Trobinta IS

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TROBINTA IS

Composizione:

principio attivo: ticagrelor;

1 compressa contiene 60 mg o 90 mg di ticagrelor;

eccipienti: mannite (E 421), fosfato di calcio dibasico diidrato, sodio amido glicolato, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, calcio carbonato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Trobinta IS contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTTP), un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Il ticagrelor non impedisce il legame con l'adenosinofosfato (ADP), ma, legandosi al recettore P2Y12, blocca la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto del miocardio (IM) o ictus.

Il ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT-1).

È stato dimostrato che, in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), il ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina: vasodilatazione (evidenziata dall'aumento del flusso coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in vitro nel sangue intero umano) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e le conseguenze cliniche (ad esempio, morbilità e mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell'effetto

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) in terapia con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico del ticagrelor si manifesta rapidamente. Questo è dimostrato dai risultati dell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP): 0,5 ore dopo la dose di carico di 180 mg di ticagrelor, il valore medio di IAP è circa il 41%; il valore massimo di IAP pari all'89% viene raggiunto tra 2 e 4 ore dopo la somministrazione e si mantiene per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, un valore finale di IAP > 70% viene raggiunto entro 2 ore dalla somministrazione.

Fine dell'effetto

Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli che assumono clopidogrel, se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un medicinale all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono passare dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza del ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

• lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e risultati nei pazienti], in cui è stato confrontato il ticagrelor con il clopidogrel in associazione con AAS e terapia standard;
• lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione degli eventi trombotici secondari nei pazienti ad alto rischio con SCA mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato il ticagrelor in associazione con AAS con la sola terapia con AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti che, nelle 24 ore precedenti l'inclusione, avevano sviluppato sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IMsST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IMcST), trattati inizialmente con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (ICP) o BAC.

Efficacia clinica

Con l'assunzione quotidiana di AAS, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace del clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire un endpoint combinato di morte per eventi CV, IM o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (600 mg in caso di ICP) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto terapeutico si è manifestato rapidamente (riduzione assoluta del rischio (RAR) del 0,6% e riduzione relativa del rischio (RRR) del 12% a 30 giorni) e si è mantenuto per tutta la durata del trattamento di 12 mesi, con una RAR del 1,9% e una RRR del 16% a un anno. I risultati dello studio indicano l'opportunità di somministrare ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel ha permesso di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti ha permesso di prevenire un caso di morte CV.

La maggiore efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo, dal sesso, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico anamnestici, o da rivascolarizzazione; dalla terapia concomitante con farmaci, inclusi eparini, inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); dal tipo di trattamento scelto alla randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI che in quelli con IMsST o IMcST.

È stata osservata una debole correlazione tra efficacia del trattamento e regione geografica. Il rapporto rischio/beneficio per l'endpoint primario era favorevole al ticagrelor negli altri paesi del mondo rispetto al Nord America, che rappresentava circa il 10% della popolazione studiata (valore p dell'interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile correlazione con la dose di AAS, poiché si è osservata una riduzione dell'efficacia del ticagrelor con l'aumento della dose di AAS. Le dosi di AAS per l'assunzione quotidiana concomitante con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il trattamento con ticagrelor riduceva la frequenza dell'endpoint primario combinato rispetto al clopidogrel nei pazienti con AI, IMsST e IMcST. Pertanto, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere prescritto ai pazienti con SCA (AI, IMsST o IMcST), inclusi quelli trattati con terapia medica, ICP o BAC.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio di 10.285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha stabilito una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio. I vantaggi del ticagrelor rispetto al clopidogrel nella riduzione della frequenza degli eventi CV principali non dipendevano in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi che assumevano ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non correlate al BAC secondo i criteri dello studio PLATO era aumentata con il ticagrelor rispetto al clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli CYP2C19 con perdita di funzione, ma era simile a quella con clopidogrel nei pazienti senza alleli con perdita di funzione.

Valutazione complessiva di efficacia e sicurezza

La valutazione complessiva di efficacia e sicurezza (morte per eventi CV, IM, ictus o numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri dello studio PLATO) indica che i vantaggi in termini di efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non sono annullati dagli eventi di emorragia maggiore (RAR 1,4%, RRR 8%, rapporto dei rischi 0,92; p = 0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica

Sottostudio con monitoraggio ECG Holter

Per determinare la frequenza di episodi di asistolia ventricolare e altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, è stato effettuato un monitoraggio ECG Holter in un sottogruppo di circa 3.000 pazienti, di cui circa 2.000 avevano registrazioni ECG durante la fase acuta della SCA e un mese dopo l'inizio della fase acuta. Secondo il monitoraggio Holter, i pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi erano più numerosi nel gruppo trattato con ticagrelor (6,0%) rispetto a quello trattato con clopidogrel (3,5%) durante la fase acuta della SCA; e rispettivamente 2,2% e 1,6% un mese dopo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). L'aumento dell'asistolia ventricolare durante la fase acuta della SCA era più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) anamnestica in terapia con ticagrelor (9,2% contro 5,4% nei pazienti senza ICC anamnestica; per i pazienti in terapia con clopidogrel: 4,0% contro 3,6% nei pazienti senza ICC anamnestica); un mese dopo l'inizio della fase acuta della SCA, non si osservava più uno squilibrio: 2,0% contro 2,1% nei pazienti in terapia con ticagrelor con e senza ICC anamnestica, rispettivamente; e 3,8% contro 1,4% nei pazienti in terapia con clopidogrel con e senza ICC anamnestica. Non sono stati osservati effetti clinici avversi dovuti a questo squilibrio (inclusa la necessità di impiantare un pacemaker) in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, condotto su 21.162 pazienti, per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor 90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS (75-150 mg), rispetto alla sola terapia con AAS, in pazienti con IM anamnestico e fattori di rischio aggiuntivi per aterotrombosi.

Sono stati inclusi pazienti di età ≥ 50 anni con IM anamnestico (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), con almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo IM anamnestico, segni di cardiopatia ischemica con coinvolgimento multiplo dei vasi o disfunzione renale cronica non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l'uso programmato durante il periodo dello studio di un antagonista dei recettori P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale sviluppatasi nei 6 mesi precedenti o intervento chirurgico maggiore effettuato nei 30 giorni precedenti.

Efficacia clinica

L'uso di ticagrelor alle dosi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in associazione con AAS si è dimostrato più efficace rispetto alla sola AAS nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint combinato: morte per eventi CV, IM e ictus). Un effetto terapeutico stabile è stato osservato per tutta la durata dello studio, con una RRR del 16% e una RAR di 1,27% con ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una RAR di 1,19% con ticagrelor 90 mg.

Sebbene i profili di efficacia del ticagrelor alle dosi di 90 mg e 60 mg fossero simili, ci sono dati che indicano che la dose più bassa ha una migliore tollerabilità e un profilo di sicurezza rispetto al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte per eventi CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici, si raccomanda di utilizzare ticagrelor solo alla dose di 60 mg due volte al giorno in associazione con AAS.

Rispetto alla sola AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduceva in modo significativo la frequenza dell'endpoint primario combinato (morte per eventi CV, IM e ictus), grazie alla riduzione della frequenza di ciascun componente (RRR della morte CV: 17%, RRR dell'IM: 16%, RRR dell'ictus: 25%).

Il RRR dell'endpoint combinato complesso dal giorno 1 al giorno 360 (17%) e dal giorno 361 in poi (16%) è stato praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza del ticagrelor con trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Non sono state ottenute evidenze di vantaggio [assenza di riduzione della frequenza dell'endpoint primario combinato (morte per eventi CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori] con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili più di 2 anni dopo un IM subito o più di 1 anno dopo l'interruzione della precedente terapia con un inibitore dei recettori ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione del ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea era più alta nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% contro 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, in gruppi paralleli di fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati per assumere placebo o ticagrelor alle dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Dopo il raggiungimento della concentrazione plasmatica di equilibrio, la mediana dell'inibizione piastrinica era del 35% prima della dose di ticagrelor e del 56% a 2 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio del ticagrelor sull'incidenza delle crisi vaso-occlusive.

L'Agenzia europea per i medicinali ha revocato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sul ticagrelor in tutte le sottopopolazioni pediatriche con SCA e IM anamnestico (vedi sezione «Bambini» per informazioni sull'uso in età pediatrica).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ticagrelor è lineare, con esposizione al ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Il ticagrelor viene rapidamente assorbito, con una mediana di tmax di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante del ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente, con una mediana di tmax di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ticagrelor 90 mg a digiuno in volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) del ticagrelor era di 529 ng/ml, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) era di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica del ticagrelor e di AR-C124910XX nei pazienti con IM anamnestico era in generale simile a quella osservata nella popolazione con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale dello studio PEGASUS, dopo somministrazione di ticagrelor 60 mg a raggiungimento della concentrazione di equilibrio, la mediana di Cmax del ticagrelor era di 391 ng/ml, AUC di 3801 ng*h/ml. Con ticagrelor 90 mg a raggiungimento della concentrazione di equilibrio, Cmax era di 627 ng/ml, AUC di 6255 ng*h/ml.

La biodisponibilità assoluta media del ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi aumenta l'AUC del ticagrelor del 21% e riduce la Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influisce sulla Cmax del ticagrelor o sull'AUC del metabolita attivo. Queste modifiche minime hanno un significato clinico minimo, pertanto il ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Il ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della glicoproteina-P (P-gp).

La biodisponibilità del ticagrelor per somministrazione orale sotto forma di compresse frantumate mescolate con acqua o somministrate in questa forma tramite sonda nasogastrica nello stomaco è comparabile a quella con compresse intere per quanto riguarda i parametri AUC e Cmax del ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale al ticagrelor (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) con compresse frantumate e mescolate con acqua era più alta rispetto a compresse intere, mentre il profilo delle concentrazioni successivo (2-48 ore) era identico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del ticagrelor è di 87,5 l. Il ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del ticagrelor e della formazione del metabolita attivo; la sua interazione con altri substrati del CYP3A varia dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita del ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame ai recettori P2Y12 dell'ADP piastrinico in vitro. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30-40% dell'esposizione sistemica al ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la media dell'attività radioattiva eliminata era di circa l'84% (57,8% con le feci, 26,5% con le urine). L'eliminazione di ticagrelor e metabolita attivo con le urine era inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente l'escrezione biliare. Il periodo emivita medio (t1/2) del ticagrelor è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti anziani (≥ 75 anni) con SCA si osservavano valori più elevati di esposizione al ticagrelor (circa il 25% sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sottosezione «Farmacodinamica» e sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nello studio HESTIA 3, ai pazienti di età da 2 a 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg sono state somministrate compresse dispersibili di ticagrelor 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno, rispettivamente. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, dopo il raggiungimento della concentrazione plasmatica di equilibrio, il valore medio di AUC del ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng*h/ml, il valore medio di Cmax da 143 a 206 ng/ml.

Sesso

Nelle donne si osservava un'esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo più alta rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Alterazioni della funzione renale

L'esposizione al ticagrelor era circa il 20% più bassa, e quella del metabolita attivo circa il 17% più alta nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax del ticagrelor dopo somministrazione di 90 mg, se assunti nel giorno in cui non si effettua l'emodialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% più alti rispetto ai corrispondenti valori nei pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione si osservava con ticagrelor somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61%, rispettivamente), indicando che il ticagrelor non è dializzabile. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC del 13-14% e Cmax del 17-36%). In pazienti con insufficienza renale terminale, l'effetto del ticagrelor sul parametro IAP non dipendeva dalla dialisi ed era simile a quello nei pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica

Cmax e AUC del ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto del ticagrelor sul parametro IAP era simile in entrambi i gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente più elevate rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media del ticagrelor era del 39% più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità del ticagrelor era del 18% più bassa rispetto ai pazienti di razza caucasica. Negli studi di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) al ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. L'esposizione al ticagrelor nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Trobinta IS in associazione con acido acetilsalicilico è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta

oppure

• infarto miocardico anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione» (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracranica anamnestica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica grave (vedere il sottosezione «Farmacocinetica», le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

La somministrazione concomitante di ticagrelor con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata, poiché ciò può portare a un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore debole del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della P-gp e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di medicinali e altre sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori forti del CYP3A4. La somministrazione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor aumenta la Cmax e l'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo diminuiscono rispettivamente dell'89 % e del 56 %. Si prevede che altri inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor aumenta la Cmax del ticagrelor del 69 %, l'AUC di 2,7 volte e riduce la Cmax del metabolita attivo del 38 %, mentre l'AUC non cambia. Il ticagrelor non influenza la concentrazione plasmatica del diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile; pertanto, possono essere somministrati concomitantemente al ticagrelor.
• L'assunzione giornaliera di succo di pompelmo in grandi quantità (200 ml × 3) aumenta l'esposizione al ticagrelor di 2 volte. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor riduce la Cmax e l'AUC del ticagrelor rispettivamente del 73 % e dell'86 %. La Cmax del metabolita attivo non cambia, mentre l'AUC diminuisce del 46 %. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano anche l'esposizione al ticagrelor. La somministrazione concomitante di ticagrelor con induttori forti del CYP3A può ridurre l'esposizione e l'efficacia del ticagrelor; pertanto, non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor aumenta la Cmax e l'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. L'AUC del metabolita attivo aumenta del 32 %, mentre la Cmax diminuisce del 15 %.

Non sono disponibili dati riguardo alla somministrazione concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono forti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, verapamil, chinidina), che possono anch'essi aumentare l'esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale combinazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non influenza la farmacocinetica del ticagrelor e del suo metabolita attivo né l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto alla somministrazione del solo ticagrelor. In presenza di indicazioni cliniche alla somministrazione di medicinali che influenzano l'omeostasi ematica, questi devono essere utilizzati con cautela in combinazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che hanno ricevuto morfina, si è osservata una riduzione dell'esposizione e un prolungamento del tempo di insorgenza degli inibitori orali dei recettori P2Y12, compreso ticagrelor e il suo metabolita attivo (riduzione dell'esposizione al ticagrelor del 35 %). Questa interazione può essere legata a una ridotta motilità gastrointestinale; un effetto simile può essere causato da altri oppioidi. L'importanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell'efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Per i pazienti con SCA a cui non è possibile posticipare la somministrazione di morfina e per i quali un'inibizione rapida dei recettori P2Y12 è considerata critica, si può prendere in considerazione l'uso di un inibitore dei recettori P2Y12 destinato alla somministrazione parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina aumenta la Cmax e l'AUC della simvastatina rispettivamente dell'81 % e del 56 % e aumenta la Cmax e l'AUC dell'acido simvastatinico rispettivamente del 64 % e del 52 %, con aumenti isolati di questi parametri fino a 2–3 volte. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina e richiede una valutazione del rapporto beneficio/rischio. La simvastatina non influenza la concentrazione plasmatica di ticagrelor. Un effetto simile può essere esercitato dal ticagrelor sulla lovastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor e atorvastatina aumenta la Cmax e l'AUC dell'acido atorvastatinico rispettivamente del 23 % e del 36 %. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento dei parametri non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor, venivano assunte diverse statine, senza che fossero rilevati problemi di sicurezza legati all'uso delle statine nel 93 % dei partecipanti allo studio che assumevano questi medicinali.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio, cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandata, poiché il ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor e digossina aumenta la Cmax e l'AUC della digossina rispettivamente del 75 % e del 28 %. In caso di somministrazione concomitante con ticagrelor, il valore medio della concentrazione minima di digossina aumentava di circa il 30 %, con aumenti massimi osservati in alcuni casi fino al doppio. La digossina non influenza la Cmax e l'AUC del ticagrelor e del suo metabolita attivo. Pertanto, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio quando si somministrano concomitantemente medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, con ticagrelor.

Il ticagrelor non influenza la concentrazione plasmatica della ciclosporina. L'effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9. È quindi improbabile che influisca sul metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Il ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest'ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un calo della funzionalità renale, un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo aumentava l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20 %, ma non modificava la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale in caso di somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative con la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96 % dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33 % bloccanti dei canali del calcio (diltiazem e verapamil) e il 4 % digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato generalmente somministrato in associazione con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA), per periodi prolungati, in base alle patologie concomitanti dei pazienti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa somministrati per via endovenosa per periodi brevi (vedere il sottosezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate manifestazioni di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali che influenzano l'omeostasi ematica.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche in seguito all'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio, paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di somministrare gli SSRI con cautela insieme al ticagrelor, poiché ciò può aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche di impiego.

Rischio di emorragia

La prescrizione di ticagrelor a pazienti con noto aumento del rischio di emorragia richiede una valutazione del rapporto tra il beneficio derivante dalla prevenzione degli eventi aterotrombotici e il rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica» e la sezione «Effetti indesiderati»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a trauma recente o intervento chirurgico, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recentemente verificatasi) o con aumento del rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici) entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor.

In due studi clinici randomizzati e controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti ad angioplastica coronarica con stent farmaco-ricoperto, è stato dimostrato che l’interruzione dell’acido acetilsalicilico (AAS) dopo 3 mesi dall’inizio della terapia antitrombotica doppia (TAD) con ticagrelor e AAS, e il proseguimento del ticagrelor come terapia monoterapica per 9 e 12 mesi rispettivamente, riduce il rischio di emorragia senza un aumento osservato del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al proseguimento della TAD. La decisione di interrompere l’AAS dopo 3 mesi dall’inizio della TAD e proseguire con ticagrelor come monoterapia per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere basata su una valutazione clinica che consideri il rischio di emorragia rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagrelor e desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento standardizzato, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta che la causa dell’emorragia sia stata identificata e controllata.

Intervento chirurgico

I pazienti devono essere informati della necessità di avvertire i medici, compresi gli odontoiatri, del fatto che stanno assumendo ticagrelor, prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di iniziare l’assunzione di qualsiasi nuovo medicinale.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il numero di emorragie è stato maggiore con ticagrelor rispetto a clopidogrel quando la terapia è stata interrotta un giorno prima dell’intervento; tuttavia, quando il trattamento è stato interrotto almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico, la frequenza delle emorragie maggiori è risultata simile nei gruppi trattati con ticagrelor e clopidogrel (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono ricevere trattamento con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

I pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che hanno avuto un ictus ischemico non sono stati inclusi nello studio PEGASUS. Pertanto, a causa della mancanza di dati, non è raccomandato il trattamento per oltre 1 anno in questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche» e la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatici durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pazienti con rischio aumentato di bradicardia (ad esempio, pazienti senza stimolatore cardiaco con diagnosi di sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope legata a bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, data l’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Inoltre, si deve usare cautela nell’associazione di ticagrelor con medicinali che possono indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti con l’uso concomitante di uno o più medicinali che possono causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio (diltiazem e verapamil) e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante un sottostudio con monitoraggio Holter nell’ambito dello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare registrati con monitoraggio Holter in pazienti trattati con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma dopo 1 mese dall’evento acuto non è stato osservato alcun squilibrio. Non sono stati osservati effetti clinici avversi correlati a tale squilibrio (inclusi síncope o necessità di impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di bradiaritmie e blocco atrioventricolare in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui ischemia miocardica e assunzione di medicinali concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca potrebbero aver avuto un ruolo. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i medicinali concomitanti come potenziali cause.

Dispnea

Sono stati riportati casi di dispnea in pazienti che assumevano ticagrelor. La dispnea associata a ticagrelor è generalmente lieve o moderata e spesso si risolve senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB) / malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), il rischio assoluto di dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo alla base della dispnea con ticagrelor non è noto. Se un paziente riferisce una nuova comparsa di dispnea, dispnea persistente o peggioramento della dispnea, è necessario effettuare un’indagine completa e, in caso di intolleranza, interrompere il trattamento con ticagrelor. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di un’ulteriore valutazione clinica.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. La funzionalità renale deve essere valutata secondo la pratica clinica abituale. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale anche un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/grave e ai pazienti in trattamento concomitante con inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottaica. Come misura preventiva, non è raccomandato l’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico.

Purpura trombotica trombocitopenica

Molto raramente sono stati riportati casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in seguito all’assunzione di ticagrelor. La PTT si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, accompagnata da alterazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento urgente, incluso il plasmaferesi.

Effetto sui test funzionali piastrinici per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIT), utilizzato per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (TIE), gli anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4 nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati osservati risultati falsamente negativi nei test funzionali piastrinici (incluso il test HIT) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all’inibizione dei recettori P2Y12 delle piastrine di donatori sani da parte del ticagrelor presente nel siero/plasma del paziente durante il test. Nell’interpretazione dei risultati dei test funzionali piastrinici per la diagnosi della TIE, si deve considerare l’informazione relativa al trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico causato dalla TIE sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altro

Considerando la relazione tra la dose di mantenimento di AAS e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, non è raccomandato l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di AAS (> 300 mg) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi terapia antiaggregante, incluso il medicinale Trobinta IS, può aumentare il rischio di morte per eventi CV, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Contenuto di sodio

1 compressa del medicinale Trobinta IS contiene meno di 1 mmol (o 23 mg) di sodio, cioè il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/tossicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o il trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Ticagrelor non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Trobinta IS, si raccomanda di assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera di 75–150 mg, a meno che non vi siano specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Trobinta IS deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (2 compresse da 90 mg), seguita da 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Trobinta IS alla dose di 90 mg due volte al giorno nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere il trattamento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Nei pazienti con SCA sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) e con elevato rischio di emorragia, si può considerare l’interruzione dell’ASA dopo 3 mesi dall’inizio della terapia antipiastrinica doppia con ticagrelor e ASA. In tal caso, il ticagrelor come monoterapia deve essere continuato per ulteriori 9 mesi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Infarto miocardico anamnestico

Nei pazienti con infarto miocardico (IM) anamnestico (IM verificatosi almeno 1 anno prima) e con alto rischio di eventi aterotrombotici, la dose raccomandata di Trobinta IS per un trattamento a lungo termine è di 60 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Il trattamento di pazienti con SCA ad alto rischio di eventi aterotrombotici può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo il trattamento iniziale con Trobinta IS alla dose di 90 mg due volte al giorno per 12 mesi o con un altro inibitore dei recettori dell’ADP. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’IM subito o entro un anno dall’interruzione di una precedente terapia con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio ad un altro medicinale, la prima dose di Trobinta IS deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di un altro medicinale antipiastrinico.

Salto della dose

È necessario evitare di saltare le dosi del medicinale. Se un paziente dovesse dimenticare di assumere Trobinta IS, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) al momento previsto.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetia»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, è controindicato in questi pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). I dati sull’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati. Non è richiesta alcuna modifica della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»). Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Trobinta IS può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa (o le compresse) deve essere frantumata fino a ridurla in polvere fine, mescolata in ½ bicchiere di acqua potabile e la sospensione ottenuta deve essere assunta immediatamente. I residui nel bicchiere devono essere mescolati con un’ulteriore ½ bicchiere di acqua potabile e la sospensione ottenuta deve essere bevuta. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di dimensioni pari o superiori a SN8). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza di ticagrelor nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati rilevanti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato alle dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata la dose-limitante nello studio di dose singola crescente. Altri effetti avversi clinicamente significativi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti avversi sopra riportati; pertanto, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ECG.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per neutralizzare gli effetti di ticagrelor e ticagrelor non è dializzabile (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le norme locali della pratica medica. L’effetto atteso del sovradosaggio con ticagrelor è un prolungamento del periodo di rischio aumentato di emorragia, legato all’inibizione piastrinica. La trasfusione di emazie concentrate piastriniche probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza generale

Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala condotti per esaminare gli esiti del trattamento (lo studio PLATO e lo studio PEGASUS), che hanno coinvolto oltre 39.000 pazienti (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata superiore rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata maggiore con ticagrelor rispetto alla monoterapia con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA soltanto). Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati emorragia e dispnea (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici o segnalati nel periodo post-marketing relativo all’uso di ticagrelor.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistema organo secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ciascuna classe di sistema organo, gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi psichici: non comune – confusione mentale.

Patologie del sistema nervoso: comune – capogiri, sincope, cefalea; non comune – emorragia intracranica¹.

Patologie dell’occhio: non comune – emorragia oculare².

Patologie dell’orecchio e del labirinto: comune – vertigini; non comune – emorragia auricolare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – ematoma sottocutaneo o emorragia cutanea³, eruzione cutanea, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – emorragie muscolari⁴.

Patologie cardiache e vascolari: comune – ipotensione arteriosa; frequenza non nota – bradiaritmia, blocco atrioventricolare⁵.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comune – emorragie correlate a disturbi ematici⁶; frequenza non nota – purpura trombotica trombocitopenica⁵.

Patologie del sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema⁵.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): non comune – emorragie da neoplasia⁷.

Patologie renali e urinarie: comune – emorragia delle vie urinarie⁸.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – emorragie genitali⁹.

Patologie gastrointestinali: comune – emorragia gastrointestinale¹⁰, diarrea, nausea, dispepsia, stitichezza; non comune – ematoma retroperitoneale.

Disturbi metabolici e della nutrizione: molto comune – iperuricemia¹¹; comune – gotta/artite gottosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: molto comune – dispnea; comune – emorragie delle vie respiratorie¹².

Risultati di esami diagnostici: comune – aumento della creatinina ematica¹¹.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: comune – emorragia post-procedura, emorragie traumatiche¹³.

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¹ ovvero emorragia intracranica spontanea, legata a procedure o traumatica.

² ad esempio emorragia sottocutanea congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

³ ad esempio ecchimosi, emorragie cutanee, petecchie.

⁴ ad esempio emartrosi, emorragia muscolare.

⁵ Osservato nel periodo post-marketing.

⁶ ad esempio maggiore tendenza alla formazione di lividi, ematomi spontanei, diatesi emorragica.

⁷ ad esempio emorragia da neoplasia maligna della vescica urinaria, neoplasia maligna dello stomaco, neoplasia maligna del colon.

⁸ ad esempio ematuria, cistite emorragica.

⁹ ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

¹⁰ ad esempio emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

¹¹ Frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio (aumento della concentrazione di acido urico oltre il limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era entro la norma o non raggiungeva il limite inferiore della norma; aumento della concentrazione di creatinina > 50% rispetto al valore basale), non frequenza di segnalazioni di effetti indesiderati.

¹² ad esempio epistassi (emorragia nasale), emottosi.

¹³ ad esempio formazione di lividi, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

*p -valore calcolato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, in cui il gruppo di trattamento è l'unica variabile esplicativa.

Definizione delle categorie di emorragia

Emorragia maggiore fatale o potenzialmente letale secondo i criteri PLATO: emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore a 50 g/l, oppure che richiede la trasfusione di 4 o più unità di emazie concentrate; oppure fatale; oppure qualsiasi tipo di emorragia intracranica (ICH); oppure emorragia nella cavità pericardica con tamponamento cardiaco; oppure emorragia associata a shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiede l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altra emorragia maggiore secondo i criteri PLATO: emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina compresa tra 30 e 50 g/l, oppure che richiede la trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate; oppure emorragia che porta a una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragia minore secondo i criteri PLATO: emorragia che richiede un intervento medico per arrestarla o trattarla.

Emorragia maggiore secondo i criteri TIMI: emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore a 50 g/l, oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragia minore secondo i criteri TIMI: emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina compresa tra 30 e 50 g/l.

La frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO, emorragie maggiori secondo i criteri TIMI o emorragie minori secondo i criteri TIMI nel gruppo trattato con ticagrelor non differiva da quella nel gruppo trattato con clopidogrel (tabella 1). Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO risultava più alta nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Un numero ridotto di pazienti nello studio PLATO presentò emorragie fatali: 20 (0,2 %) nel gruppo trattato con ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo trattato con clopidogrel (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi ictus pregresso o attacco ischemico transitorio (TIA) pregresso, non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO o per la frequenza di emorragie maggiori non correlate a procedure secondo i criteri PLATO. Pertanto, non sono stati identificati gruppi a rischio aumentato di emorragia di qualsiasi categoria.

Emorragie correlate all’intervento di bypass aortocoronarico (CABG)

Nello studio PLATO, il 42 % dei 1 584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti a CABG presentò un’emorragia maggiore fatale o potenzialmente letale, senza differenze significative tra i gruppi di trattamento. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificati 6 casi di emorragia fatale correlata al CABG (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Emorragie non correlate al CABG ed emorragie non correlate a procedure

La frequenza di emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali non correlate al CABG secondo i criteri PLATO nel gruppo trattato con ticagrelor non differiva da quella nel gruppo trattato con clopidogrel; tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, emorragie maggiori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori + minori secondo i criteri TIMI risultava più alta nel gruppo trattato con ticagrelor. Escludendo tutti i casi di emorragia correlati a procedure, si osservano più eventi emorragici con ticagrelor rispetto a clopidogrel (tabella 1). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH)

Con l’uso di ticagrelor si sono verificati più casi di emorragia intracranica non correlata a procedure (n = 27 eventi in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 14 eventi, 0,2 %), di cui 11 risultati fatali nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel. Non si è osservata una differenza significativa nel numero totale di emorragie fatali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi relativi alla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione mediante metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione delle categorie di emorragia

Emorragia maggiore secondo i criteri TIMI: emorragia fatale, o qualsiasi tipo di EIC, o emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina di almeno 50 g/l, oppure a una riduzione dell’ematocrito del 15%, in assenza di valori di emoglobina.

Emorragia fatale: evento emorragico direttamente responsabile della morte entro 7 giorni.

EIC: emorragia intracranica.

Altra emorragia maggiore secondo i criteri TIMI: emorragia maggiore non fatale non correlata a EIC secondo i criteri TIMI.

Emorragia minore secondo i criteri TIMI: emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina compresa tra 30 e 50 g/l.

Emorragia che richiede assistenza medica secondo i criteri TIMI: emorragia che richiede intervento medico, o che porta a ricovero ospedaliero, o che richiede indagini diagnostiche.

Emorragia maggiore fatale o potenzialmente letale secondo i criteri PLATO: emorragia fatale, o qualsiasi tipo di EIC, o emorragia nella cavità pericardica con tamponamento cardiaco, o ipovolemia con shock o grave ipotensione arteriosa che richiede l’uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, o emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore a 50 g/l, oppure che richiede trasfusione di 4 o più unità di emazie concentrate.

Altra emorragia maggiore secondo i criteri PLATO: emorragia che porta a una perdita permanente della capacità lavorativa, o emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione della concentrazione di emoglobina compresa tra 30 e 50 g/l, oppure che richiede trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate.

Emorragia minore secondo i criteri PLATO: emorragia che richiede intervento medico per arrestarla o trattarla.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI si sono verificate più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto alla monoterapia con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali, né un lieve aumento della frequenza di EIC rispetto alla monoterapia con ASA. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) con ASA soltanto. L’aumentato rischio di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI con ticagrelor 60 mg è stato principalmente determinato da una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, dovute principalmente a disturbi gastrointestinali.

Un aumento della frequenza di emorragie simile a quello osservato per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI è stato osservato anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO e emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragia è stata più frequente con ticagrelor 60 mg rispetto alla monoterapia con ASA (6,2% contro 1,5%, rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate come emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI), in particolare epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO con ticagrelor 60 mg è risultato sovrapponibile in diverse sottogruppi predefiniti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica).

Emorragia intracranica

EIC spontanee sono state osservate con frequenza simile con ticagrelor 60 mg e con ASA soltanto (n = 13; 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). EIC traumatiche o correlate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor 60 mg (n = 15; 0,2%) rispetto alla monoterapia con ASA (n = 10; 0,1%). Sono stati registrati 6 EIC fatali con ticagrelor 60 mg e 5 EIC fatali con ASA soltanto. La frequenza di EIC è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con ticagrelor hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, eventi avversi come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) sono stati osservati complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Secondo la valutazione degli investigatori, nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagrelor e nello 0,6% di quelli trattati con clopidogrel la dispnea è stata considerata correlata al trattamento; alcuni episodi di dispnea sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Caratteristiche dell’uso»). Nella maggior parte dei casi, la dispnea è stata lieve o moderata, con la maggior parte dei pazienti che ha riportato un singolo episodio insorto poco dopo l’inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti che assumono clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO in trattamento con ticagrelor possono avere un rischio aumentato di sviluppare dispnea non grave (3,29% con ticagrelor contro 0,53% con clopidogrel) e dispnea grave (0,38% con ticagrelor contro 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Caratteristiche dell’uso»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca congestizia basale, BPCO o asma; questi pazienti, così come i pazienti anziani, hanno riportato più frequentemente dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con ticagrelor ha interrotto il farmaco sperimentale a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L’aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare né al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Caratteristiche dell’uso»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea è stata osservata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con ASA soltanto. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea è stata lieve o moderata (vedi sezione «Caratteristiche dell’uso»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente anziani e spesso avevano dispnea basale, BPCO o asma.

Dati di laboratorio e diagnostica strumentale

Aumento dell’acido urico

Nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico nel siero è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, i valori corrispondenti erano 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. La concentrazione media di acido urico nel siero è aumentata di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel, e dopo l’interruzione del trattamento si è ridotta di circa il 7% nel gruppo ticagrelor, senza riduzione nel gruppo clopidogrel. Nello studio PEGASUS è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione media di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% con ticagrelor 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor contro lo 0,1% con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, i valori corrispondenti sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al link https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERKHIM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 65025, Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.