes que recibieron tienopiridinas durante los 3 días previos a la ICP, la frecuencia de hemorragia mayor o menor (TIMI) fue del 26,7 % (12 de 45 pacientes) en el grupo de prasugrel, en comparación con el 5,0 % (3 de 60 pacientes) en el grupo de clopidogrel. En los pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina entre 4 y 7 días antes de la ICP, la frecuencia descendió al 11,3 % (9 de 80 pacientes) en el grupo de prasugrel y al 3,4 % (3 de 89 pacientes) en el grupo de clopidogrel. En los pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina más de 7 días antes de la ICP, la frecuencia de hemorragias relacionadas con ICP fue similar entre los grupos de tratamiento. Hemorragias relacionadas temporalmente con la dosis de carga en pacientes con IAMCEST.

En un estudio clínico (ACCOAST), en el que a los pacientes con IAMCEST se les realizó angiografía coronaria entre 2 y 48 horas tras la aleatorización, se administró una dosis de carga de 30 mg de prasugrel en promedio 4 horas antes de la angiografía coronaria, seguida de otra dosis de carga de 30 mg durante la ICP. Este esquema aumentó el riesgo de hemorragia periprocedimental (no relacionada con ICP) y no proporcionó ningún beneficio adicional en comparación con la administración de una dosis de carga de 60 mg durante la ICP (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

La frecuencia de hemorragias según la escala TIMI no relacionadas con ICP a los 7 días fue la siguiente:

Tabla 4

a Cuando fue necesario, se utilizó otra terapia estándar. En los estudios clínicos de Fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

b Cualquier hemorragia intracraneal o cualquier hemorragia clínicamente evidente asociada con una caída del nivel de hemoglobina ≥ 5 g/dL.

c Hemorragias amenazantes para la vida, subgrupo de hemorragias mayores según la clasificación TIMI, que incluye, entre otras, los tipos de hemorragia indicados a continuación. Los pacientes pudieron incluirse en más de una categoría.

d HIC: hemorragia intracraneal.

e Hemorragias con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución del nivel de hemoglobina de ≥ 3 g/dL, pero < 5 g/dL.

Tabla resumida de reacciones adversas.

En la Tabla 5 se muestran las reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas observadas en el estudio TRITON, así como las reacciones adversas notificadas espontáneamente. Las reacciones adversas se clasifican según los sistemas orgánicos y la frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 - < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 - < 1/100); rara (≥ 1/10000 - < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas.

Tabla 5

En pacientes con antecedentes de AIT o ictus, o sin ellos, la frecuencia de aparición de ictus en la fase 3 del ensayo clínico fue la siguiente (ver sección «Instrucciones de uso»):

HIC: hemorragia intracraneal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite llevar a cabo el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Dosificación de 5 mg: 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón;

dosificación de 10 mg: 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón, o 14 comprimidos por blíster, 7 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NEYRAXFARM FARMACÉUTICA S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Avinguda de Barcelona 69, Polígono Industrial de La Fuentesanta, Sant Joan Despí,
08970, España.