Tricef-TZ

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRICEF-TZ (TRICEF-TZ)

Composición:

Principios activos: ceftriaxona, tazobactam;

1 frasco contiene ceftriaxona sódica equivalente a ceftriaxona 1,0 g, tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,125 g.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo cristalino de color blanco a amarillo anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona, combinaciones.

Código ATC J01D D54.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Tritef-TZ es un medicamento antibacteriano, combinación fija de un antibiótico cefalosporínico de tercera generación para administración parenteral, el ceftriaxona sódica, y un inhibidor de betalactamasas, el tazobactam sódico.

Mecanismo de acción.

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Como consecuencia, se interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglucano), lo que a su vez provoca la lisis y la muerte de la célula bacteriana.

El tazobactam es un inhibidor de betalactamasas de la clase III según Richmon y Sykes: penicilinasas y cefalosporinasas. Es un derivado del «núcleo de penicilina», el ácido sulfonopenicilánico.

El tazobactam inhibe de forma irreversible la mayoría de las betalactamasas producidas por bacterias clínicamente importantes, tanto gramnegativas como grampositivas, aerobias y anaerobias, mediante unión covalente a sus enzimas. En particular, el tazobactam se caracteriza por un alto grado de capacidad de unión a las betalactamasas mediadas por plásmidos, que con frecuencia son responsables del desarrollo de resistencia a los antibióticos penicilínicos y cefalosporínicos.

El tazobactam no inhibe la actividad de las enzimas de la clase A.

Además, el tazobactam no inhibe la actividad de betalactamasas tales como:

• enzimas betalactamasas tipo AmpC (producidas por Enterobacterias);
• carbapenemasas dependientes de serina (por ejemplo, carbapenemasas producidas por Klebsiella pneumoniae);
• metalobetalactamasas (por ejemplo, la metalobetalactamasa de Nueva Delhi);
• betalactamasas de Ambler clase D (oxacarbapenemasas).

Resistencia

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse como consecuencia de uno o varios mecanismos:

• hidrólisis por betalactamasas, incluyendo betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas AmpC, que pueden ser inducidas o permanentemente suprimidas en algunas bacterias gramnegativas aerobias;
• disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilina por la ceftriaxona;
• impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas;
• bombas de eflujo bacteriano.

Valores de corte para la determinación de sensibilidad

Los valores de corte para la concentración inhibitoria mínima (CIM), definidos por el Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST):

a. La conclusión sobre sensibilidad se basa en la sensibilidad a cefoxitina.

b. La conclusión sobre sensibilidad se basa en la sensibilidad a penicilina.

c. Rara vez ocurren aislamientos con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) que superan los valores de corte de sensibilidad. Si se observa este caso, se debe realizar una nueva prueba y, en caso de confirmación, enviar la muestra al laboratorio de referencia.

d. Los valores de corte se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g x 1 y a una dosis alta de al menos 2 g x 1.

Eficacia clínica frente a ciertos patógenos específicos

La prevalencia de resistencia adquirida para las especies aisladas puede variar según la región geográfica y el tiempo, por lo que se requiere información local sobre resistencia, especialmente en caso de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar a un especialista si la prevalencia local de resistencia hace dudosa la eficacia del medicamento para tratar al menos algunos tipos de infecciones.

Especies sensibles

Aerobios grampositivos

Staphylococcus aureus (sensible a meticilina)£, estafilococos coagulasa-negativos (sensibles a meticilina)£, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococos del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Especies frente a las cuales la resistencia adquirida puede ser un problema

Aerobios grampositivos

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobios gramnegativos

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismos resistentes

Aerobios grampositivos

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobios gramnegativos

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobios

Clostridium difficile.

Otros

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a ceftriaxona.

• Frecuencia de resistencia > 50 % en al menos una región.

% Las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética

Absorción

Administración intramuscular

Tras la inyección intramuscular, la concentración plasmática máxima media de ceftriaxona es aproximadamente la mitad de la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La concentración máxima en plasma tras una administración única intramuscular de 1 g del medicamento es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma tras la administración intramuscular es equivalente a la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente.

Administración intravenosa

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona en dosis de 500 mg y 1 g, la concentración máxima media en plasma es de aproximadamente 120 y 200 mg/l, respectivamente. Tras infusiones intravenosas de ceftriaxona de 500 mg, 1 g y 2 g, los niveles plasmáticos son aproximadamente de 80, 150 y 250 mg/l, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución de ceftriaxona es de 7–12 l. Se alcanzan concentraciones que superan ampliamente las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los patógenos relevantes en tejidos como pulmón, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, hueso, así como en líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y en el líquido prostático. Se observó un aumento del 8–15 % en la concentración máxima plasmática (Cmax) tras administraciones repetidas; el estado de equilibrio se alcanza en la mayoría de los casos dentro de las 48–72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos

Ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es más pronunciada cuando existe inflamación meníngea. La concentración máxima media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta el 25 % de la concentración plasmática, en comparación con el 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. Las concentraciones máximas en el líquido cefalorraquídeo se alcanzan aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. Ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y también se detecta en pequeñas concentraciones en la leche materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas

Ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina. El grado de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión es saturable, y el porcentaje de unión disminuye al aumentar la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Biotransformación

Ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de ceftriaxona (unida y no unida) es de 10–22 ml/min. El aclaramiento renal es de 5–12 ml/min. Entre el 50 y el 60 % de ceftriaxona se elimina inalterada por vía renal, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40 y el 50 % se elimina inalterada por vía biliar. El periodo de semivida de eliminación de ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteración de la función renal o hepática, la farmacocinética de ceftriaxona se modifica ligeramente, observándose únicamente un ligero aumento del periodo de semivida (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El aumento moderado del periodo de semivida en caso de alteración renal se explica por un aumento compensador del aclaramiento extrarrenal, como resultado de la disminución de la unión a proteínas y del consiguiente aumento del aclaramiento extrarrenal total de ceftriaxona.

En pacientes con alteración de la función hepática, el periodo de semivida de ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador del aclaramiento renal. Esto ocurre también como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece un aumento paradójico del aclaramiento total del fármaco, con un aumento paralelo del volumen de distribución respecto al aclaramiento total.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, el periodo de semivida medio es generalmente 2–3 veces mayor que en adultos jóvenes.

niños

El periodo de semivida de ceftriaxona se prolonga en recién nacidos menores de 14 días. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar adicionalmente debido a factores como la disminución de la filtración glomerular y la alteración de la unión a proteínas. En niños, el periodo de semivida es menor que en recién nacidos o adultos.

El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución total de ceftriaxona son más altos en niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de ceftriaxona es no lineal, y todos los parámetros farmacocinéticos principales, excepto el periodo de semivida, dependen de la dosis y disminuyen en menor medida que proporcionalmente a la dosis. La no linealidad se observa como resultado de la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se manifiesta para ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como ocurre con otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor correlaciona con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración no unida permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima de ceftriaxona para cada especie diana específica (es decir, %T > concentración inhibitoria mínima).

Características clínicas

Indicaciones

Tricef-TZ está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles al fármaco, en adultos y niños, incluidos recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• Neumonía comunitaria e intrahospitalaria;

• Otitis media bacteriana aguda;

• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;

• Infecciones urinarias complicadas;

• Infecciones óseas y articulares;

• Gonorrea;

• Bacteriemia causada por cualquier bacteria sensible o sospecha de tal asociación;

• Infecciones intraabdominales;

• Meningitis bacteriana.

El medicamento puede utilizarse para el tratamiento de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en adultos.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las sustancias activas, a los inhibidores de las betalactamasas o a los antibióticos pertenecientes a los grupos de cefalosporinas y penicilinas. En caso de hipersensibilidad previa a la penicilina, debe considerarse la posibilidad de reacciones alérgicas cruzadas.

Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibacterianos betalactámicos (penicilinas, monobactames y carbapenemes); antecedentes de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis ulcerosa inespecífica, enteritis o colitis asociada al uso de antibacterianos.

La ceftriaxona está contraindicada:

• En recién nacidos prematuros con una edad ≤ 41 semanas, considerando la edad gestacional más la edad posnatal.*

• En recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

  • con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoproteinemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que esté alterada la unión del bilirrubin al albúmina*;
  • que requieran (o se espere que requieran) administración intravenosa de preparaciones de calcio o infusiones de soluciones que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

* En estudios in vitro se ha demostrado que la ceftriaxona puede desplazar al bilirrubin de su unión con la albúmina sérica, lo que conlleva un riesgo de encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, deben descartarse contraindicaciones para el uso de lidocaína si se utiliza como disolvente (ver sección «Precauciones de uso», así como el prospecto de la lidocaína, especialmente sus contraindicaciones).

Nunca se deben administrar por vía intravenosa soluciones de ceftriaxona que contengan lidocaína.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Preparaciones de calcio

No deben usarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver ceftriaxona en frascos ni para diluir la solución reconstituida para administración intravenosa, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona. La formación de precipitados también puede ocurrir cuando se mezcla ceftriaxona con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de infusión intravenosa. No debe administrarse ceftriaxona por vía intravenosa simultáneamente con soluciones que contengan calcio, incluidas soluciones para infusión prolongada que contengan calcio, como las soluciones para nutrición parenteral, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes distintos de los recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contengan calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que se realice un lavado adecuado del sistema con un líquido compatible entre ambas infusiones.

Se han descrito algunos casos fatales por formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en pulmones y riñones de recién nacidos. En algunos casos, los accesos venosos y los momentos de administración de ceftriaxona y de soluciones con calcio fueron diferentes.

Estudios in vitro realizados con plasma de sangre de cordón de adultos y recién nacidos han demostrado un mayor riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en recién nacidos (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas», «Incompatibilidad»).

No hay informes sobre interacción entre ceftriaxona y productos orales que contengan calcio, ni sobre interacción entre ceftriaxona administrada por vía intramuscular y productos que contengan calcio (administrados por vía intravenosa o oral).

Anticoagulantes orales

La administración concomitante de este medicamento con anticoagulantes orales puede potenciar el efecto del antagonista de la vitamina K y aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda realizar controles frecuentes de la razón normalizada internacional (INR) y ajustar adecuadamente la dosis del antagonista de la vitamina K tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»).

Aminoglucósidos

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento del efecto tóxico de los aminoglucósidos sobre los riñones cuando se administran conjuntamente con cefalosporinas. En tales casos, debe seguirse cuidadosamente la recomendación clínica sobre el monitoreo de los niveles séricos de aminoglucósidos (y la función renal).

No debe mezclarse ceftriaxona con amiacrina, vancomicina, fluconazol ni aminoglucósidos.

Diuréticos de asa

No se han observado alteraciones en la función renal al administrar simultáneamente altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes como la furosemida.

Antibióticos bacteriostáticos (cloranfenicol)

En un estudio in vitro, se observaron efectos antagonistas al combinar cloranfenicol con ceftriaxona. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. Los agentes bacteriostáticos pueden interferir con la acción bactericida de las cefalosporinas.

Sustancias utilizadas en análisis de laboratorio

En pacientes que reciben ceftriaxona, es posible obtener resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

Asimismo, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por esta razón, durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe determinar el nivel de glucosa en orina mediante métodos enzimáticos.

Anticonceptivos orales hormonales

Ceftriaxona puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales hormonales. Por este motivo, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adicionales (no hormonales) durante el tratamiento y durante 1 mes después de finalizarlo.

Probenecid

El probenecid no afecta la excreción de ceftriaxona.

Alcohol

Ceftriaxona no contiene el grupo N-metiltiotetrazol que podría causar intolerancia al etanol ni hemorragias, típicas de algunas otras cefalosporinas.

Durante el tratamiento con ceftriaxona y hasta 5 días después, se han descrito reacciones tras el consumo de alcohol, como enrojecimiento facial, sudoración excesiva, cefalea y taquicardia. No se han observado efectos similares al disulfiram (tétiram) tras el consumo inmediato de alcohol tras la administración de ceftriaxona. Reacciones similares se han descrito también con otras cefalosporinas. Los pacientes deben tener precaución al consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con Tricef-TZ. No deben usarse soluciones que contengan etanol en el contexto de nutrición artificial (oral o parenteral).

Características de uso

Reacciones de hipersensibilidad

Como con otros medicamentos cefalosporínicos que contienen ceftriaxona, se han notificado casos de reacciones anafilácticas (incluyendo shock anafiláctico) con resultado fatal, incluso cuando no existen antecedentes detallados al respecto. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar al síndrome de Cowden, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento, debe determinarse si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, a otras cefalosporinas o a otros tipos de agentes betalactámicos. Debe tenerse precaución al administrar Tricef-TZ a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos betalactámicos. En caso de presentarse reacciones alérgicas, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

La probabilidad de reacciones anafilácticas aumenta en pacientes con antecedentes de anafilaxia y en aquellos con reacciones de hipersensibilidad a diversos alérgenos; debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a diatesis alérgicas.

Se han registrado casos de reacciones adversas graves en la piel (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica) y síndrome DRESS (erupción inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos), que pueden poner en peligro la vida o tener resultado fatal; sin embargo, la frecuencia de estas reacciones es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»).

El medicamento puede aumentar el tiempo de protrombina. Por ello, en caso de sospecha de deficiencia de vitamina K, debe determinarse el tiempo de protrombina.

Colitis/crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles

Durante el tratamiento con prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluyendo ceftriaxona y tazobactam, puede presentarse diarrea asociada con Clostridium difficile, desde leve hasta colitis con resultado fatal. Los agentes antibacterianos alteran la flora normal del intestino grueso, lo que conduce al crecimiento excesivo de Clostridium difficile. Clostridium difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de diarrea asociada con Clostridium difficile. Las cepas de Clostridium difficile que producen excesivamente toxinas provocan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes a los agentes antimicrobianos y requerir colectomía. Debe descartarse la diarrea asociada con Clostridium difficile en todos los pacientes durante el tratamiento con antibióticos. Debe obtenerse un historial médico detallado, ya que la diarrea asociada con Clostridium difficile puede presentarse hasta dos meses después de finalizar el tratamiento antibacteriano. Debe considerarse la suspensión del tratamiento con el medicamento y la administración de agentes adecuados contra Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros agentes antibacterianos, pueden presentarse superinfecciones causadas por microorganismos no sensibles al medicamento.

Espectro de actividad antibacteriana

La ceftriaxona tiene un espectro de actividad antibacteriana limitado y puede no ser adecuada como monoterapia para ciertos tipos de infecciones, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos se encuentran microorganismos resistentes a la ceftriaxona, debe considerarse la administración de antibióticos adicionales.

Enfermedad por cálculos biliares

En caso de observar sombras en la ecografía, debe considerarse la posibilidad de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona.

Se han observado sombras en la vesícula biliar en ecografías, que se han interpretado erróneamente como cálculos biliares, y la frecuencia de estas aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g/día o más. Debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a niños. Estos precipitados desaparecen tras la suspensión del tratamiento con ceftriaxona.

En casos raros, la formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona ha sido sintomática. En caso de presentarse síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico, y el médico debe decidir si suspende el medicamento basándose en la evaluación del balance beneficio/riesgo (ver sección «Reacciones adversas»).

Estasis biliar

Se han descrito casos aislados de pancreatitis en pacientes que recibieron ceftriaxona, posiblemente como resultado de la obstrucción de las vías biliares. La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para estasis en las vías biliares, como tratamiento previo, desarrollo de colestasis y formación de lodo biliar, tales como terapia previa extensa, enfermedad grave y nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debido al uso de ceftriaxona/tazobactam pueda ser un factor desencadenante o adicional en el desarrollo de este trastorno.

Enfermedad por cálculos renales

Se han notificado casos de formación de cálculos renales, que desaparecieron tras suspender la ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse síntomas, debe realizarse una ecografía. La decisión de administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico basándose en la evaluación del balance beneficio/riesgo.

Reacción de Jarisch-Herxheimer

En algunos pacientes con infecciones causadas por espiroquetas, puede desarrollarse la reacción de Jarisch-Herxheimer poco después de iniciar el tratamiento con ceftriaxona. La reacción de Jarisch-Herxheimer generalmente es un estado autolimitado o puede requerir tratamiento sintomático. Si se presenta esta reacción, no debe suspenderse el tratamiento con antibióticos.

Encefalopatía

Se ha notificado encefalopatía con el uso de ceftriaxona, especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal grave o trastornos del sistema nervioso central. Si se sospecha encefalopatía relacionada con ceftriaxona (por ejemplo, confusión, alteración del estado mental, mioclonus, convulsiones), debe considerarse la suspensión del medicamento Tricef-TZ.

Anemia hemolítica inmuno-mediada

Se han observado casos de anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes que recibieron antibacterianos del grupo de las cefalosporinas, incluyendo ceftriaxona. Se han notificado casos de anemia hemolítica grave, incluyendo con resultado fatal, tanto en adultos como en niños durante el tratamiento con ceftriaxona.

Si un paciente desarrolla anemia durante el tratamiento con ceftriaxona, debe considerarse el diagnóstico de anemia asociada con cefalosporinas y debe suspenderse la ceftriaxona hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado

Durante el tratamiento prolongado, debe realizarse periódicamente un hemograma completo.

Interacción con medicamentos que contienen calcio

La ceftriaxona no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con soluciones que contengan calcio, ni siquiera cuando se administren mediante sistemas de infusión diferentes.

Se han descrito casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y riñones de recién nacidos, tanto a término como prematuros menores de 1 mes de edad, con resultado fatal, tras la administración simultánea de ceftriaxona y medicamentos de calcio. También se han notificado casos de precipitados intravasculares en pacientes de otras edades tras la administración simultánea de ceftriaxona con soluciones intravenosas que contienen calcio. En al menos uno de estos casos, se administraron ceftriaxona y calcio en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Por ello, no deben administrarse soluciones intravenosas que contengan calcio a recién nacidos ni a pacientes de otras edades durante al menos 48 horas tras la última dosis de Tricef-TZ (ver sección «Contraindicaciones»).

No se han notificado casos confirmados de formación de precipitados intravasculares, excepto en recién nacidos que recibieron ceftriaxona y soluciones o medicamentos que contienen calcio. Estudios in vitro han demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en comparación con pacientes de otras edades.

La ceftriaxona no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con ninguna solución intravenosa que contenga calcio en pacientes de cualquier edad, ni siquiera cuando se usen sistemas de infusión diferentes o se administren en sitios distintos. Sin embargo, en pacientes mayores de 28 días, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en sitios distintos del cuerpo o que se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre las administraciones para prevenir la formación de precipitados. En pacientes que requieran infusiones continuas de soluciones que contengan calcio para nutrición parenteral total (NPT), los profesionales de la salud pueden considerar el uso de antibacterianos alternativos cuyo uso no conlleve este riesgo de formación de precipitados. Si se considera necesario el uso de ceftriaxona en pacientes que requieren nutrición continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente, pero mediante sistemas de infusión diferentes y en sitios distintos del cuerpo. También puede suspenderse temporalmente la infusión de soluciones para NPT durante la infusión de ceftriaxona y lavar los sistemas de infusión entre las administraciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidades»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de la ceftriaxona en recién nacidos, lactantes y niños han sido establecidas con las dosis indicadas en la sección «Posología y forma de administración». La ceftriaxona, componente del medicamento, puede desplazar la bilirrubina de su unión con la albúmina sérica. Por ello, el uso del medicamento Tricef-TZ está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con hipobilirrubinemia que tengan riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal y hepática grave

En caso de insuficiencia renal y hepática grave, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»). Debe tenerse precaución al administrar ceftriaxona a pacientes con insuficiencia renal que también reciban aminoglucósidos y diuréticos.

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas

En casos aislados, durante el tratamiento con Tricef-TZ, pueden observarse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs. Como otros antibióticos, Tricef-TZ puede provocar resultados falsos positivos en la prueba de galactosemia. También pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de glucosa en orina; por ello, durante el tratamiento con Tricef-TZ, la glucosuria debe determinarse únicamente mediante métodos enzimáticos si es necesario.

La presencia de ceftriaxona puede falsamente reducir los niveles de glucosa en sangre cuando se miden con ciertos sistemas de monitoreo de glucosa. Debe consultarse las instrucciones de cada sistema de prueba. Si es necesario, deben usarse métodos alternativos de control.

Sodio

1 g del medicamento contiene 3,6 mmol (83,03 mg) de sodio, lo que equivale al 4,15 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta con control de sodio.

Uso de lidocaína

Si se utiliza solución de lidocaína como disolvente, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de la administración, deben considerarse las contraindicaciones, advertencias y otra información pertinente indicadas en el prospecto de la lidocaína (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado

La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. El medicamento no debe eliminarse por aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Los datos sobre su uso en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y postnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, la ceftriaxona solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia

La ceftriaxona pasa a la leche materna en bajas concentraciones, pero no se espera ningún efecto en lactantes amamantados con dosis terapéuticas del medicamento. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica de las membranas mucosas. Debe considerarse la posibilidad de sensibilización. Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender/renunciar al tratamiento con ceftriaxona, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los estudios sobre la función reproductiva no mostraron signos de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No hay datos sobre el efecto de la ceftriaxona sobre la velocidad de reacción; sin embargo, si se presenta mareo, debe evitarse la conducción de vehículos y el trabajo con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Tricef-TZ debe iniciarse únicamente si el paciente presenta una infección bacteriana confirmada mediante pruebas de laboratorio o altamente sospechada.

Administrar por vía intravenosa o intramuscular.

Dosificación

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y la función hepática y renal del paciente.

Las dosis indicadas a continuación son recomendaciones generales para estas indicaciones. En casos particularmente graves, debe administrarse la dosis más alta dentro del rango recomendado.

Adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg): 1–2 g (en términos de ceftriaxona) del medicamento Tricef-TZ una vez al día (cada 24 horas). En casos graves o en infecciones causadas por microorganismos con sensibilidad moderada al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta 4 g (en términos de ceftriaxona).

Indicaciones en adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg) que requieren esquemas de tratamiento especiales

Otitis media aguda

Puede administrarse una dosis única intramuscular de 1–2 g del medicamento Tricef-TZ (en términos de ceftriaxona).

Algunos datos indican que en casos de enfermedad grave o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, Tricef-TZ puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 1–2 g al día durante 3 días.

Gonorrea

Para el tratamiento de la gonorrea se recomienda una dosis única de 500 mg (en términos de ceftriaxona) por vía intramuscular.

Niños

Recién nacidos (hasta 14 días) (las dosis se indican en términos de ceftriaxona): 20–50 mg/kg de peso corporal una vez al día. La dosis diaria no debe exceder los 50 mg/kg de peso corporal.

Está contraindicado en recién nacidos prematuros con una edad posmenstrual inferior a 41 semanas (edad gestacional + edad cronológica).

Indicaciones en recién nacidos de 0–14 días que requieren esquemas especiales de dosificación

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda puede administrarse una inyección intramuscular única del medicamento a una dosis de 50 mg/kg.

Niños de 15 días a 12 años (< 50 kg): 50–100 mg/kg de peso corporal una vez al día.

Neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial: 50–80 mg/kg una vez al día.

Infecciones intraabdominales: 50–80 mg/kg una vez al día.

Infecciones urinarias complicadas: 50–80 mg/kg una vez al día.

Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos: 50–100 mg/kg (pero no más de 4 g en términos de ceftriaxona) una vez al día.

Infecciones óseas y articulares: 50–100 mg/kg (pero no más de 4 g en términos de ceftriaxona) una vez al día.

En meningitis bacteriana en lactantes y niños de 15 días a 12 años, iniciar el tratamiento con una dosis de 80–100 mg/kg (pero no más de 4 g en términos de ceftriaxona) una vez al día. Tan pronto como el microorganismo causante sea identificado y su sensibilidad determinada, la dosis puede reducirse en consecuencia.

Indicaciones en recién nacidos, lactantes y niños de 15 días a 12 años (< 50 kg) que requieren esquemas especiales de dosificación

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda puede administrarse una inyección intramuscular única del medicamento a una dosis de 50 mg/kg. Algunos datos indican que en casos de enfermedad grave o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, Tricef-TZ puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 50 mg/kg al día durante 3 días.

Los niños con un peso corporal superior a 50 kg deben recibir las dosis recomendadas para adultos. La dosis diaria total para niños no debe exceder los 2 g (en términos de ceftriaxona).

Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse mediante infusión durante al menos 30–60 minutos.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende de la evolución de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el uso del medicamento debe continuar durante 48–72 horas después de la desaparición de la fiebre o hasta la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Pacientes de edad avanzada

Si la función renal y hepática es adecuada, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal no esté comprometida.

No existen datos de estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario reducir la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (depuración de creatinina inferior a 10 ml/min), la dosis diaria no debe exceder los 2 g (en términos de ceftriaxona).

No se requieren dosis adicionales después de la diálisis en pacientes sometidos a diálisis. La ceftriaxona no se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del tratamiento con ceftriaxona.

Pacientes con alteración grave de la función hepática y renal

En caso de insuficiencia renal y hepática grave concomitante, se debe determinar periódicamente la concentración plasmática de ceftriaxona y ajustar la dosis del medicamento según sea necesario.

Preparación de las soluciones

Preparar las soluciones inmediatamente antes de su uso.

Inyección intramuscular

Para inyección intramuscular, el contenido del frasco se disuelve en 3,5 ml de solución al 1 % de lidocaína; la inyección debe administrarse profundamente en el músculo glúteo. Tricef-TZ puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro de un músculo relativamente grande. Se recomienda no administrar más de 1 g en un solo sitio (en términos de ceftriaxona).

Si se utiliza lidocaína como disolvente, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda consultar la instrucción para uso médico de la lidocaína.

Inyección intravenosa

Para inyección intravenosa, disolver el contenido de 1 frasco del medicamento Tricef-TZ en 10 ml de agua estéril para inyecciones.

Infusión intravenosa

Para preparar la solución para infusión, disolver el contenido de 1 frasco del medicamento Tricef-TZ en 40 ml de uno de los siguientes líquidos para infusión, libres de iones calcio: cloruro de sodio al 0,9 %, cloruro de sodio al 0,45 % + glucosa al 2,5 %, glucosa al 5 %, glucosa al 10 %, dextrano al 6 % en solución glucosada al 5 %, agua para inyecciones. Debido a la posible incompatibilidad, las soluciones que contienen Tricef-TZ no deben mezclarse con soluciones que contengan otros antibióticos, ni durante la preparación ni durante la administración. No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann y otras, para disolver el medicamento Tricef-TZ en los frascos ni para diluir posteriormente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que puede formarse un precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también es posible si se mezcla el medicamento Tricef-TZ con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de infusión intravenosa. Por lo tanto, Tricef-TZ no debe administrarse por vía intravenosa simultáneamente con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Incompatibilidad»), incluyendo soluciones para infusión prolongada que contengan calcio, como la nutrición parenteral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tricef-TZ puede administrarse mediante infusión intravenosa durante un período no inferior a 30 minutos (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta durante más de 5 minutos. La administración intermitente intravenosa debe realizarse preferiblemente en venas grandes durante 5 minutos. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse mediante infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

Tricef-TZ está contraindicado en recién nacidos (≤ 28 días) si requieren (o se prevé que requieran) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones para infusión que contengan calcio, como la nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

• Niños *

Administrar a niños según las recomendaciones descritas en la sección «Vía de administración y dosis».

Tricef-TZ está contraindicado: en recién nacidos prematuros con una edad ≤ 41 semanas considerando el desarrollo intrauterino; en recién nacidos a término con una edad ≤ 28 días que tengan riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina; en recién nacidos a término con una edad ≤ 28 días que requieran administración intravenosa de medicamentos que contengan calcio (ver sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis

Síntomas: la información sobre casos de sobredosis en humanos es limitada.

En caso de sobredosis, puede presentarse náusea, vómitos y diarrea. Concentraciones elevadas de antibióticos β-lactámicos en el líquido cefalorraquídeo pueden provocar reacciones neurológicas, incluyendo convulsiones.

Tratamiento: las concentraciones excesivas de ceftriaxona en plasma no pueden reducirse mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. No existe antídoto específico. Se recomienda tratamiento sintomático para manejar la sobredosis.

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones: candidiasis, micosis genital, infecciones fúngicas secundarias e infecciones causadas por microorganismos resistentes, superinfecciones.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia, neutropenia (relacionada con el uso prolongado, reversible), leucopenia, leucocitosis, linfopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia, incluida anemia hemolítica, trombocitopenia, trombocitosis, basofilia, aumento/disminución del tiempo de protrombina, alteraciones de la coagulación, hipoprotrombinemia, agranulocitosis (menos de 500 mm³), principalmente tras la administración de una dosis total acumulada de 20 g. Durante el tratamiento prolongado, se debe realizar un control periódico del hemograma.

Trastornos del aparato gastrointestinal: deposiciones líquidas, diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, estomatitis, alteraciones del gusto, glossitis; pancreatitis, posiblemente desarrollada como consecuencia de la obstrucción de los conductos biliares. No puede descartarse el papel de los precipitados formados por ceftriaxona en los conductos biliares en el desarrollo de pancreatitis; se han notificado casos de enterocolitis pseudomembranosa.

Trastornos del sistema hepatobiliar: litiasis biliar pseudotumoral, precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar con síntomas correspondientes en niños, litiasis biliar reversible en niños, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia, ictericia nuclear, hepatitis, hepatitis colestásica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas; dermatitis alérgica; prurito; urticaria; edemas, incluido edema angioneurótico; erupción pustulosa exantemática generalizada aguda, exantema; eritema multiforme exudativo; síndrome de Stevens-Johnson; necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Trastornos renales y del aparato urinario: aumento de la concentración de urea y creatinina en sangre, oliguria, hematuria, glucosuria; cilindruria, nefritis intersticial; formación de precipitados en los riñones (generalmente reversible).

Trastornos neurológicos: dolor de cabeza, mareo, temblor, convulsiones, encefalopatía.

Trastornos cardíacos: aumento o disminución de la presión arterial, palpitaciones, síndrome de Coombs.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: disnea, broncoespasmo.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas o anafilactoides, shock anafiláctico, hipersensibilidad, reacción de Jarisch-Herxheimer.

Trastornos del oído y del equilibrio: vértigo.

Trastornos generales: fiebre, escalofríos, enfermedad de suero, edemas, epistaxis, debilidad.

Reacciones locales: tras la administración intravenosa: flebitis, dolor, endurecimiento a lo largo de la vena; tras la administración intramuscular: dolor en el lugar de inyección. La inyección intramuscular sin lidocaína es dolorosa.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio

Aumento del nivel de creatinina en sangre. En casos aislados, durante el tratamiento con este medicamento, se pueden observar resultados falsos positivos en la prueba de Coombs. Como otros antibióticos, el medicamento puede provocar resultados falsos positivos en la prueba de galactosemia. También pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de glucosa en orina; por tanto, durante el tratamiento con Tricef-TZ, la glucosuria debe determinarse únicamente mediante métodos enzimáticos si es necesario.

Infecciones e infestaciones

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar relacionados con Clostridium difficile. Se debe administrar una cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona

Se han registrado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace letal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a los que se administró ceftriaxona intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe a su pequeño volumen sanguíneo y al período de semivida más prolongado de ceftriaxona en comparación con los adultos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

Se han notificado casos de formación de precipitados en los riñones, principalmente en niños mayores de 3 años que recibieron dosis diarias altas del medicamento (≥ 80 mg/kg/día), o dosis acumuladas superiores a 10 g, así como en pacientes con factores de riesgo adicionales (ingesta limitada de líquidos, reposo en cama). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o deshidratados. La formación de precipitados en los riñones puede ser asintomática o manifestarse clínicamente, pudiendo causar insuficiencia renal, que generalmente remite tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona.

Se han registrado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En niños, según estudios prospectivos, la frecuencia de formación de precipitados tras la administración intravenosa del medicamento varió, en algunos estudios superando el 30 %. La frecuencia de formación de precipitados parece ser menor cuando el medicamento se administra lentamente (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente no es sintomática, pero en casos raros se han presentado síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona, los precipitados desaparecen generalmente (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

Tricef-TZ no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, incluidas las soluciones para nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados.

Ceftriaxona es incompatible con amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos, así como con otros antibióticos.

No debe mezclarse ni añadirse a otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase

1125 mg de polvo en viales de vidrio, cerrados con tapones de goma y sellados con tapas de aluminio con tapones plásticos tipo "flip-off". 1 o 10 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India

Titular del registro

AAR PHARMA FZ-LLC.

Dirección del titular del registro

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.