Trombasel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TROMBACEL (TROMBACEL)

Composizione:

Principio attivo: prasugrel;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg di prasugrel;

Eccipienti: crospovidone (tipo A); lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; cellulosa microcristallina; stearato di saccarosio (tipo III);

miscela per rivestimento delle compresse da 5 mg Opadry II 32K220036 Yellow: ipromellosa (E 464); lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; ossido di ferro giallo (E 172);

miscela per rivestimento delle compresse da 10 mg Opadry II 32K230012 Orange: ipromellosa (E 464); lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 5 mg: compresse allungate biconvesse con impresso «F1» su un lato.

Compresse da 10 mg: compresse allungate biconvesse con impresso «F2» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Prasugrel. Codice ATC B01AC22.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione.

Prasugrel è un inibitore dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica grazie al legame irreversibile del suo metabolita attivo con i recettori della classe P2Y12 per l'ADP presenti sulle piastrine. Poiché le piastrine sono coinvolte nello sviluppo delle complicanze aterosclerotiche, l'inibizione della loro funzione contribuisce a ridurre la frequenza delle complicanze cardiovascolari (come infarto miocardico, ictus, morte per malattia cardiovascolare).

Nell'89% dei volontari sani e dei pazienti con malattia aterosclerotica delle arterie, entro 1 ora dall'assunzione di una dose di carico di 60 mg di prasugrel si raggiunge un'inibizione dell'aggregazione piastrinica pari almeno al 50%. Dopo 3-5 giorni di trattamento con prasugrel alla dose di mantenimento di 10 mg/giorno (dopo una precedente dose di carico), ovvero allo stato stazionario medio, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica raggiunge circa il 70%.

L'aggregazione piastrinica ritorna gradualmente ai livelli basali dopo l'interruzione del trattamento con prasugrel: entro 7-9 giorni dopo una singola dose di carico di 60 mg di prasugrel e entro 5 giorni dopo l'interruzione della dose di mantenimento allo stato stazionario.

Dati sul passaggio da un farmaco all'altro.

Il passaggio a prasugrel dopo un trattamento con clopidogrel alla dose giornaliera di 75 mg determina un'inibizione dell'aggregazione piastrinica simile o superiore. In uno studio su pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), il passaggio da una dose di carico iniziale di 600 mg di clopidogrel o placebo, assunti prima della coronarografia, a una dose di carico di 60 mg di prasugrel assunta durante il PCI, determina un'inibizione dell'aggregazione piastrinica simile entro 72 ore.

Efficacia e sicurezza.

Sindrome coronarica acuta (SCA). In uno studio clinico su pazienti con SCA a rischio di angina instabile (AI) / infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) e pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST), sottoposti a PCI, è stato confrontato prasugrel con clopidogrel, assunti insieme all'acido acetilsalicilico (AAS) e ad altri farmaci, secondo le pratiche terapeutiche standard. I pazienti che assumevano prasugrel (60 mg come dose di carico, seguiti da 10 mg al giorno) o clopidogrel (300 mg come dose di carico, seguiti da 75 mg al giorno) sono stati trattati in media per 14,5 mesi, con un successivo periodo di osservazione di almeno 6 mesi. I pazienti assumevano AAS (da 75 a 325 mg una volta al giorno). Il criterio di efficacia era il tempo fino al primo evento di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per malattia cardiovascolare. L'analisi del punto finale combinato nell'intera popolazione di pazienti con SCA (popolazione combinata di AI / IM senza ST e IM con ST) ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo di prasugrel rispetto a clopidogrel nel gruppo di pazienti con AI / IM senza ST (p < 0,05).

Tutti i pazienti che assumevano AAS. Prasugrel ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a clopidogrel nella riduzione della frequenza del punto finale combinato primario, così come dei punti finali secondari, inclusa la trombosi dello stent. Il vantaggio di prasugrel si è manifestato già nei primi 3 giorni ed è stato mantenuto fino alla fine dello studio. Questo vantaggio in termini di efficacia è stato accompagnato da un aumento della frequenza di emorragie "maggiori" (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). L'efficacia di prasugrel non è risultata influenzata dall'età, dal sesso, dal peso corporeo, dalla regione geografica, dalla terapia concomitante, inclusi eparina, bivalirudina, inibitori endovenosi (i.v.) dei recettori GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), né dalla dose di AAS (da 75 a 325 mg una volta al giorno). Prasugrel è risultato associato a una minore frequenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali come età, sesso, peso corporeo, regione geografica, uso di inibitori dei recettori GPIIb/IIIa e tipo di stent. Il beneficio è stato determinato principalmente da una significativa riduzione della frequenza di infarto miocardico fatale.

I vantaggi della terapia con prasugrel si sono manifestati in una significativa riduzione della frequenza di infarto miocardico non fatale. Nei pazienti con diabete è stata osservata anche una significativa riduzione della frequenza del punto finale primario e di tutti i punti finali secondari combinati (infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per malattia cardiovascolare). Tali vantaggi di prasugrel sono meno evidenti nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con diabete, IM con ST, alto rischio di trombosi dello stent o recidive della malattia e di età pari o superiore a 75 anni, il vantaggio di prasugrel è più marcato. Nell'intera popolazione di pazienti con SCA, l'analisi per ciascun punto finale secondario ha mostrato un significativo vantaggio di prasugrel rispetto a clopidogrel per quanto riguarda eventi come trombosi dello stent accertata o possibile alla fine dello studio, morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione di emergenza del vaso bersaglio entro 30 giorni o ricovero ospedaliero ripetuto per fenomeni coronarici ischemici fino alla fine dello studio. L'analisi della mortalità per tutte le cause non ha mostrato alcuna differenza significativa tra prasugrel e clopidogrel nell'intera popolazione di pazienti con SCA. L'uso di prasugrel è stato associato a una riduzione del 50% della trombosi dello stent durante un periodo di osservazione di 15 mesi, sia per stent metallici nudi che per stent rivestiti.

Nonostante l'aumento del numero di emorragie con prasugrel, l'analisi del punto finale combinato costituito da morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e emorragia "maggiore" non correlata al by-pass aorto-coronarico (BAC), secondo la classificazione TIMI (TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction), ha mostrato un vantaggio di prasugrel rispetto a clopidogrel.

In uno studio su 720 pazienti asiatici con peso corporeo ≥ 60 kg e di età ≤ 75 anni sottoposti a PCI e che assumevano AAS, è stato osservato un livello più elevato di inibizione piastrinica nel gruppo prasugrel rispetto a clopidogrel (dose di carico di prasugrel 60 mg, dose di mantenimento 10 mg). In uno studio di 30 mesi su 9326 pazienti con AI / IM senza ST in trattamento con AAS senza rivascolarizzazione (indicazioni non registrate), prasugrel ha ridotto in modo non significativo l'incidenza del punto finale combinato di morte cardiovascolare, IM o ictus rispetto a clopidogrel. La frequenza di emorragie maggiori (TIMI) è risultata simile nei gruppi prasugrel e clopidogrel. I pazienti di età ≥ 75 anni o con peso corporeo < 60 kg assumevano 5 mg di prasugrel. I pazienti di età < 75 anni e con peso corporeo > 60 kg assumevano 10 mg di prasugrel.

Non è stata osservata differenza tra i gruppi che assumevano 5 mg di prasugrel e 75 mg di clopidogrel per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari. La frequenza di emorragie maggiori (TIMI) è risultata simile nei pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel e in quelli che assumevano 75 mg di clopidogrel. Prasugrel 5 mg ha mostrato un effetto antitrombotico maggiore rispetto a clopidogrel 75 mg. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni e nei pazienti con peso corporeo < 60 kg.

In uno studio su 4033 pazienti con IM senza ST e livelli elevati di troponina, a cui era programmata angiografia coronarica seguita da PCI entro 2-48 ore dalla randomizzazione, i pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 30 mg di prasugrel in media 4 ore prima dell'angiografia coronarica e una dose successiva di 30 mg durante il PCI hanno mostrato un rischio aumentato di emorragie peri-procedurali non correlate al BAC e non hanno mostrato vantaggi rispetto all'uso di 60 mg di prasugrel al momento del PCI. In particolare, prasugrel non ha ridotto in modo significativo la frequenza del punto finale combinato di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione urgente o uso di inibitore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa entro 7 giorni dalla randomizzazione nei pazienti che hanno ricevuto prasugrel prima dell'angiografia coronarica, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose piena durante il PCI; la frequenza degli eventi chiave di sicurezza, emorragie maggiori (TIMI) (correlate e non correlate al BAC), entro 7 giorni è risultata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto prasugrel prima dell'angiografia coronarica rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di carico completa di prasugrel durante il PCI. Pertanto, nei pazienti con AI/IM senza ST sottoposti ad angiografia coronarica entro 48 ore, la dose di carico deve essere somministrata durante il PCI.

Popolazione pediatrica. In uno studio di fase III è stato valutato l'uso di prasugrel (n = 171) rispetto a placebo (n = 170) in pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con anemia falciforme, al fine di ridurre le crisi vaso-occlusive. Lo studio non ha soddisfatto nessuno dei punti finali primari o secondari. Nel complesso, non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di prasugrel (come monoterapia in questo gruppo di pazienti).

Farmacocinetica.

Prasugrel è un profarmaco e viene rapidamente metabolizzato in vivo in metaboliti attivi e inattivi. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) mostra una variabilità media e bassa all'interno della popolazione (27%) e tra i singoli pazienti (19%). I parametri farmacocinetici di prasugrel sono simili in volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti sottoposti a PCI.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, prasugrel viene rapidamente assorbito e metabolizzato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del metabolita attivo nel plasma è di circa 0,5 ore dopo l'assunzione. L'AUC del metabolita attivo aumenta in modo direttamente proporzionale alla dose terapeutica del farmaco.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico non influenza l'AUC del metabolita attivo, ma riduce la Cmax del 49% e aumenta il Tmax da 0,5 a 1,5 ore. L'assunzione della dose di carico a digiuno può garantire un inizio d'azione più rapido (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione.

Il legame del metabolita attivo di prasugrel all'albumina plasmatica umana è del 98%.

Metabolismo.

Prasugrel non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale. Prasugrel viene rapidamente idrolizzato nell'intestino a tialattone, che viene poi convertito nel metabolita attivo principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4 e CYP2B6, e in misura minore dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo viene convertito in due metaboliti inattivi tramite S-metilazione o coniugazione con cisteina.

In volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti sottoposti a PCI che assumevano prasugrel, non è stato osservato alcun effetto delle variazioni genetiche degli isoenzimi CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 sui parametri farmacocinetici di prasugrel o sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Eliminazione.

Circa il 68% di prasugrel viene eliminato con le urine e circa il 27% con le feci sotto forma di metaboliti inattivi. Il tempo di dimezzamento (T½) del metabolita attivo è di circa 7,4 ore (intervallo da 2 a 15 ore).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Uno studio condotto su volontari sani di età compresa tra 20 e 80 anni mostra che la farmacocinetica di prasugrel o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica non dipendono dall'età del paziente. L'AUC del metabolita attivo è del 19% più alta negli anziani (età ≥ 75 anni) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa del potenziale rischio di emorragia in questa popolazione (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»). In uno studio su pazienti con malattia aterosclerotica stabile, l'AUC del metabolita attivo nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumevano 5 mg di prasugrel era circa la metà rispetto ai pazienti di età ≥ 65 anni che assumevano 10 mg di prasugrel; nei pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel si osservava una riduzione dell'effetto antiaggregante.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica di prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e nei volontari sani. La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) non sono state studiate. L'uso di prasugrel in questi pazienti è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli con insufficienza renale terminale (IRT), non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica di prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR [velocità di filtrazione glomerulare] 30-50 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) e nei volontari sani. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da prasugrel è risultata paragonabile anche nei pazienti con IRT sottoposti a emodialisi e nei volontari sani, nonostante nei pazienti con IRT la Cmax e l'AUC del metabolita attivo fossero ridotte rispettivamente del 51% e del 42%.

Peso corporeo. L'AUC del metabolita attivo di prasugrel è circa del 30-40% più alta in volontari sani e pazienti con peso corporeo < 60 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg.

Appartenenza etnica. Negli studi clinici e farmacologici, l'AUC del metabolita attivo (corretta per peso corporeo) è risultata circa il 19% più alta nei soggetti di razza mongoloide rispetto ai soggetti di razza caucasica. Non sono state osservate differenze tra soggetti di nazionalità cinese, giapponese e coreana. Nei soggetti di razza nera e di origine latinoamericana, l'esposizione è risultata paragonabile a quella dei soggetti di razza caucasica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'appartenenza etnica.

Sesso. Nei volontari sani e nei pazienti, i parametri farmacocinetici di prasugrel non differiscono tra uomini e donne.

Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni). La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prasugrel in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione delle complicanze aterotrombotiche in adulti con sindrome coronarica acuta [cioè angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST)], sottoposti a intervento coronarico percutaneo primario o differito (PCI).

Vedere anche la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Emorragia attiva.
• Ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) in anamnesi.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Warfarin. L’uso concomitante di prasugrel con derivati delle cumarine diversi dal warfarin non è stato studiato. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, warfarin (o altri derivati delle cumarine) e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’interazione con FANS (uso prolungato) non è stata studiata. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, FANS (uso prolungato), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prasugrel può essere somministrato contemporaneamente a medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi gli statini) e a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi P450. Prasugrel può essere somministrato anche contemporaneamente ad AAS, eparina, digossina e medicinali che aumentano il pH gastrico, inclusi gli inibitori della pompa protonica e gli antagonisti dei recettori H2. Benché prasugrel non sia stato studiato in specifici studi di interazione, nella fase 3 degli studi clinici è stato somministrato in associazione con eparine a basso peso molecolare, bivalirudina e inibitori del GP IIb/IIIa (non è disponibile informazione sul tipo di inibitore GP IIb/IIIa utilizzato), senza evidenze di interazioni sfavorevoli clinicamente significative.

Influenza di altri medicinali su prasugrel.

AAS. Prasugrel deve essere assunto in associazione con AAS. Sebbene l’interazione farmacodinamica con AAS comporti un aumento del rischio di emorragia, l’efficacia e la sicurezza di prasugrel sono state dimostrate in pazienti che assumevano prasugrel in associazione con AAS.

Eparina. Una singola somministrazione endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 UI/kg) non modifica in modo significativo l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Inoltre, prasugrel non modifica in modo significativo l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere utilizzati in associazione. Il rischio di emorragia aumenta con l’uso concomitante di prasugrel ed eparina.

Statine. L’atorvastatina (80 mg/giorno) non ha modificato la farmacocinetica di prasugrel né l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Di conseguenza, non si prevede che le statine, che sono substrati del CYP3A, influiscano sulla farmacocinetica di prasugrel o sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel.

Farmaci che aumentano il pH gastrico. L’assunzione giornaliera concomitante di ranitidina (antagonista H2) o lansoprazolo (inibitore della pompa protonica) non ha modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto il Cmax rispettivamente del 14% e del 29%. Nella fase 3 dello studio clinico, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica o antagonisti H2. La somministrazione di una dose di carico di prasugrel da 60 mg senza contemporanea assunzione di inibitori della pompa protonica può garantire un inizio d’azione più rapido.

Inibitori del CYP3A. Il chetocanazolo (400 mg/giorno), un inibitore selettivo e potente del CYP3A4 e del CYP3A5, non ha influenzato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel, né l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto il Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, inibitori del CYP3A come farmaci antifungini derivati dall’azolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina e succo di pompelmo non dovrebbero avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Induttori del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/giorno), potente induttore del CYP3A e del CYP2B6 e induttore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8, non modifica in modo significativo la farmacocinetica di prasugrel. Pertanto, si prevede che noti induttori del CYP3A, come la rifampicina, la carbamazepina e altri induttori del citocromo P450, non influiscano in modo significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Morfina e altri oppioidi. Un ritardo e una riduzione dell’effetto degli inibitori orali del recettore P2Y12, inclusi prasugrel e il suo metabolita attivo, sono stati osservati in pazienti con SCA che avevano ricevuto morfina. Questa interazione può essere correlata alla riduzione della motilità gastrointestinale e potrebbe riguardare anche altri oppioidi. L’importanza clinica non è nota, ma i dati disponibili suggeriscono una possibile riduzione dell’efficacia di prasugrel quando somministrato concomitantemente con morfina. Se necessario somministrare morfina a pazienti con SCA, nei quali un’inibizione rapida del P2Y12 è considerata critica, si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di un inibitore parenterale del P2Y12.

Influenza di prasugrel su altri medicinali.

Digossina. Prasugrel non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9. Prasugrel non inibisce il CYP2C9, poiché non ha influenzato la farmacocinetica della S-warfarina. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, warfarin e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci metabolizzati dal CYP2B6. Prasugrel è un debole inibitore del CYP2B6. In volontari sani, prasugrel ha ridotto l’effetto dell’idrossibupropione, metabolita del bupropione mediato dal CYP2B6, del 23%. Questo effetto potrebbe rappresentare un problema clinico solo quando prasugrel viene somministrato in associazione con medicinali per i quali il CYP2B6 è l’unico percorso metabolico e che hanno una finestra terapeutica stretta (ad esempio, ciclofosfamide, efavirenz).

Caratteristiche nell'uso.

Rischio di emorragia.

Negli studi clinici di fase 3 (TRITON), i criteri principali di esclusione comprendevano un aumentato rischio di emorragia, anemia, trombocitopenia e lesioni intracraniche patologiche in anamnesi. Nei pazienti con SCA che avevano subito un PCI, l’uso di prasugrel in associazione ad ASA aumentava il rischio di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI. Pertanto, l’uso di prasugrel nei pazienti con aumentato rischio emorragico deve essere considerato solo quando il beneficio nella prevenzione degli eventi ischemici supera il rischio di emorragie gravi. Questo riguarda i seguenti gruppi di pazienti:

• di età ≥ 75 anni (vedi sotto);
• con tendenza all’emorragia (ad es. per trauma recente, intervento chirurgico recente, emorragia gastrointestinale recente o ricorrente, ulcera attiva);
• con peso corporeo < 60 kg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Per questi pazienti non è raccomandata la dose di mantenimento da 10 mg — si deve usare la dose di mantenimento da 5 mg;
• che assumono contemporaneamente farmaci che aumentano il rischio di emorragia, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, FANS e fibrinolitici.

Nei pazienti con emorragia attiva, nei quali è necessario il ripristino dell’effetto farmacologico di prasugrel, può essere utile la trasfusione di piastrine.

L’uso di prasugrel nei pazienti di età ≥ 75 anni generalmente non è raccomandato. Prasugrel deve essere prescritto a questi pazienti con cautela e solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, quando i vantaggi nella prevenzione degli eventi ischemici superano il rischio di emorragie gravi. Negli studi clinici di fase 3, nei pazienti di età ≥ 75 anni si è osservato un rischio maggiore di emorragia, comprese quelle letali, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni. Se necessario, si deve usare una dose di mantenimento più bassa (5 mg) — non è raccomandata la dose di mantenimento da 10 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

L’esperienza terapeutica con prasugrel nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli in emodialisi, e nei pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata. Questi pazienti presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere informati che, durante l’assunzione di prasugrel (in associazione ad ASA), potrebbe essere necessario più tempo del solito per arrestare un’emorragia e che devono informare il medico di qualsiasi emorragia insolita (localizzazione o durata).

Rischio di emorragia legato al momento della dose di carico nei pazienti con STEMI. In uno studio clinico su pazienti con STEMI (studio ACCOAST), nei quali era pianificata un’angiografia coronarica entro 2–48 ore dalla randomizzazione, la dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica ha aumentato il rischio di emorragie maggiori e minori peri-procedurali rispetto alla dose di carico di prasugrel somministrata durante il PCI. Pertanto, nei pazienti con NSTEMI/STEMI, nei quali l’angiografia coronarica viene eseguita entro 48 ore dall’ingresso, la dose di carico deve essere somministrata durante il PCI (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Chirurgia.

In caso di interventi chirurgici pianificati o prescrizione di nuovi farmaci, i pazienti devono informare il medico, compreso il dentista, dell’uso di prasugrel. Se è necessario un intervento chirurgico eletivo e l’effetto antiaggregante non è desiderato, il trattamento con prasugrel deve essere sospeso 7 giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti sottoposti a CABG, può verificarsi un aumento della frequenza (fino a 3 volte) e della gravità delle emorragie nei 7 giorni successivi all’interruzione di prasugrel.

Il beneficio e il rischio nell’uso di prasugrel devono essere attentamente valutati nei pazienti nei quali non è stata definita l’anatomia coronarica e nei quali potrebbe rendersi necessario un CABG d’urgenza.

Ipersensibilità, inclusa angioedema.

Sono stati segnalati casi di ipersensibilità, inclusi angioedema, in pazienti che assumevano prasugrel, compresi pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ad altri tienopiridinici.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP).

Sono stati segnalati casi di TTP in seguito al trattamento con prasugrel. La TTP è una malattia grave che può portare a esito letale e richiede trattamento urgente.

Morfina e altri oppioidi.

È stata osservata una riduzione dell’efficacia di prasugrel nei pazienti che assumevano prasugrel in concomitanza con morfina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Informazioni importanti su eccipienti.

Lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un’intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza o in allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti negativi sul corso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale o postnatale. Prasugrel può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Periodo di allattamento.

Non è noto se prasugrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di prasugrel nel latte materno. Durante l’allattamento al seno, l’uso del medicinale non è raccomandato.

Fertilità.

Prasugrel non ha mostrato effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti dopo somministrazione orale a una dose 240 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo (espressa in mg/m²).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non è stato evidenziato alcun effetto di prasugrel sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Adulti.

Il trattamento con prasugrel inizia con una dose di carico singola da 60 mg. Successivamente, si assume giornalmente una dose di mantenimento da 10 mg. Nei pazienti con SCA / IAM con sopraslivellamento del tratto ST, sottoposti ad angiografia coronarica entro 48 ore dal ricovero, la dose di carico deve essere somministrata solo durante l'angioplastica coronarica primaria (PCI). I pazienti che assumono prasugrel devono inoltre assumere giornalmente ASA (75–325 mg/die).

Nei pazienti con SCA sottoposti a PCI, l'interruzione prematura della terapia con qualsiasi antiaggregante, incluso prasugrel, aumenta il rischio di trombosi, infarto miocardico o morte a causa della malattia di base. Si raccomanda di continuare il trattamento fino a 12 mesi, salvo che non insorgano motivi per la sospensione di prasugrel.

Il medicinale in questa formulazione non deve essere somministrato ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Il medicinale in questa formulazione non deve essere somministrato ai pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg.

Insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli in stadio terminale di malattia renale. L'esperienza nell'uso di prasugrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata.

Insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh). Esiste una certa esperienza nell'uso di prasugrel nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prasugrel è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non è consentito spezzare la compressa prima della somministrazione. L'assunzione della dose di carico di prasugrel da 60 mg a digiuno può garantire un inizio d'azione più rapido.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di prasugrel nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi: possibile allungamento del tempo di sanguinamento e complicanze correlate.

Trattamento: non vi è informazione riguardo alla reversibilità dell'effetto farmacologico di prasugrel; tuttavia, se è necessario ridurre urgentemente il tempo di sanguinamento, può essere effettuata una trasfusione di emazie concentrate in piastrine e/o di altri emocomponenti.

Effetti indesiderati

La sicurezza nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI è stata valutata in uno studio controllato con clopidogrel (TRITON), in cui 6741 pazienti hanno ricevuto prasugrel (dose di carico 60 mg e dose di mantenimento 10 mg una volta al giorno) per una media di 14,5 mesi (5802 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi, 4136 pazienti per oltre 1 anno). La frequenza di interruzione del farmaco sperimentale a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per prasugrel e del 6,3% per clopidogrel. L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune per entrambi i farmaci, che ha portato all'interruzione del trattamento (2,5% per prasugrel e 1,4% per clopidogrel).

Emorragie

Emorragie non correlate al CABG

La frequenza di emorragie non correlate al CABG è riportata nello studio TRITON (tabella 1). La frequenza di emorragie maggiori (TIMI), non correlate al CABG, comprese quelle minacciose per la vita e quelle letali, nonché di emorragie minori (TIMI), è risultata significativamente più alta con prasugrel rispetto a clopidogrel nei pazienti con NSTE-ACS e nel gruppo trattato con ASA. Nessuna differenza significativa è stata osservata nella popolazione di pazienti con STEMI. Le emorragie gastrointestinali spontanee sono state le più comuni (1,7% nel gruppo prasugrel e 1,3% nel gruppo clopidogrel); il sito più frequente di emorragia indotta è stato il sito di puntura arteriosa (1,3% nel gruppo prasugrel e 1,2% nel gruppo clopidogrel).

Frequenza di complicanze ed emorragie non correlate al CABG (% di pazienti):

Tabella 1

a Casi registrati, definiti secondo i criteri di classificazione TIMI – gruppo di studio sulla trombolisi nell'infarto miocardico.

b Se necessario, è stata utilizzata terapia standard aggiuntiva. Negli studi clinici di fase 3, tutti i pazienti assumevano anche ASA secondo il protocollo.

c Qualsiasi emorragia intracranica o emorragia con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina ≥ 5 g/dl.

d Emorragie minaccianti la vita – sottogruppo di emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che include tra l'altro i tipi di emorragia riportati di seguito. Un paziente può essere incluso in più di un gruppo.

e Emorragia intracranica (ICH).

f Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina di ≥ 3 g/dl, ma < 5 g/dl.

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CABG, è stata la seguente:

Tabella 2

* Studio TRITON in pazienti con SCSE che hanno subito un PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti che non hanno subito un PCI:

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se peso corporeo < 60 kg.

Pazienti < 60 kg. Frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CABG:

Tabella 3

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI: 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se ≥ 75 anni.

Pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg ed età di 75 anni o superiore.

Nei pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg ed età inferiore a 75 anni, le emorragie maggiori o minori non correlate a CABG (TIMI) si sono verificate nel 3,6% con prasugrel e nel 2,8% con clopidogrel; l’incidenza di emorragie fatali è stata dello 0,2% con prasugrel e dello 0,1% con clopidogrel.

Emorragie correlate a CABG.

Nella fase 3 degli studi clinici, 437 pazienti hanno ricevuto un intervento di CABG. L’incidenza di emorragie maggiori o minori secondo la scala TIMI correlate a CABG in questi pazienti è stata del 14,1% nel gruppo prasugrel e del 4,5% nel gruppo clopidogrel. Il rischio più elevato di emorragia nei pazienti trattati con prasugrel è persistito fino a 7 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Nei pazienti che avevano ricevuto tienopiridini entro 3 giorni prima del CABG, l’incidenza di emorragia maggiore o minore (TIMI) è stata del 26,7% (12 su 45 pazienti) nel gruppo prasugrel, rispetto al 5,0% (3 su 60 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Nei pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di tienopiridina da 4 a 7 giorni prima del CABG, l’incidenza è scesa all’11,3% (9 su 80 pazienti) nel gruppo prasugrel e al 3,4% (3 su 89 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Nei pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di tienopiridina più di 7 giorni prima del CABG, l’incidenza di emorragie correlate a CABG è stata simile nei gruppi di trattamento. Emorragie correlate temporalmente alla dose di carico in pazienti con STEMI.

In uno studio clinico (ACCOAST), in cui ai pazienti con STEMI veniva programmata un’angiografia coronarica entro 2-48 ore dalla randomizzazione, ai pazienti veniva somministrata una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica, seguita da un’ulteriore dose di carico di 30 mg durante la PCI. Questo schema aumentava il rischio di emorragia peri-procedurale (non correlata a CABG), senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla somministrazione di una dose di carico di 60 mg durante la PCI (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

L’incidenza di emorragie secondo la scala TIMI non correlate a CABG entro 7 giorni è stata la seguente:

Tabella 4

a Se necessario, è stata utilizzata un’altra terapia standard. Negli studi clinici di Fase 3, tutti i pazienti assumevano anche ASA secondo il protocollo.

b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 5 g/dl.

c Emorragie minaccianti la vita, sottogruppo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che include tra l’altro i tipi di emorragia riportati di seguito. I pazienti possono essere inclusi in più di un gruppo.

d ECI — emorragia cerebrale intracranica.

e Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione del livello di emoglobina di ≥ 3 g/dl, ma < 5 g/dl.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse.

Nella Tabella 5 sono riportate le reazioni avverse emorragiche e non emorragiche osservate nello studio TRIOTON, nonché le reazioni avverse segnalate spontaneamente. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 — < 1/10); non comune (≥ 1/1000 — < 1/100); raro (≥ 1/10000 — < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse emorragiche e non emorragiche.

Tabella 5

Nei pazienti con anamnesi di AIT o ictus, oppure senza, la frequenza di insorgenza di ictus nella fase 3 dello studio clinico è stata la seguente (vedere sezione «Particolarità di impiego»):

ICH – hеmоrrаgiа intrаcrаniаlе.

Segnаlаzionе di reаzioni аdversе sоspettаte.

Lа segnаlаzionе di reаzioni аdversе аllеgаte аll’usiо dellе mоleсоle mеdiсinаli rеgistrаte è di funԁаmentаle impоrtаnzа. Questо pеrmеttе di mоnitоrаre il rаppоrtо benefiсiо/risсhiо аssоciаtо аll’usiо di questi fаrmасi. I рrоfеssiоnisti sаnitаri, i fаrmасisti, i раzienti о i lоrо rаppresentаnti lеgаli dоvrebberо segnаlаre tutti i саsi di reаzioni аdversе sоspettаte о mаnсаtа efficасiа del рrоdоttо аttrаversо il Sistemа Infоrmаtiсо Аutоmаtizzаtо pеr il fаrmасоvigilаnzа аl seguеnte indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Dаtа di scаdenzа. 3 аnni.

Cоndiziоni di cоnsеrvаziоne. Nоn vi sоnо rеquisiti sрeсifiсi di cоnsеrvаziоne. Cоnsеrvаre in un роstо inассеssibiле аi bаmbini.

Cоnfеziоne.

Per lа dоsi 5 mg: 10 соmрresse in un blistеr, 3 blistеr in unа саrtоnсinа;

per lа dоsi 10 mg: 10 соmрresse in un blistеr, 3 blistеr in unа саrtоnсinа оррurе 14 соmрresse in un blistеr, 7 blistеr in unа саrtоnсinа.

Cаtegоriа di dеtrаziоne.

Mediаnte riсettа.

Prоduttоre.

NEURAXPHARM PHARMACEUTICALS S.L.

Indirizzo dellа sedе e dellо stаbilimentо del рrоduttоre.

Аvingudа De Bаrсelоnа 69, Роligоnо Industrilаl de Lа Fuеnsаntа, Sаnt Jоаn Dеspí,

08970, Sраgniа.