Trobinta IS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TROBINTA IC

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

1 tableta contiene 60 mg o 90 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato cálcico dihidrato, almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, carbonato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El medicamento Trobinta IC contiene ticagrelor, un representante de la clase química de las ciclopropiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista directo, selectivo y reversible de los receptores P2Y12, administrado por vía oral, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el difosfato de adenosina (ADP) a través de los receptores P2Y12. El ticagrelor no impide la unión con el difosfato de adenosina (ADP), pero al unirse al receptor P2Y12 interfiere con la señalización inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas en la ateroesclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

El ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Se ha demostrado que en sujetos sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), el ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina: vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (in vitro en sangre total humana) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y las consecuencias clínicas (por ejemplo, morbilidad y mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable, en tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico del ticagrelor se manifiesta rápidamente. Esto se evidencia por los resultados del valor medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP): a las 0,5 horas después de la dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el valor medio de IAP es aproximadamente del 41 %; el valor máximo de IAP del 89 % se alcanza entre 2 y 4 horas después de la dosis y se mantiene durante 2-8 horas. En el 90 % de los pacientes, se alcanza un valor final de IAP > 70 % a las 2 horas después de la administración de la dosis.

Fin de la acción

Si se planea una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG), el riesgo de sangrado en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si el tratamiento se interrumpe menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio del tratamiento con clopidogrel a una dosis de 75 mg al ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día conduce a un aumento absoluto del valor de IAP en un 26,4 %, mientras que el cambio del ticagrelor al clopidogrel conduce a una disminución absoluta del valor de IAP en un 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse del clopidogrel al ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

La evidencia clínica de eficacia y seguridad del ticagrelor se obtuvo en dos estudios de fase III:

• estudio PLATO [PLATet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor y clopidogrel cuando se administraron en combinación con AAS y otra terapia estándar;
• estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo mediante ticagrelor], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente a terapia con AAS sola.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18 624 pacientes en los que, durante las 24 horas previas a la inclusión en el estudio, se desarrollaron síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST+) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST+), que inicialmente fueron tratados con terapia farmacológica o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o CABG.

Eficacia clínica

Con el tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día fue más eficaz que el uso de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día para prevenir la aparición del punto final combinado, que incluía muerte por eventos CV, IM o ACV, debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte por eventos CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto terapéutico se alcanzó rápidamente (reducción absoluta del riesgo (RAR) del 0,6 % y reducción relativa del riesgo (RRR) del 12 % a los 30 días) y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, lo que proporcionó una reducción absoluta del riesgo del 1,9 % y una reducción relativa del riesgo del 16 % al año. Los resultados del estudio indican la conveniencia de administrar a los pacientes ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Posología y forma de administración»). El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitió prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitió prevenir un caso de muerte por eventos CV.

La mayor eficacia del ticagrelor en comparación con el clopidogrel no dependió del peso corporal ni del sexo de los pacientes, ni de la presencia de antecedentes de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio o ACV no hemorrágico, o revascularización; ni de la terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de los receptores glicoproteínicos IIb/IIIa y inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»); ni del método de tratamiento elegido durante la aleatorización (invasivo o farmacológico), tanto en pacientes con AI como en pacientes con IM sin ST+ o IM con ST+.

Se observó una ligera relación entre la eficacia del tratamiento y la región geográfica. Así, la razón de riesgos para el punto final primario favoreció al ticagrelor en países distintos a América del Norte, cuyos representantes constituían aproximadamente el 10 % de la población total estudiada (valor p de interacción = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible relación con la dosis de AAS, ya que se observó una disminución en la eficacia del ticagrelor con el aumento de la dosis de AAS. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia de aparición del punto final combinado primario en comparación con el clopidogrel en pacientes con AI, IM sin ST+ y IM con ST+. Por lo tanto, el uso de ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede indicarse en pacientes con SCA (AI, IM sin ST+ o IM con ST+), incluyendo aquellos tratados con terapia farmacológica o mediante ICP o CABG.

Estudio genético PLATO

El genotipado de 10 285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas del ticagrelor frente al clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos CV principales no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia general de sangrados mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de pacientes que recibieron ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de sangrados mayores no relacionados con CABG según los criterios del estudio PLATO fue mayor con el uso de ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes con uno o más alelos CYP2C19 con pérdida de función, pero fue similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin alelos con pérdida de función.

Evaluación integral de eficacia y seguridad

La evaluación integral de eficacia y seguridad (muerte por eventos CV, IM, ACV o número total de sangrados mayores según los criterios del estudio PLATO) indica que las ventajas en eficacia del ticagrelor frente al clopidogrel no se ven anuladas por los casos de sangrados mayores (RAR 1,4 %, RRR 8 %, razón de riesgos 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Subestudio con monitorización electrocardiográfica Holter

Para determinar la frecuencia de episodios de asistolía ventricular y otros episodios de arritmia durante el estudio PLATO, se realizó una monitorización Holter en una subpoblación de aproximadamente 3 000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2 000 tenían registros electrocardiográficos durante la fase aguda del SCA y un mes después del inicio de la fase aguda. Según los datos de la monitorización Holter, el número de pacientes con episodios de asistolía ventricular ≥ 3 segundos fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor (6,0 %) que en el grupo tratado con clopidogrel (3,5 %) durante la fase aguda del SCA; y del 2,2 % y 1,6 % respectivamente, un mes después del inicio de la fase aguda (véase la sección «Precauciones de uso»). El aumento en la frecuencia de asistolía ventricular durante la fase aguda del SCA fue más pronunciado en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que tomaban ticagrelor (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes que tomaban clopidogrel, 4,0 % frente a 3,6 % en pacientes sin antecedentes de ICC); un mes después del inicio de la fase aguda del SCA, no se observó desequilibrio en este parámetro: 2,0 % frente a 2,1 % para pacientes que tomaban ticagrelor con y sin antecedentes de ICC, respectivamente; y 3,8 % frente a 1,4 % para pacientes que tomaban clopidogrel con y sin antecedentes de ICC. No se observaron consecuencias clínicas adversas debidas a este desequilibrio (incluyendo la necesidad de implantar un marcapasos) en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo «caso-control», que incluyó a 21 162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos mediante el uso de ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS (75-150 mg), en comparación con monoterapia con AAS, en pacientes con antecedentes de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

El estudio incluyó pacientes de ≥ 50 años con antecedentes de IM (entre 1 y 3 años antes de la aleatorización), que tuvieran al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM en anamnesis, signos de enfermedad coronaria con afectación de múltiples vasos o insuficiencia renal crónica no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron el uso planificado durante el período del estudio de un antagonista de los receptores P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante; trastornos de la coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) en anamnesis, tumor del sistema nervioso central o anomalía de los vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal ocurrida durante los últimos 6 meses o intervención quirúrgica mayor realizada durante los últimos 30 días.

Eficacia clínica

El uso de ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz que el uso de AAS solo en la prevención de eventos aterotrombóticos (punto final combinado: muerte por eventos CV, IM y ACV). Se observó un efecto terapéutico estable durante todo el período del estudio, lo que condujo a una RRR del 16 % y una RAR del 1,27 % con ticagrelor a 60 mg, y una RRR del 15 % y una RAR del 1,19 % con ticagrelor a 90 mg.

Aunque los perfiles de eficacia del ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg fueron similares, hay datos que indican que la dosis más baja tiene mejor tolerabilidad y perfil de seguridad respecto al riesgo de sangrado y disnea. Por lo tanto, para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte por eventos CV, IM y ACV) en pacientes con antecedentes de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, se recomienda el uso de ticagrelor solo a una dosis de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS.

En comparación con el uso de AAS solo, el ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado primario (muerte por eventos CV, IM y ACV), debido a la reducción en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR de muerte por eventos CV del 17 %, RRR de IM del 16 % y RRR de ACV del 25 %).

La RRR del punto final combinado integral del día 1 al 360 (17 %) y del día 361 en adelante (16 %) fue prácticamente la misma. Los datos sobre eficacia y seguridad del ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvo evidencia de beneficio [ausencia de reducción en la frecuencia del punto final combinado primario (muerte por eventos CV, IM y ACV) y aumento en la frecuencia de sangrados mayores] con el uso de ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción del ticagrelor a una dosis de 60 mg debido a sangrado y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) que en pacientes más jóvenes (rango: 23-31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pediatría

En un estudio aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos de fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia de células falciformes fueron aleatorizados para recibir placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. Tras alcanzar la concentración plasmática de equilibrio, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis de ticagrelor y del 56 % a las 2 horas después de la dosis.

En comparación con el placebo, no se observó beneficio del ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios con ticagrelor en todos los subgrupos de la población pediátrica con SCA e IM en anamnesis (véase la sección «Pediatría» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

La farmacocinética del ticagrelor es lineal, la exposición al ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

El ticagrelor se absorbe rápidamente, la mediana de tmax es de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante del ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), a partir del ticagrelor ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral de una dosis única de 90 mg de ticagrelor en ayunas en voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) del ticagrelor fue de 529 ng/ml, y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) fue de 3451 ng*h/ml. La relación entre el metabolito y el compuesto original es de 0,28 según el parámetro Cmax y de 0,42 según el parámetro AUC. La farmacocinética del ticagrelor y de AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IM fue en general similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, tras la administración de ticagrelor a una dosis de 60 mg, tras alcanzar la concentración de equilibrio, la mediana de Cmax del ticagrelor fue de 391 ng/ml y la AUC de 3801 ng*h/ml. Tras la administración de ticagrelor a una dosis de 90 mg, tras alcanzar la concentración de equilibrio, la Cmax fue de 627 ng/ml y la AUC de 6255 ng*h/ml.

La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es del 36 %. La ingestión de alimentos ricos en grasas aumenta la AUC del ticagrelor en un 21 % y disminuye la Cmax del metabolito activo en un 22 %, pero no afecta la Cmax del ticagrelor ni la AUC del metabolito activo. Estos cambios menores tienen un significado clínico mínimo, por lo que el ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de la glucoproteína P (P-gp).

La biodisponibilidad del ticagrelor tras su administración oral en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, o administrados de esta forma mediante sonda nasogástrica al estómago, es comparable a la observada tras la administración de ticagrelor en forma de comprimidos enteros, según los parámetros AUC y Cmax del ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial al ticagrelor (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) tras la administración en forma de comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que tras la administración de comprimidos enteros, pero posteriormente (entre 2 y 48 horas) el perfil de concentraciones fue idéntico.

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación del metabolito activo; su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El metabolito principal del ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión a los receptores P2Y12 de ADP en plaquetas in vitro. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la exposición sistémica al ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación del ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el nivel medio de radioactividad eliminada fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces, 26,5 % en orina). La eliminación de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la excreción biliar. El período medio de semieliminación (t1/2) del ticagrelor es de aproximadamente 7 horas, y del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron valores más altos de exposición al ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo, en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pediatría

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes son limitados (véase el subapartado «Farmacodinámica» y la sección «Posología y forma de administración»).

En el estudio HESTIA 3, a pacientes de 2 a 18 años con peso corporal de ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg se administró ticagrelor en forma de comprimidos dispersables, 15 mg, en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, tras alcanzar la concentración de equilibrio del ticagrelor en plasma, el valor medio de AUC del ticagrelor osciló entre 1095 ng*h/ml y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml.

Sexo

En las mujeres se observó una exposición más alta al ticagrelor y al metabolito activo que en los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteraciones de la función renal

La exposición al ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que reciben hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax del ticagrelor tras la administración de 90 mg, cuando se toma el día en que no se realiza hemodiálisis, fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, que los valores correspondientes en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor justo antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que el ticagrelor no es dializable. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC en un 13-14 % y Cmax en un 17-36 %). En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, el efecto del ticagrelor sobre el parámetro de IAP no dependió de la diálisis y fue similar al observado en pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

Los valores de Cmax y AUC del ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto del ticagrelor sobre el parámetro de IAP fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay datos sobre la farmacocinética del ticagrelor en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o grave de uno o más parámetros de función hepática en la línea basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas que en pacientes sin alteraciones en la línea basal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Pertenencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media del ticagrelor es un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad del ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica. En estudios de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) al ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % más alta (un 20 % después de corregir por peso corporal) que en pacientes de raza caucásica. La exposición al ticagrelor en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la observada en pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Trobinta IC junto con ácido acetilsalicílico está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo

o

• infarto de miocardio previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición» (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática grave (véanse el apartado «Farmacocinética», las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

El ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor débil del CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de medicamentos y otras sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor aumenta la Cmáx y el AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyen en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar; por lo tanto, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4. La administración concomitante de diltiazem y ticagrelor aumenta la Cmáx del ticagrelor en un 69 %, el AUC en 2,7 veces y disminuye la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, sin cambios en el AUC. El ticagrelor no afecta a las concentraciones plasmáticas de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar; por lo tanto, pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• El consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (200 ml × 3) aumenta la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina y ticagrelor reduce la Cmáx y el AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo no cambia, mientras que el AUC disminuye en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también reduzcan la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede disminuir la exposición y la eficacia del ticagrelor; por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor aumenta la Cmáx y el AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. El AUC del metabolito activo aumenta en un 32 %, mientras que la Cmáx disminuye en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina) y que también podrían aumentar la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar esta combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica han demostrado que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas para administrar medicamentos que afecten a la hemostasia, deben utilizarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó una disminución de la exposición y un retraso en el inicio de acción de los inhibidores orales de los receptores P2Y12, incluyendo el ticagrelor y su metabolito activo (disminución de la exposición al ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida; un efecto similar podrían tener otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible disminución de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben simultáneamente ticagrelor y morfina. En pacientes con SCA a quienes no se puede retrasar la administración de morfina y en los que una inhibición rápida de los receptores P2Y12 se considera crítica, se puede considerar la posibilidad de utilizar un inhibidor de los receptores P2Y12 administrado por vía parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina. La administración concomitante de ticagrelor y simvastatina aumenta la Cmáx y el AUC de la simvastatina en un 81 % y un 56 %, respectivamente, y aumenta la Cmáx y el AUC del ácido simvastatínico en un 64 % y un 52 %, respectivamente, con aumentos individuales de hasta 2–3 veces. La administración concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de la simvastatina y requiere una evaluación del balance entre beneficio potencial y riesgo. La simvastatina no afecta a la concentración plasmática de ticagrelor. Un efecto similar podría producirse con lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina. La administración concomitante de ticagrelor y atorvastatina aumenta la Cmáx y el AUC del ácido atorvastatínico en un 23 % y un 36 %, respectivamente. Se observó un aumento similar en el AUC y la Cmáx de todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En los participantes del estudio PLATO que recibieron ticagrelor, se administraron diversas estatinas sin detectarse problemas relacionados con la seguridad del uso de estatinas, en el 93 % de los participantes que tomaron estos medicamentos.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que el ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor y digoxina aumenta la Cmáx y el AUC de la digoxina en un 75 % y un 28 %, respectivamente. Cuando se administra concomitantemente con ticagrelor, la concentración plasmática mínima media de digoxina aumenta aproximadamente en un 30 %, y en algunos casos se observó un aumento máximo del indicador de hasta 2 veces. La digoxina no afecta a la Cmáx ni al AUC del ticagrelor ni de su metabolito activo. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado cuando se administren concomitantemente con ticagrelor medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina.

El ticagrelor no afecta a la concentración plasmática de ciclosporina. No se han estudiado los efectos del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor y tolbutamida no afectó a las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9. Por lo tanto, es poco probable que afecte al metabolismo mediado por el CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de la rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de esta última. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó disminución de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, sin cambios en la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral cuando se administren concomitantemente levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se detectaron reacciones adversas clínicamente relevantes con la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de canales de calcio (diltiazem y verapamilo) y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, el ticagrelor se administró generalmente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las enfermedades concomitantes, así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores de los receptores glucoproteína IIb/IIIa, administrados por vía intravenosa durante períodos breves (véase el apartado «Farmacodinamia»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que afecten a la hemostasia.

Debido a informes de hemorragias cutáneas patológicas asociadas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia requiere una evaluación del balance entre el beneficio de la prevención de eventos aterotrombóticos y el riesgo de hemorragia (ver subsección «Farmacodinámica» y sección «Reacciones adversas»). En caso de indicaciones clínicas, ticagrelor debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a trauma reciente o intervención quirúrgica, trastornos de la coagulación, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con riesgo aumentado de traumatismo. El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave (HIG) y en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos) durante las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor.

En dos estudios controlados aleatorizados (TICO y TWILIGHT) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que habían sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con implante de stent recubierto con fármaco, se demostró que la interrupción del ácido acetilsalicílico (AAS) a los 3 meses del inicio de la doble terapia antiagregante (DTA) con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 y 12 meses respectivamente, reduce el riesgo de hemorragia sin un aumento observado en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con la continuación de la DTA. La decisión de interrumpir el AAS a los 3 meses del inicio de la DTA y continuar con ticagrelor como monoterapia durante 9 meses en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica considerando el riesgo de hemorragia frente al riesgo de eventos trombóticos (ver sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz en el tratamiento de pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor y desmopresina no redujo el tiempo estandarizado de sangrado, es poco probable que la desmopresina sea eficaz en el tratamiento de la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede mejorar la hemostasia. El uso de ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos los dentistas, que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de comenzar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor con ticagrelor que con clopidogrel cuando el tratamiento se suspendió un día antes de la cirugía; sin embargo, si el tratamiento se interrumpió 2 o más días antes de la intervención quirúrgica, la frecuencia de hemorragias mayores fue similar en los grupos tratados con ticagrelor y clopidogrel (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere cirugía electiva y el efecto antiplaquetario no es deseable, el uso de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (ver subsección «Propiedades farmacodinámicas»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden recibir tratamiento con ticagrelor hasta 12 meses (estudio PLATO).

Los pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico no fueron incluidos en los estudios PEGASUS. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento con duración superior a 1 año en estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda usar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver subsección «Propiedades farmacocinéticas» y sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG mostró un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, sin marcapasos, con diagnóstico de síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de grado II o III o síncope relacionado con bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (ver subsección «Farmacodinámica»).

Además, debe tenerse precaución al administrar ticagrelor concomitantemente con medicamentos que puedan causar bradicardia. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas clínicamente significativas con el uso concomitante de uno o más medicamentos que puedan causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de canales de calcio (diltiazem y verapamilo) y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante un subestudio con monitoreo Holter del ECG en el estudio PLATO, se observaron con mayor frecuencia episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA con ticagrelor en comparación con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular registrados mediante monitoreo Holter durante el tratamiento con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero un mes después del episodio agudo no se observó desequilibrio en este parámetro. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con este desequilibrio (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (ver subsección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que recibieron ticagrelor (ver sección «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA en quienes la isquemia cardíaca y el uso concomitante de medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca podrían haber influido. Antes de modificar el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se han notificado casos de disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea asociada con ticagrelor suele ser leve o moderada y frecuentemente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB) y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Debe usarse con precaución ticagrelor en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de la disnea con ticagrelor no está esclarecido. Si un paciente presenta un nuevo episodio de disnea, disnea persistente o empeoramiento de la disnea, debe realizarse una evaluación completa y, en caso de intolerancia, debe considerarse la interrupción del tratamiento con ticagrelor. Para más información, ver sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, en pacientes que recibieron ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. La función renal debe evaluarse según la práctica clínica habitual. En pacientes con SCA se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes con edad ≥ 75 años, disfunción renal de grado moderado/grave y tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como medida preventiva, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) asociada con el uso de ticagrelor. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, y puede acompañarse de alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados de la evaluación funcional de la actividad plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), los anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina. En pacientes que recibieron ticagrelor, se han observado resultados falsos negativos en la evaluación funcional de la actividad plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición de los receptores P2Y12 de las plaquetas de donantes sanos por ticagrelor presente en el suero/plasma del paciente durante la prueba. Al interpretar los resultados de la evaluación funcional de la actividad plaquetaria con fines diagnósticos de TIH, debe considerarse la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico derivado de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante de anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda el uso concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver subsección «Farmacodinámica»).

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier terapia antiagregante, incluido el medicamento Trobinta IC, puede aumentar el riesgo de muerte por eventos cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Contenido de sodio

1 comprimido del medicamento Trobinta IC contiene menos de 1 mmol (o 23 mg) de sodio, es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de ticagrelor durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Ticagrelor no afecta o afecta de forma leve la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Trobinta IC se les debe administrar también diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Trobinta IC debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (2 comprimidos de 90 mg) y posteriormente administrar 90 mg 2 veces al día. La duración recomendada del tratamiento con el medicamento Trobinta IC a la dosis de 90 mg 2 veces al día en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción del tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»).

En pacientes con SCA que han sido sometidos a una PCI y que tienen un riesgo elevado de sangrado, se puede considerar la posibilidad de interrumpir el AAS a los 3 meses del inicio de la doble terapia antiplaquetaria con ticagrelor y AAS. En este caso, el uso de ticagrelor como monoterapia debe continuarse durante 9 meses (ver sección «Precauciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

En caso de necesidad de tratamiento prolongado de pacientes con infarto de miocardio previo (IM ocurrido hace 1 año o más) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, la dosis recomendada del medicamento Trobinta IC es de 60 mg 2 veces al día (ver sección «Farmacodinámica»). El tratamiento de pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos puede iniciarse sin interrupción como continuación del tratamiento tras la terapia inicial con el medicamento Trobinta IC a la dosis de 90 mg 2 veces al día durante 12 meses u otro inhibidor de los receptores de ADP. El tratamiento también puede iniciarse dentro del período de hasta 2 años tras el IM previo o dentro de un año tras la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento son limitados.

En caso de necesidad de cambio al medicamento Trobinta IC, la primera dosis debe administrarse 24 horas después de la última dosis de otro medicamento antiplaquetario.

Omisión de la dosis

Debe evitarse la omisión de la toma del medicamento. Si el paciente olvida tomar el medicamento Trobinta IC, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). Los datos sobre el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática moderada son limitados. No se requiere ajuste de dosis, pero debe usarse con precaución (ver sección «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Trobinta IC puede tomarse con o sin alimentos.

En pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido o los comprimidos deben triturarse hasta obtener un polvo fino, mezclarse con medio vaso de agua potable y beberse inmediatamente la suspensión obtenida. Los residuos en el vaso deben mezclarse con otra media taza de agua potable adicional y beberse la suspensión resultante. La suspensión también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (tamaño SN8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la suspensión.

Pediátricos

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue la limitante de dosis en el estudio de dosis únicas crecientes. Otras reacciones adversas clínicamente significativas que podrían ocurrir en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente; por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de realizar un monitoreo con ECG.

Actualmente no se conoce un antídoto para contrarrestar los efectos de ticagrelor, y ticagrelor no es dializable (ver sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con los estándares locales de práctica médica. El resultado esperado de la sobredosis con ticagrelor es la prolongación del período de riesgo aumentado de sangrado asociado con la inhibición plaquetaria. La transfusión de concentrado de plaquetas probablemente no será un método eficaz para tratar a los pacientes con sangrado (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad del ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III diseñados para evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), que incluyeron a más de 39 000 pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción del tratamiento por reacciones adversas fue mayor con ticagrelor que con la monoterapia con AAS (16,1 % con ticagrelor a la dosis de 60 mg junto con AAS frente a 8,5 % con solo AAS). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron durante estudios clínicos o se notificaron en el período poscomercialización del ticagrelor.

Las reacciones adversas se presentan por clases de sistemas orgánicos según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del estado psíquico: poco frecuentes: confusión.

Del sistema nervioso: frecuentes: mareo, síncope, cefalea; poco frecuentes: hemorragia intracraneal¹.

Del órgano de la visión: poco frecuentes: hemorragia ocular².

Del oído y trastornos laberínticos: frecuentes: vértigo; poco frecuentes: hemorragia del oído.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: hemorragia subcutánea o en la piel³, erupción cutánea, prurito.

Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: hemorragias musculares⁴.

Del sistema cardiovascular: frecuentes: hipotensión arterial; frecuencia desconocida: bradiarritmia, bloqueo auriculoventricular⁵.

De la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: hemorragias relacionadas con alteraciones sanguíneas⁶; frecuencia desconocida: púrpura trombocitopénica trombótica⁵.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema⁵.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos): poco frecuentes: hemorragias de tumores⁷.

De los riñones y del sistema urinario: frecuentes: hemorragia del tracto urinario⁸.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes: hemorragia de órganos genitales⁹.

Del tubo digestivo: frecuentes: hemorragia gastrointestinal¹⁰, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento; poco frecuentes: hemorragia retroperitoneal.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: muy frecuentes: hiperuricemia¹¹; frecuentes: gota/artitis gotosa.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: muy frecuentes: disnea; frecuentes: hemorragias de órganos respiratorios¹².

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales: frecuentes: aumento del nivel de creatinina en sangre¹¹.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: frecuentes: hemorragia tras procedimiento, hemorragias traumáticas¹³.

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¹ es decir, hemorragia intracraneal espontánea, relacionada con procedimientos o traumática.
² por ejemplo, hemorragia subconjuntival, hemorragia retiniana, hemorragia intraocular.
³ por ejemplo, equimosis, hemorragias en la piel, petequias.
⁴ por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.
⁵ Detectado en el período poscomercialización.
⁶ por ejemplo, tendencia aumentada a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.
⁷ por ejemplo, hemorragia de un tumor maligno de la vejiga urinaria, tumor maligno gástrico, tumor maligno del colon.
⁸ por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.
⁹ por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica.
¹⁰ por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia por úlcera péptica.
¹¹ Se indica la frecuencia de desviaciones en los parámetros de laboratorio (aumento de la concentración de ácido úrico por encima del límite superior normal desde un valor basal dentro del rango normal o por debajo del límite inferior normal; aumento de la concentración de creatinina en más del 50 % respecto al valor basal), no la frecuencia de notificación de la reacción adversa.
¹² por ejemplo, epistaxis (hemorragia nasal), hemoptisis.
¹³ por ejemplo, formación de moretones, hematoma traumático, hemorragia traumática.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

*p-valor calculado utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, donde el grupo de tratamiento es la única variable explicativa.

Definición de categorías de sangrado

Sangrado mayor fatal/peligroso para la vida según criterios PLATO: sangrado clínicamente significativo acompañado de una disminución de la concentración de hemoglobina superior a 50 g/l, o que requiera transfusión de 4 o más unidades de concentrado de hematíes; o fatal; o cualquier tipo de HAC; o sangrado en la cavidad pericárdica con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de fármacos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Sangrado mayor no fatal según criterios PLATO: sangrado clínicamente significativo acompañado de una disminución de la concentración de hemoglobina entre 30 y 50 g/l, o que requiera transfusión de 2-3 unidades de concentrado de hematíes; o sangrado que conduzca a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Sangrado menor según criterios PLATO: sangrado que requiera intervención médica para detener o tratar el sangrado.

Sangrado mayor según criterios TIMI: sangrado clínicamente significativo acompañado de una disminución de la concentración de hemoglobina superior a 50 g/l, o HAC.

Sangrado menor según criterios TIMI: sangrado clínicamente significativo acompañado de una disminución de la concentración de hemoglobina entre 30 y 50 g/l.

La frecuencia de episodios de sangrado mayor según criterios PLATO, sangrado mayor fatal/peligroso para la vida según criterios PLATO, sangrado mayor según criterios TIMI o sangrado menor según criterios TIMI en el grupo tratado con ticagrelor no difirió significativamente respecto al grupo tratado con clopidogrel (tabla 1). Sin embargo, la frecuencia de sangrados combinados mayores y menores según criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Un número reducido de pacientes en el estudio PLATO presentaron sangrados fatales: 20 (0,2 %) en el grupo tratado con ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo tratado con clopidogrel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus previo o accidente isquémico transitorio previo, no fueron factores pronósticos para la frecuencia de sangrado mayor según criterios PLATO ni para la frecuencia de sangrados mayores no relacionados con procedimientos según criterios PLATO. Por lo tanto, no se identificaron grupos con riesgo aumentado de sangrado en ninguna categoría.

Sangrados relacionados con la cirugía de revascularización miocárdica (CRM)

En el estudio PLATO, un 42 % de los 1 584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a CRM presentaron un sangrado mayor fatal/peligroso para la vida, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. En 6 pacientes de cada grupo de tratamiento ocurrió un sangrado fatal relacionado con CRM (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Sangrados no relacionados con CRM y sangrados no relacionados con procedimientos

La frecuencia de sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida no relacionados con CRM según criterios PLATO en el grupo tratado con ticagrelor no difirió significativamente respecto al grupo tratado con clopidogrel, pero la frecuencia de sangrados mayores según criterios PLATO, sangrados mayores según criterios TIMI y sangrados mayores + menores según criterios TIMI fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor. Cuando se excluyen todos los casos de sangrado relacionados con procedimientos, se observaron más episodios de sangrado con ticagrelor que con clopidogrel (tabla 1). La interrupción del tratamiento debido a sangrados no relacionados con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que en el grupo tratado con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC)

Con el uso de ticagrelor se observaron más casos de HIC no relacionados con procedimientos (n = 27 eventos en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 eventos, 0,2 %), de los cuales 11 fueron fatales en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel. No hubo diferencias significativas en el número total de sangrados fatales.

Casos de sangrado en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de sangrado en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Análisis del número total de eventos de sangrado, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 36 meses (PEGASUS)

Definición de categorías de hemorragia

Hemorragia mayor según los criterios TIMI: hemorragia fatal, o cualquier tipo de HIC, o hemorragia clínicamente evidente que se asocia con una disminución de la concentración de hemoglobina de 50 g/l o más, o una disminución del hematocrito en un 15 %, si no se dispone de niveles de hemoglobina.

Hemorragia fatal: caso de hemorragia que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otra hemorragia mayor según los criterios TIMI: hemorragia mayor no relacionada con HIC, no fatal, según los criterios TIMI.

Hemorragia menor según los criterios TIMI: hemorragia clínicamente evidente que se asocia con una disminución de la concentración de hemoglobina de 30 a 50 g/l.

Hemorragia que requiere atención médica según los criterios TIMI: hemorragia que requiere intervención médica, o que conduce a hospitalización, o que requiere evaluación médica.

Hemorragia mayor fatal o amenazante para la vida según los criterios PLATO: hemorragia fatal, o cualquier tipo de HIC, o hemorragia en la cavidad pericárdica con taponamiento cardíaco, o con hipovolemia o shock hipotensivo grave que requiere el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o hemorragia clínicamente evidente que se asocia con una disminución de la concentración de hemoglobina superior a 50 g/l, o que requiere la transfusión de 4 o más unidades de concentrado de eritrocitos.

Otra hemorragia mayor según los criterios PLATO: hemorragia que conduce a una pérdida permanente de capacidad funcional, o hemorragia clínicamente evidente que se asocia con una disminución de la concentración de hemoglobina de 30 a 50 g/l, o que requiere la transfusión de 2 a 3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragia menor según los criterios PLATO: hemorragia que requiere intervención médica para detenerla o tratarla.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores según los criterios TIMI ocurrieron con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con la monoterapia con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales, ni un ligero aumento en la frecuencia de HIC en comparación con la monoterapia con AAS. Se registraron varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El mayor riesgo de hemorragia mayor según los criterios TIMI con ticagrelor a la dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores según los criterios TIMI, provocadas por trastornos gastrointestinales.

Un aumento en la frecuencia de hemorragias similar al observado para las hemorragias mayores según los criterios TIMI también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI, hemorragias mayores según los criterios PLATO y hemorragias mayores o menores según los criterios PLATO (véase la tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragia fue más frecuente con ticagrelor a la dosis de 60 mg que con la monoterapia con AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas como hemorragias que requieren atención médica según los criterios TIMI), especialmente epistaxis, equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias mayores según los criterios TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI y hemorragias mayores según los criterios PLATO con ticagrelor a la dosis de 60 mg fue comparable en diferentes subgrupos previamente definidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento concomitante con otros medicamentos y antecedentes médicos).

Hemorragia intracraneal

Las HIC espontáneas se observaron con frecuencias similares con ticagrelor a la dosis de 60 mg y con AAS únicamente (n = 13; 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente más frecuentemente con ticagrelor a la dosis de 60 mg (n = 15; 0,2 %) que con la monoterapia con AAS (n = 10; 0,1 %). Se registraron 6 HIC fatales con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes que recibieron tratamiento con ticagrelor informaron de disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, eventos adversos como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) se observaron globalmente en el 13,8 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 7,8 % de los que recibieron clopidogrel. Según la evaluación de los investigadores, el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel presentaron disnea relacionada con el tratamiento; algunos casos de disnea fueron graves (0,14 % en el grupo tratado con ticagrelor; 0,02 % en el grupo tratado con clopidogrel) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En la mayoría de los casos, la disnea fue leve o moderada, y la mayoría de los pacientes informaron de un episodio único que se desarrolló poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que toman clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que toman ticagrelor pueden tener un mayor riesgo de disnea no grave (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y de disnea grave (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Se debe usar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva basal, EPOC o asma; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, informaron con mayor frecuencia de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron el tratamiento debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no se relacionó con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (véase la sección «Instrucciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes que presentaron disnea solían ser de edad avanzada y con mayor frecuencia tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma.

Datos de estudios de laboratorio e instrumentales

Aumento del nivel de ácido úrico

En el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico en suero aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los que recibieron clopidogrel. En el estudio PEGASUS, estos valores fueron del 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a las dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. La concentración media de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con un aumento de aproximadamente el 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento, disminuyó aproximadamente al 7 % en el grupo de ticagrelor, sin disminución en el grupo de clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible de la concentración media de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a las dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo de placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor frente al 0,1 % con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, estos valores fueron del 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de tratamiento con ticagrelor a las dosis de 90 mg, 60 mg y en el grupo de placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERKHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21, carretera Starokyivska, 40-A.