Трицеф-тз
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИЦЕФ-ТЗ (TRICEF-TZ)
Состав:
действующие вещества: цефтриаксон, тазобактам;
1 флакон содержит цефтриаксона натрия эквивалентно цефтриаксону 1,0 г, тазобактама натрия эквивалентно тазобактаму 0,125 г.
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желто-оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения. Цефтриаксон, комбинации.
Код АТХ J01D D54.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Трицеф-ТЗ — антибактериальный лекарственный препарат, фиксированная комбинация цефалоспоринового антибиотика третьего поколения для парентерального применения — цефтриаксона натрия и ингибитора бета-лактамаз — тазобактама натрия.
Механизм действия.
Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.
Тазобактам — это ингибитор бета-лактамаз Ричмойда Сайкеса III класса: пенициллиназ и цефалоспориназ. Является производным «пенициллинового ядра» — сульфон-пенициллановой кислоты.
Тазобактам необратимо подавляет большинство бета-лактамаз, продуцируемых клинически значимыми грамотрицательными и грамположительными аэробными и анаэробными бактериями, ковалентно связываясь с их ферментами. В частности, тазобактам характеризуется высокой способностью к связыванию с плазмидно-опосредованными бета-лактамазами, которые зачастую являются причиной развития резистентности к пенициллиновым и цефалоспориновым антибиотикам.
Тазобактам не подавляет активность ферментов класса А.
Кроме того, тазобактам не подавляет активность бета-лактамаз, таких как:
- бета-лактамазы типа AmpC (продуцируемые энтеробактериями);
- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы, продуцируемые Klebsiella pneumoniae);
- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели);
- бета-лактамазы Эмблера класса D (окса-карбапенемазы).
Резистентность
Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате одного или нескольких механизмов:
- гидролиза бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты AmpC, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий;
- снижения аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону;
- непроницаемости наружной мембраны у грамотрицательных бактерий;
- бактериального эффлюксного насоса.
Пороговые значения при определении чувствительности
Пороговые значения для минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):
| Патоген |
Метод разведений (МПК, мг/л) |
|
| Чувствительный |
Резистентный |
|
| Enterobacteriaceae |
≤ 1 |
˃ 2 |
| Staphylococcus spp. |
a. |
a. |
| Streptococcus spp. (группы А, В, С и G) |
b. |
b. |
| Streptococcus pneumoniae |
≤ 0,5c. |
˃ 2 |
| Streptococci группы Viridans |
≤ 0,5 |
˃ 0,5 |
| Haemophilus influenzae |
≤ 0,12c. |
˃ 0,12 |
| Moraxella catarrhalis |
≤ 1 |
˃ 2 |
| Neisseria gonorrhoeae |
≤ 0,12 |
˃ 0,12 |
| Neisseria meningitidis |
≤ 0,12c. |
˃ 0,12 |
| Не связанные с видом |
≤ 1d. |
˃ 2 |
a. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину.
b. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.
с. Редко возникают изоляты с МИК, превышающие пороговые значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референс-лабораторию.
d. Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г х 1 и высокой дозе не менее 2 г х 1.
Клиническая эффективность в отношении определённых патогенов
Распространённость приобретённой резистентности для выделенных видов может различаться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при тяжёлых инфекциях. При необходимости можно обратиться за квалифицированной консультацией, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.
Чувствительные виды
Грамположительные аэробы
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллин-чувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.
Грамотрицательные аэробы
Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.
Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемной
Грамположительные аэробы
Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.
Грамотрицательные аэробы
Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Анаэробы
Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.
Резистентные микроорганизмы
Грамположительные аэробы
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаэробы
Clostridium difficile.
Другие
Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.
£ Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.
- Частота резистентности > 50 % по крайней мере в одном регионе.
% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.
Фармакокинетика
Всасывание
Внутримышечное введение
После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация – время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.
Внутривенное введение
После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.
Распределение
Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, жёлчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.
Проникновение в отдельные ткани
Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются примерно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, а также в небольших концентрациях обнаруживается в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Связывание с белками
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания снижается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).
Биотрансформация
Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Выведение
Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и свободного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём клубочковой фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с жёлчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
У пациентов с нарушением функций почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.
Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате снижения связывания с белками и соответствующего увеличения внепочечного клиренса общего цефтриаксона.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата с увеличением объёма распределения параллельно общему клиренсу.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых взрослых.
Дети
Период полувыведения цефтриаксона удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться в результате таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.
Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона у детей выше, чем у взрослых.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и уменьшаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови, и поэтому для общего цефтриаксона это наблюдается в плазме крови, а для свободного (несвязанного) — нет.
Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь
Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной подавляющей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. %T > минимальной подавляющей концентрации).
Клинические характеристики
Показания
Трицеф-ТЗ показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):
— внебольничная и внутрибольничная пневмония;
— острый бактериальный средний отит;
— осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
— осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
— инфекции костей и суставов;
— гонорея;
— бактериемия, вызванная любой из чувствительных бактерий, или подозрение на такую связь;
— инфекции брюшной полости;
— бактериальный менингит.
Препарат может применяться для лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых.
Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или ингибиторам бета-лактамаз, или к антибиотикам, относящимся к группам цефалоспоринов и пенициллинов. При наличии у пациента повышенной чувствительности к пенициллину следует учитывать возможность перекрёстной аллергической реакции.
Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам); заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибактериальных препаратов.
Цефтриаксон противопоказан:
— недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 неделя с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;
— доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):
- при гипербилирубинемии, желтухе, гипоальбуминемии или ацидозе, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
- при необходимости (или ожидаемой необходимости) внутривенного введения препаратов кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
* In vitro исследованиями показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что создаёт риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.
Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения», а также инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания).
Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Препараты кальция
Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, например раствор Рингера или раствор Хартмана, для растворения цефтриаксона во флаконах или для разведения восстановленного раствора для внутривенного введения из-за вероятности образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона также возможно при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Цефтриаксон нельзя вводить внутривенно одновременно с растворами, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями.
Описано небольшое количество летальных случаев, связанных с образованием преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках новорождённых. В некоторых случаях венозные доступы и время введения цефтриаксона и кальцийсодержащих растворов были разными.
In vitro исследования с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Несовместимость»).
Сообщений о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными продуктами, содержащими кальций, а также между цефтриаксоном при внутримышечной инъекции и продуктами, содержащими кальций (внутривенно или перорально), не поступало.
Пероральные антикоагулянты
Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект антагониста витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антивитамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).
Аминогликозиды
Имеются противоречивые данные о потенциальном усилении токсического влияния аминогликозидов на почки при их одновременном применении с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.
Цефтриаксон нельзя смешивать с амизакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.
Петлевые диуретики
При одновременном применении высоких доз цефтриаксона и таких сильнодействующих диуретиков, как фуросемид, нарушений функции почек не наблюдалось.
Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол)
In vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Бактериостатические средства могут влиять на бактерицидное действие цефалоспоринов.
Вещества, используемые в лабораторных анализах
У пациентов, принимающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.
Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.
Также при определении глюкозы в моче неферментными методами результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.
Гормональные пероральные контрацептивы
Цефтриаксон может снижать эффективность гормональных пероральных контрацептивов. В связи с этим рекомендуется применять дополнительные (негормональные) методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после окончания лечения.
Пробенецид
Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.
Алкоголь
Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольную группу, которая могла бы вызывать непереносимость этанола, а также кровотечения, характерные для некоторых других цефалоспоринов.
При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефтриаксоном отмечались такие реакции, как покраснение лица, повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия. После употребления алкоголя сразу после приёма цефтриаксона эффектов, схожих с действием дисульфирама (тетурама), не наблюдалось. Аналогичные реакции отмечались и при применении других цефалоспоринов. Пациентам следует соблюдать осторожность при употреблении алкогольных напитков во время лечения препаратом Трицеф-ТЗ. При использовании искусственного питания (перорального или парентерального) растворы, содержащие этанол, применять не следует.
Особенности применения
Реакции гиперчувствительности
Как и при применении других цефалоспоринов, содержащих цефтриаксон, сообщалось о случаях анафилактических реакций (включая анафилактический шок) со смертельным исходом, даже если в подробном анамнезе нет соответствующих сведений. Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Куниса — серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения следует выяснить, есть ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим типам бета-лактамных средств. С осторожностью следует применять Трицеф-ТЗ пациентам с наличием в анамнезе незначительной гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам. При возникновении аллергических реакций лекарственное средство следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.
Вероятность анафилактических реакций повышается у пациентов с анамнезом анафилаксии и у лиц, имеющих реакции гиперчувствительности к различным аллергенам; с осторожностью применять пациентам с предрасположенностью к аллергическим диатезам.
Зарегистрированы случаи тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса – Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз) и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход; однако частота этих реакций неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).
Препарат может увеличивать протромбиновое время. В связи с этим при подозрении на дефицит витамина К необходимо определять протромбиновое время.
Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов
На фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая цефтриаксон и тазобактам, возможно развитие диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, от легкой степени тяжести до колита со смертельным исходом. Антибактериальные препараты изменяют нормальную флору толстого кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Штаммы Clostridium difficile, чрезмерно продуцирующие токсины, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробным средствам и требовать колэктомии. Диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, необходимо исключить у всех пациентов во время применения антибиотиков. Необходимо собрать подробный медицинский анамнез, поскольку диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, может возникать в течение 2 месяцев после окончания применения антибактериальных средств. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом и применении соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.
Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.
Спектр антибактериальной активности
Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригодным для монотерапии при определенных типах инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении полимикробных инфекций, когда среди подозреваемых возбудителей есть резистентные к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть применение дополнительных антибиотиков.
Желчнокаменная болезнь
При наличии на сонограмме теней следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.
Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном.
В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, а врач должен принять решение о прекращении применения препарата, опираясь на оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Побочные реакции»).
Застой желчи
У пациентов, которым вводили цефтриаксон, описаны единичные случаи панкреатита, развившегося, возможно, вследствие обструкции желчевыводящих путей. Большинство таких пациентов имели факторы риска застоя в желчевыводящих путях, включая предшествующее лечение и развитие холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предыдущая обширная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения цефтриаксона/тазобактама.
Мочекаменная болезнь
Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое исследование. Решение о применении препарата пациентам с наличием в анамнезе почечных камней или гиперкальциурии принимает врач, опираясь на оценку соотношения пользы и риска.
Реакция Яриша – Герксгеймера
У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, может развиться реакция Яриша – Герксгеймера вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Реакция Яриша – Герксгеймера обычно является самолимитирующимся состоянием или может потребовать симптоматического лечения. Если развилась такая реакция, лечение антибиотиком прекращать не следует.
Энцефалопатия
Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона, особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или нарушениями центральной нервной системы. Если есть подозрение на энцефалопатию, связанную с применением цефтриаксона (например, спутанность сознания, изменение психического состояния, миоклонус, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Трицеф-ТЗ.
Иммуноопосредованная гемолитическая анемия
Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, в том числе цефтриаксон. Зарегистрированы случаи тяжелой гемолитической анемии, включая со смертельным исходом, во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.
Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.
Длительное лечение
При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.
Взаимодействие с кальцийсодержащими препаратами
Цефтриаксон нельзя смешивать или назначать одновременно с кальцийсодержащими растворами, даже при введении препаратов через разные инфузионные системы.
Описаны случаи возникновения преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в легких и почках новорожденных, доношенных и недоношенных младенцев в возрасте до 1 месяца, со смертельным исходом, при одновременном введении цефтриаксона и препаратов кальция. Также сообщали о случаях возникновения внутрисосудистых преципитатов у пациентов других возрастных групп после одновременного применения цефтриаксона с внутривенными кальцийсодержащими растворами. По крайней мере одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. В связи с этим нельзя применять кальцийсодержащие растворы для внутривенного введения новорожденным и пациентам других возрастных групп по меньшей мере в течение 48 часов после введения последней дозы лекарственного средства Трицеф-ТЗ (см. раздел «Противопоказания»).
Не зарегистрировано подтвержденных случаев образования внутрисосудистых преципитатов, кроме как у новорожденных, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие препараты. В исследованиях in vitro было показано, что у новорожденных существует повышенный риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.
При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании различных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введением этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которые нуждаются в постоянных инфузиях кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, нуждающимся в постоянном питании, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, но через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).
Дети
Безопасность и эффективность применения цефтриаксона новорожденным, младенцам и детям были установлены при применении доз, указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон, входящий в состав препарата, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови. В связи с этим применение лекарственного средства Трицеф-ТЗ противопоказано недоношенным и доношенным новорожденным с гипербилирубинемией, которым угрожает риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).
Тяжелая почечная и печеночная недостаточность
При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности применения лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проявлять осторожность при применении цефтриаксона больным с почечной недостаточностью, которые одновременно получают аминогликозиды и диуретики.
Влияние на результаты серологических исследований
В отдельных случаях при лечении препаратом Трицеф-ТЗ у пациентов могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, Трицеф-ТЗ может вызывать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому во время лечения средством Трицеф-ТЗ глюкозурию в случае необходимости следует определять только ферментативным методом.
Наличие цефтриаксона может ложно снижать показатель уровня глюкозы в крови, если он определяется с помощью некоторых систем мониторинга уровня глюкозы в крови. Следует обратиться к инструкциям по применению каждой тест-системы. В случае необходимости следует применять альтернативные методы контроля.
Натрий
1 г лекарственного средства содержит 3,6 ммоль (83,03 мг) натрия, что эквивалентно 4,15 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с контролируемым содержанием натрия.
Применение лидокаина
Если в качестве растворителя применяют раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата следует обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, приведенную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. В период беременности, особенно в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.
Кормление грудью
Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключать риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.
Фертильность
В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Нет данных о влиянии цефтриаксона на скорость реакции, однако при возникновении головокружения следует избегать управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Трицеф-ТЗ следует начинать только при наличии у пациента лабораторно подтверждённой или с высокой вероятностью подозреваемой бактериальной инфекции.
Применять внутривенно или внутримышечно.
Дозировка
Доза лекарственного средства зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.
Нижеуказанные дозы являются общерекомендованными для этих показаний. В особо тяжёлых случаях следует применять максимальную дозу из рекомендованного диапазона.
Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг): по 1–2 г (в пересчёте на цефтриаксон) лекарственного средства Трицеф-ТЗ 1 раз в сутки (каждые 24 часа). В тяжёлых случаях или при инфекциях, возбудители которых имеют лишь умеренную чувствительность к препарату, суточную дозу можно увеличивать до 4 г (в пересчёте на цефтриаксон).
Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), требующие особых схем лечения
Острый средний отит
Может быть применена однократная внутримышечная доза 1–2 г лекарственного средства Трицеф-ТЗ (в пересчёте на цефтриаксон).
Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжёлого состояния пациента или неэффективности предыдущей терапии Трицеф-ТЗ может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.
Гонорея
Для лечения гонореи рекомендуется назначать однократную дозу 500 мг (в пересчёте на цефтриаксон) внутримышечно.
Дети
Новорождённые (до 14 дней) (дозы указаны в пересчёте на цефтриаксон): 20–50 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела.
Противопоказан к применению недоношенным новорождённым с постменструальным возрастом до 41 недели (гестационный возраст + календарный возраст).
Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие особых схем дозирования
Острый средний отит
Для начального лечения острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция препарата в дозе 50 мг/кг.
Дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг): 50–100 мг/кг массы тела 1 раз в сутки.
Внебольничная и внутрибольничная пневмонии: 50–80 мг/кг 1 раз в сутки.
Инфекции органов брюшной полости: 50–80 мг/кг 1 раз в сутки.
Осложнённые инфекции мочевыводящих путей: 50–80 мг/кг 1 раз в сутки.
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей: 50–100 мг/кг (но не более 4 г в пересчёте на цефтриаксон) 1 раз в сутки.
Инфекции костей и суставов: 50–100 мг/кг (но не более 4 г в пересчёте на цефтриаксон) 1 раз в сутки.
При бактериальном менингите у младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет лечение начинать с дозы 80–100 мг/кг (но не более 4 г в пересчёте на цефтриаксон) 1 раз в сутки. Как только возбудитель будет идентифицирован, а его чувствительность определена, дозу можно соответствующим образом уменьшить.
Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг), требующие особых схем дозирования
Острый средний отит
Для начального лечения острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция препарата в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжёлого состояния ребёнка или неэффективности предыдущей терапии Трицеф-ТЗ может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.
Детям с массой тела более 50 кг назначают дозы для взрослых. Общая суточная доза для детей не должна превышать 2 г (в пересчёте на цефтриаксон).
Внутривенные дозы 50 мг/кг или выше следует вводить путём инфузии в течение не менее 30–60 минут.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение препарата следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения достижения эрадикации бактериальной инфекции.
Пациенты пожилого возраста
При условии удовлетворительного состояния функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировать дозу для пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью, если функция почек не нарушена.
Отсутствуют данные исследований у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для больных с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести нет необходимости снижать дозу.
Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза не должна превышать 2 г (в пересчёте на цефтриаксон).
Пациентам, находящимся на диализе, дополнительные дозы после диализа не требуются. Цефтриаксон не выводится при помощи перитонеального или гемодиализа. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности применения цефтриаксона.
Пациенты с тяжёлым нарушением функций печени и почек
При одновременной тяжёлой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.
Приготовление растворов
Готовить растворы непосредственно перед их применением.
Внутримышечная инъекция
Для внутримышечной инъекции содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 1 % раствора лидокаина; инъекцию делают глубоко в ягодичную мышцу. Трицеф-ТЗ можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр относительно крупной мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область (в пересчёте на цефтриаксон).
Если лидокаин применяют как растворитель, полученный раствор никогда не следует вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.
Внутривенная инъекция
Для внутривенной инъекции содержимое 1 флакона лекарственного средства Трицеф-ТЗ растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций.
Внутривенное вливание
Для приготовления раствора для вливания содержимое 1 флакона лекарственного средства Трицеф-ТЗ растворяют в 40 мл одного из нижеперечисленных инфузионных растворов, свободных от ионов кальция: 0,9 % хлорид натрия, 0,45 % хлорид натрия + 2,5 % глюкоза, 5 % глюкоза, 10 % глюкоза, 6 % декстран в растворе глюкозы 5 %, вода для инъекций. В связи с возможной несовместимостью, растворы, содержащие Трицеф-ТЗ, нельзя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении. Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана и другие, для растворения лекарственного средства Трицеф-ТЗ во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также возможно при смешивании лекарственного средства Трицеф-ТЗ с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому Трицеф-ТЗ нельзя вводить внутривенно одновременно с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»), включая растворы для длительных инфузий, содержащие кальций, например парентеральное питание (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Трицеф-ТЗ можно вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции продолжительностью более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует осуществлять в течение 5 минут преимущественно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии младенцам и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью уменьшения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.
Трицеф-ТЗ противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), которым требуется (или ожидается, что потребуется) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, в связи с риском образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).
Дети
Применять детям в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».
Трицеф-ТЗ противопоказан: недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития; доношенным новорождённым в возрасте ≤ 28 дней, которым угрожает риск развития билирубиновой энцефалопатии; доношенным новорождённым в возрасте ≤ 28 дней, которым требуется внутривенное введение препаратов кальция (см. раздел «Противопоказания»).
Передозировка
Симптомы: информация о случаях передозировки препарата у людей ограничена.
При передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, диарея. Высокие концентрации β-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, включая судороги.
Лечение: избыточные концентрации цефтриаксона в плазме крови не могут быть уменьшены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Специфического антидота не существует. Для устранения передозировки рекомендуется симптоматическое лечение.
Побочные реакции
Инфекции и инвазии: кандидамикоз, микоз половых путей, вторичные грибковые инфекции и инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами, суперинфекции.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, нейтропения (связанная с длительным применением, обратимая), лейкопения, лейкоцитоз, лимфопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия, включая гемолитическую анемию, тромбоцитопения, тромбоцитоз, базофилия, увеличение/уменьшение протромбинового времени, нарушения коагуляции, гипопротромбинемия, агранулоцитоз (менее 500 мм3), преимущественно после применения общей дозы от 20 г. При длительном лечении следует регулярно контролировать картину крови.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: жидкий стул, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, стоматит, нарушение вкуса, глоссит; панкреатит, развившийся, возможно, вследствие обструкции желчевыводящих путей, желудочно-кишечное кровотечение. Нельзя исключать роль преципитатов в развитии панкреатита, образовавшихся под действием цефтриаксона в желчевыводящих путях; сообщалось о псевдомембранозном энтероколите.
Со стороны гепатобилиарной системы: псевдохолелитиаз желчного пузыря, преципитаты кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой у детей, обратимый холелитиаз у детей, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, ядерная желтуха, гепатит, холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные высыпания; аллергический дерматит; зуд; крапивница; отеки, включая ангионевротический отек; острый генерализованный экзантематозный пустулез, экзантема; экссудативная мультиформная эритема; синдром Стивенса – Джонсона; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, олигурия, гематурия, глюкозурия; цилиндрурия, интерстициальный нефрит; образование преципитатов в почках (обычно обратимое).
Неврологические расстройства: головная боль, головокружение, тремор, судороги, энцефалопатия.
Со стороны сердца: повышение или снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, синдром Коуниша.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, бронхоспазм.
Со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок, повышенная чувствительность, реакция Яриша – Герксгеймера.
Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.
Общие расстройства: лихорадка, озноб, сывороточная болезнь, отеки, носовые кровотечения, слабость.
Местные реакции: при внутривенном введении — флебиты, болезненность, уплотнение по ходу вены; при внутримышечном введении — болезненность в месте введения. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.
Влияние на результаты лабораторных анализов
Повышение уровня креатинина в крови. В отдельных случаях при лечении препаратом у пациентов могут отмечаться ложно положительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, препарат может вызывать ложно положительный результат пробы на галактоземию. Ложно положительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому во время лечения препаратом Трицеф-ТЗ глюкозурию в случае необходимости следует определять только ферментным методом.
Инфекции и инвазии
Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).
Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона
Редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорожденных (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в легких и почках были выявлены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных обусловлен их малым объемом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, главным образом у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (≥ 80 мг/кг в сутки), или кумулятивные дозы свыше 10 г, а также у пациентов с дополнительными факторами риска (ограниченное потребление жидкости, постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Образование преципитатов в почках может протекать бессимптомно или клинически проявляться, может привести к почечной недостаточности, которая проходит после прекращения лечения цефтриаксоном.
Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной, в некоторых исследованиях — свыше 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, по-видимому, ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Трицеф-ТЗ нельзя смешивать с содержащими кальций растворами, например, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, включая растворы для парентерального питания, поскольку могут образовываться преципитаты.
Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами, другими антибиотиками.
Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка
По 1125 мг порошка в стеклянных флаконах, закупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «флип-оф». По 1 или 10 флаконов в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель
Зейсс Фармасьютикалс Пвт. Лтд. / Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Участок № 72, ЕПИП, фаза-1, Джармаджри, Бадди, район-Солан, Химачал Прадеш, Индия / Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India
Заявитель
ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.
Местонахождение заявителя
Помещение 702, 7 этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.