Тробинта ис

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТРОБИНТА IC

Состав:

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, кальция карбонат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Тробинта IC содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию с аденозинфосфатом (АДФ), однако, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает локальные уровни эндогенного аденозина, ингибируя равновесный нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было показано, что у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты: вазодилатация (определяемая по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышка. Однако связь между наблюдаемым повышением уровня аденозина и клиническими последствиями (например, показатели заболеваемости и смертности) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро. Об этом свидетельствуют результаты определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет приблизительно 41 %; максимальное значение ИАТ 89 % достигается через 2–4 часа после применения дозы и сохраняется в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ИАТ > 70 % достигается через 2 часа после применения дозы.

Окончание действия

Если запланирована процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

• исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Ингибирование тромбоцитов и исходы для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией;
• исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК с терапией только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациента, у которых в течение 24 часов, предшествовавших включению в исследование, развивались симптомы нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которых изначально лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, для предотвращения возникновения комбинированной конечной точки, включающей смерть от СС событий, ИМ или инсульт, за счет разницы в значениях показателя смерти от СС событий и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ – возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Терапевтический эффект достигался быстро (снижение абсолютного риска (САР) на 0,6 % и снижение относительного риска (СОР) на 12 % через 30 дней) и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечило снижение абсолютного риска на 1,9 % со снижением относительного риска на 16 % в год. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения пациентам тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 случай смерти от СС событий.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела и пола пациентов, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, или реваскуляризации; сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); от метода лечения, выбранного во время рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, так и у пациентов с ИМбпST или ИМпST.

Была выявлена слабая связь между эффективностью лечения и географическим регионом. При этом соотношение рисков для первичной конечной точки свидетельствовало в пользу тикагрелора, который применяли в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от всей исследуемой популяции (р-значение взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможной связи с дозой АСК, поскольку снижение эффективности тикагрелора наблюдали при увеличении дозы АСК. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Лечение тикагрелором снижало частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем у пациентов с НС, ИМбпST и ИМпST. Следовательно, применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно назначать пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST); включая пациентов, которых лечат медикаментозно или с помощью ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование 10 285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты основных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами пациентов, принимавших тикагрелор и клопидогрель, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по критериям исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с одним или более аллелями CYP2C19, имеющими потерю функции, но была подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без аллелей, имеющих потерю функции.

Комплексная оценка эффективности и безопасности

Комплексная оценка эффективности и безопасности (смерть от СС событий, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по критериям исследования PLATO) указывает на то, что преимущества в эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (САР 1,4 %, СОР 8 %, соотношение рисков 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Подисследование с применением холтеровского мониторирования ЭКГ

Для определения частоты возникновения эпизодов асистолии желудочков и других эпизодов аритмии в ходе исследования PLATO было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ в подгруппе, в которую было включено около 3 000 пациентов, из которых приблизительно 2 000 пациентов имели записи ЭКГ во время острой фазы ОКС и через 1 месяц после начала острой фазы. По данным холтеровского мониторирования пациентов с эпизодами асистолии желудочков ≥ 3 секунд было больше в группе лечения тикагрелором (6,0 %), чем в группе лечения клопидогрелем (3,5 %), во время острой фазы ОКС; и 2,2 % и 1,6 % соответственно через 1 месяц после начала острой фазы (см. раздел «Особенности применения»). Увеличение частоты асистолии желудочков во время острой фазы ОКС было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе, принимавших тикагрелор (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов, принимавших клопидогрель, – 4,0 % против 3,6 % у пациентов без ХСН в анамнезе); через 1 месяц после начала острой фазы ОКС дисбаланс по этому показателю не отмечали: 2,0 % против 2,1 % для пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН в анамнезе и без нее, соответственно; и 3,8 % против 1,4 % для пациентов, принимавших клопидогрель, с ХСН в анамнезе и без нее. Нежелательных клинических последствий, обусловленных таким дисбалансом (в том числе возникновение необходимости установления кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдали.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21 162 пациентов, которое проводили для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки или в дозе 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) в сравнении с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте ≥ 50 лет с ИМ в анамнезе (от 1 до 3 лет до рандомизации), которые имели хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническое нарушение функции почек не в терминальной стадии.

Критериями невключения пациентов в исследование были запланированное в течение периода исследования применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение, развившееся в течение предыдущих 6 месяцев, или масштабное хирургическое вмешательство, проведенное в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора в дозах 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным по сравнению с применением только АСК в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: смерть от СС событий, ИМ и инсульт). Стабильный терапевтический эффект наблюдали в течение всего периода исследования, что привело к СОР на 16 % и САР на 1,27 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг и к СОР на 15 % и САР на 1,19 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

Хотя профили эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг были подобными, имеются данные, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности по риску кровотечения и одышки. Поэтому для профилактики атеротромботических событий (смерть от СС событий, ИМ и инсульт) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуется применять тикагрелор только в дозе 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК.

По сравнению с применением только АСК, тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки значимо снижал частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от СС событий, ИМ и инсульт), что было обусловлено снижением частоты каждого из ее компонентов (СОР смерти от СС событий – на 17 %, СОР ИМ – на 16 % и СОР инсульта – на 25 %).

СОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (17 %) и с 361-го дня и далее (16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества [отсутствие снижения частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от СС событий, ИМ и инсульт) и увеличение частоты больших кровотечений] применения тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг из-за кровотечения и одышки была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %), чем у пациентов моложе возраста (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более чем на 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы для приема плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг 2 раза в сутки в зависимости от массы тела. После достижения равновесной концентрации тикагрелора в плазме крови медиана подавления агрегации тромбоцитов составляла 35 % до приема дозы тикагрелора и 56 % через 2 часа после приема лекарственного средства.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития васоокклюзивных кризов.

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство представить результаты исследований тикагрелора во всех подгруппах педиатрической популяции с ОКС и ИМ в анамнезе (см. раздел «Дети», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, экспозиция тикагрелора и экспозиция его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро, медиана tmax составляет приблизительно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро, медиана tmax – приблизительно 2,5 часа. После перорального приема однократной дозы тикагрелора 90 мг натощак здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) тикагрелора составляла 529 нг/мл, площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 по показателю Cmax и 0,42 по показателю AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобной той, что наблюдали у популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS при применении тикагрелора в дозе 60 мг после достижения равновесной концентрации медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, AUC – 3801 нг*ч/мл. При применении тикагрелора в дозе 90 мг после достижения равновесной концентрации Cmax составляла 627 нг/мл, A游戏副本 – 6255 нг*ч/мл.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-гликопротеина (P-gp).

Биодоступность тикагрелора при его пероральном применении в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, или введения в таком виде через назогастральный зонд в желудок является сопоставимой с такой при применении тикагрелора в виде целых таблеток по показателям AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция тикагрелора (через 0,5 и 1 час после применения дозы) при приеме в виде измельченных и смешанных с водой таблеток была выше, чем при приеме тикагрелора в виде целых таблеток, в дальнейшем (через 2–48 часов) профиль концентраций был одинаковым.

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание с P2Y12 рецепторами АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивности составлял приблизительно 84 % (57,8 % с калом, 26,5 % с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, вероятно, является экскреция билиарным путем. Средний период полувыведения (t1/2) тикагрелора составлял приблизительно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдали более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе возраста. Эти различия не считают клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг применяли тикагрелор в форме таблеток, которые диспергируются, по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг 2 раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции после достижения равновесной концентрации тикагрелора в плазме крови среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл.

Пол

У женщин отмечали более высокую экспозицию тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считают клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора при применении в дозе 90 мг, при приеме тикагрелора в день, когда гемодиализ не проводили, были соответственно на 38 % и 51 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное повышение экспозиции наблюдали при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не подвергается диализу. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC на 13–14 % и Cmax на 17–36 %). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности влияние тикагрелора на показатель ИАТ не зависело от диализа и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако влияние тикагрелора на показатель ИАТ было подобным в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучали; данные о фармакокинетике тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени отсутствуют. У пациентов, которые имели умеренное или выраженное повышение одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне, концентрации тикагрелора в плазме крови в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность тикагрелора на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у пациентов европеоидной расы. Экспозиция тикагрелора у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства Тробинта IC одновременно с ацетилсалициловой кислотой показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом

или

• инфарктом миокарда в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. подраздел «Фармакокинетика», разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение тикагрелора с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp, может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола и тикагрелора увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижаются на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать подобное влияние, поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение дилтиазема и тикагрелора увеличивает Cmax тикагрелора на 69 %, AUC — в 2,7 раза и снижает Cmax активного метаболита на 38 %, AUC не изменяется. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать подобное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• Ежедневное употребление грейпфрутового сока в больших количествах (200 мл × 3) повышает экспозицию тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина и тикагрелора снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита не изменяется, AUC снижается на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с сильными индукторами CYP3A может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита увеличивается на 32 %, Cmax снижается на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются сильными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин) и которые также могут повышать экспозицию тикагрелора, отсутствуют. Если избежать такой комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора и его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний к назначению лекарственных средств, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалось снижение экспозиции и удлинение времени до начала действия пероральных ингибиторов рецепторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит (снижение экспозиции тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта, подобное влияние могут оказывать и другие опиоиды. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым применение морфина нельзя отложить и для которых быстрое ингибирование рецепторов P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения ингибитора рецепторов P2Y12, предназначенного для парентерального введения.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин. Одновременное применение тикагрелора и симвастатина увеличивает Cmax и AUC симвастатина на 81 % и 56 % соответственно, а также увеличивает Cmax и AUC симвастатиновой кислоты на 64 % и 52 % соответственно, при этом в отдельных случаях отмечали увеличение значений этих показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина и требует оценки соотношения потенциальной пользы и риска. Симвастатин не влияет на концентрацию тикагрелора в плазме крови. Подобное влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин. Одновременное применение тикагрелора и аторвастатина увеличивает Cmax и AUC аторвастатиновой кислоты на 23 % и 36 % соответственно. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение значений показателей не считают клинически значимым.
• Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, при этом не было выявлено никаких проблем, связанных с безопасностью применения статинов, у 93 % участников исследования, принимавших эти лекарственные средства.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора и дигоксина увеличивает Cmax и AUC дигоксина на 75 % и 28 % соответственно. При одновременном применении с тикагрелором среднее значение минимальной концентрации дигоксина увеличивалось примерно на 30 %, в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение показателя в 2 раза. Дигоксин не влияет на Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита. Поэтому рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении с тикагрелором лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин.

Тикагрелор не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора и толбутамида не влияло на концентрации в плазме крови обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск кумуляции последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не было выявлено клинически значимых побочных реакций при одновременном применении с одним или несколькими лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

Во время клинических исследований тикагрелор обычно применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие заболевания пациентов, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, вводимыми внутривенно, в течение короткого периода (см. подраздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кровоизлияниях в кожу на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Назначение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском развития кровотечения требует оценки соотношения пользы от профилактики атеротромботических событий и риска развития кровотечения (см. подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы или хирургического вмешательства, нарушений свёртывания крови, активного или недавно перенесённого желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активной патологической кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, которые могут повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов после приёма тикагрелола.

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ со стентированием, было показано, что прекращение приёма АСК через 3 месяца после начала двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) тикагрелолом и АСК и продолжение применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без наблюдаемого повышения риска развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением ДААТ. Решение о прекращении приёма АСК через 3 месяца после начала ДААТ и продолжении применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском развития кровотечения должно основываться на клинической оценке с учётом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным при лечении пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола и десмопрессина не снижало стандартизированное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным при лечении кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может улучшить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и проконтролирована.

Хирургическое вмешательство

Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачам, включая стоматологов, о том, что они принимают тикагрелол, до планирования любого хирургического вмешательства и перед началом приёма любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводили АКШ, при применении тикагрелола случаев кровотечения было больше, чем при применении клопидогрела, если терапию прекращали за 1 сутки до операции, однако, если терапию прекращали за 2 или более суток до хирургического вмешательства, частота развития больших кровотечений была схожей в группах лечения тикагрелолом и клопидогрелом (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. подраздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут получать лечение тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

Пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт, не включали в исследование PEGASUS. Поэтому в связи с отсутствием данных проведение лечения продолжительностью более 1 года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. подраздел «Фармакокинетические свойства» и раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с риском развития брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ отмечено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II или III степени или синкопе, связанные с брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность применения тикагрелола. Поэтому, учитывая ограниченный клинический опыт, тикагрелол следует с осторожностью применять таким пациентам (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не было выявлено клинически значимых побочных реакций при одновременном применении с одним или несколькими лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В ходе подисследования с применением холтеровского мониторирования ЭКГ в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов асистолии желудочков, зарегистрированных с помощью холтеровского мониторинга, на фоне применения тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, однако через 1 месяц после обострения дисбаланс по этому показателю не отмечался. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким дисбалансом (в том числе синкопе или необходимости установления кардиостимулятора), у этой популяции пациентов не наблюдалось (см. подраздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период сообщали о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады у пациентов, принимавших тикагрелол (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и приём сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, потенциально могли оказывать влияние. Перед тем как корректировать лечение, необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

Сообщали об одышке у пациентов, принимавших тикагрелол. Одышка при применении тикагрелола обычно слабо или умеренно выражена и часто проходит без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития одышки на фоне применения тикагрелола не установлен. Если пациент сообщает о развитии нового эпизода одышки, длительном сохранении одышки или усилении одышки, следует провести полное обследование и при наличии непереносимости необходимо прекратить лечение тикагрелолом. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Центральное апноэ во сне

В пострегистрационный период сообщали о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна – Стокса, у пациентов, принимавших тикагрелол. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не установлен. Следует проверять функцию почек в соответствии с обычной клинической практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через 1 месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжёлой степени и пациентам, получающим сопутствующее лечение БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве профилактической меры не рекомендуется применение тикагрелола пациентам с мочекислой нефропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне применения тикагрелола. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией и сопровождается неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на результаты оценки функциональной активности тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении

В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу гепарина с антитромбопластическим фактором 4 в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдали ложноотрицательные результаты оценки функциональной активности тромбоцитов (включая тест ГИАТ) при диагностике ГИТ. Это обусловлено подавлением рецепторов P2Y12 тромбоцитов здорового донора тикагрелолом в сыворотке/плазме крови пациента при проведении теста. При интерпретации результатов оценки функциональной активности тромбоцитов с целью диагностики ГИТ следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние вследствие ГИТ, так и повышенный риск развития кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учётом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, в том числе применения лекарственного средства Тробинта IC, может привести к повышению риска смерти от СС-событий, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Содержание натрия

1 таблетка лекарственного средства Тробинта IC содержит менее 1 ммоль (или 23 мг) натрия, т.е. препарат практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелолом.

Период беременности

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется применять во время беременности.

Период кормления грудью

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения тикагрелолом необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для матери.

Фертильность

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелол не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, которые принимают лекарственное средство Тробинта IC, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Терапию лекарственным средством Тробинта IC необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность терапии лекарственным средством Тробинта IC в дозе 90 мг 2 раза в сутки для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для прекращения лечения (см. подраздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, возможность прекращения приема АСК можно рассматривать через 3 месяца после начала двойной антиагрегантной терапии тикагрелором и АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

При необходимости длительного лечения пациентов с ИМ в анамнезе (ИМ, перенесенный 1 год и более назад) и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуемая доза лекарственного средства Тробинта IC составляет 60 мг 2 раза в сутки (см. подраздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических осложнений можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Тробинта IC в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 12 месяцев или другим ингибитором рецепторов АДФ. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после прекращения предыдущего курса лечения ингибитором рецепторов АДФ. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении терапии более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода на лекарственное средство Тробинта IC первую дозу следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.

Пропуск приема дозы

Следует избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием лекарственного средства Тробинта IC, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в запланированное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому его применение этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Данные о применении тикагрелора пациентам с умеренными нарушениями функции печени ограничены. Коррекция дозы не требуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Тробинта IC можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку(и) следует измельчить до порошкообразного состояния, перемешать в ½ стакана питьевой воды и сразу выпить полученную суспензию. Остатки в стакане необходимо смешать с дополнительной ½ стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения суспензии.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отсутствуют релевантные данные о применении тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании однократной возрастающей дозы. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникнуть вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не подвергается диализу (см. подраздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием передозировки тикагрелора является удлинение периода повышенного риска возникновения кровотечения, связанного с подавлением функции тромбоцитов. Переливание тромбоцитарной массы, вероятно, не будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует применить другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности тикагрелора оценивался в ходе двух крупномасштабных клинических исследований III фазы, направленных на изучение отдаленных результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота прекращения лечения из-за развития побочных явлений у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за побочных явлений была выше при применении тикагрелора по сравнению с монотерапией АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или сообщавшиеся в пострегистрационный период применения тикагрелора.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарём для регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).

Психические расстройства: нечасто — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, синкопе, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние¹.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глаз².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто — кровоизлияние в ухо.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожное кровоизлияние или кровоизлияние в кожу³, сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — кровоизлияния в мышцы⁴.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия; частота неизвестна — брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада⁵.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения, связанные с нарушениями со стороны крови⁶; частота неизвестна — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура⁵.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек⁵.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — кровотечения из опухоли⁷.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — кровотечение из мочевыводящих путей⁸.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — кровотечения из половых органов⁹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение¹⁰, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто — ретроперитонеальное кровоизлияние.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — гиперурикемия¹¹, часто — подагра / подагрический артрит.

Со стороны дыхательной, торакальной и средостенной систем: очень часто — одышка, часто — кровотечения из органов дыхания¹².

Лабораторные и инструментальные исследования: часто — повышение уровня креатинина в крови¹¹.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто — кровотечение после процедуры, травматические кровотечения¹³.

________________________________________________________________________________

¹ т.е. спонтанное, связанное с процедурой или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

² например, кровоизлияние под конъюнктиву, кровоизлияние в сетчатку глаза, внутриглазное кровоизлияние.

³ например, экхимозы, кровоизлияния в кожу, петехии.

⁴ например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

⁵ Выявлено в пострегистрационный период.

⁶ например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

⁷ например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли толстой кишки.

⁸ например, гематурия, геморрагический цистит.

⁹ например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

¹⁰ например, десневое кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение при язвенной болезни желудка.

¹¹ Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое находилось в пределах нормы или не достигало нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина более чем на 50 % от исходного значения), а не частота сообщений о побочном явлении.

¹² например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

¹³ например, образование синяков, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 1.

Таблица 1. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO)

*p -значение, рассчитанное с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, где группа лечения является единственной объясняющей переменной.

Определение категорий кровотечений

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям PLATO: клинически выраженная кровопотеря, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующая переливания 4 или более единиц эритроцитарной массы; или летальное; или любое внутричерепное кровоизлияние (ВЧК); или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или кровотечение, приведшее к гиповолемическому шоку или тяжелой артериальной гипотензии, требующее применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другое большое кровотечение по критериям PLATO: клинически выраженная кровопотеря, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л, или требующая переливания 2–3 единиц эритроцитарной массы; или кровотечение, приведшее к стойкой утрате трудоспособности.

Малое кровотечение по критериям PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения.

Большое кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженная кровопотеря, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или ВЧК.

Малое кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженная кровопотеря, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л.

Частота случаев больших кровотечений по критериям PLATO, больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, больших кровотечений по критериям TIMI или малых кровотечений по критериям TIMI в группе применения тикагрелора не отличалась от таковой в группе применения клопидогрела (таблица 1). Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. У небольшого числа пациентов в исследовании PLATO наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе лечения тикагрелором и 23 (0,3 %) в группе лечения клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия и медицинский анамнез, включая перенесенный инсульт или перенесенную транзиторную ишемическую атаку, не являлись прогностическими факторами для частоты больших кровотечений по критериям PLATO или частоты непроцедурных больших кровотечений по критериям PLATO. Таким образом, группы с повышенным риском развития кровотечений любой категории выявлены не были.

Кровотечения, связанные с АКШ

В исследовании PLATO у 42 % из 1 584 пациентов (12 % когорты), перенесших АКШ, возникло большое летальное/угрожающее жизни кровотечение без существенной разницы между группами лечения. У 6 пациентов в каждой группе лечения возникло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами

Частота случаев непроцедурных летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям PLATO в группе применения тикагрелора не отличалась от таковой в группе применения клопидогрела, однако частота больших кровотечений по критериям PLATO, больших кровотечений по критериям TIMI и комбинированных больших + малых кровотечений по критериям TIMI была выше в группе лечения тикагрелором. При исключении всех случаев кровотечений, связанных с процедурами, больше случаев кровотечений отмечалось при применении тикагрелора, чем при применении клопидогрела (таблица 1). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем в группе лечения клопидогрелом (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние

При применении тикагрелора было больше случаев ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 случаев у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 случаев, 0,2 %), из которых летальными были 11 — в группе тикагрелора и 1 — в группе клопидогрела. Существенной разницы в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана — Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение категорий кровотечений

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение, или любой вид ВЧК, или клинически выраженная кровоточивость, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л и более, или снижением гематокрита на 15 %, если показатели уровня гемоглобина отсутствуют.

Летальное кровотечение: случай кровотечения, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутримозговое кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанное с ВЧК нелетальное большое кровотечение по критериям TIMI.

Незначительное кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженная кровоточивость, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л.

Кровотечение, требующее медицинской помощи, по критериям TIMI: кровотечение, требующее медицинского вмешательства, или приводящее к госпитализации, или требующее обследования.

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям PLATO: летальное кровотечение, или любой вид ВЧК, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца, или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующими применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженная кровоточивость, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующая переливания 4 или более единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: кровотечение, приводящее к стойкой утрате трудоспособности, или клинически выраженная кровоточивость, сопровождающаяся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л, или требующая переливания 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Незначительное кровотечение по критериям PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по критериям TIMI при применении тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще, чем при монотерапии АСК. Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, только незначительное увеличение частоты ВЧК по сравнению с монотерапией АСК. Было отмечено несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Повышенный риск больших кровотечений по критериям TIMI при применении тикагрелора в дозе 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по критериям TIMI, вызванных нарушениями со стороны ЖКТ.

Увеличение частоты кровотечений, аналогичное таковому для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдали также для больших или незначительных кровотечений по критериям TIMI, больших кровотечений по критериям PLATO и для больших или незначительных кровотечений по критериям PLATO (см. таблицу 2). Прекращение лечения из-за кровотечения чаще наблюдали при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицированными как кровотечения, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI), в частности, носовое кровотечение, появление синяков, гематомы.

Профиль больших кровотечений по критериям TIMI, больших или незначительных кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставим в различных заранее определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующей терапии другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу).

Внутримозговое кровоизлияние

Спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдали с одинаковой частотой (n = 13; 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15; 0,2 %), чем при монотерапии АСК (n = 10; 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при приеме тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при монотерапии АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую патологию и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, получавшие лечение тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такие нежелательные явления, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдали у 13,8 % пациентов, принимавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, принимавших клопидогрель. По оценке исследователей, у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, развитие одышки было связано с терапией; некоторые случаи одышки были серьезными (0,14 % в группе лечения тикагрелором; 0,02 % в группе лечения клопидогрелем) (см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев одышка была слабо или умеренно выраженной, в основном сообщали об однократном эпизоде одышки, развивавшемся вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, принимающими клопидогрель, пациенты с БА/ХОБЛ, принимающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезной одышки (3,29 % при применении тикагрелора против 0,53 % при применении клопидогреля) и серьезной одышки (0,38 % при лечении тикагрелором против 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютных величинах этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ (см. раздел «Особенности применения»).

Приблизительно 30 % эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследование PLATO были включены пациенты с исходной застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста чаще сообщали о развитии одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, прекратили прием исследуемого лекарственного средства из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота возникновения одышки на фоне применения тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования легочной функции.

В исследовании PEGASUS одышку наблюдали у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была слабо или умеренно выраженной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдали одышку, как правило, были пожилого возраста и чаще имели исходную одышку, ХОБЛ или БА.

Данные лабораторных и инструментальных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты

В исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышалась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрель. В исследовании PEGASUS значения этого показателя составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышалась примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля и после прекращения лечения снизилась примерно на 7 % в группе лечения тикагрелором без снижения в группе лечения клопидогрелем. В исследовании PEGASUS наблюдали обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составляла 0,2 % при применении тикагрелора против 0,1 % при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS значения этого показателя составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе лечения тикагрелором в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевского шоссе, 40-А.