Трабектедин евер фарма: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРАБЕКТЕДИН ЭВЕР ФАРМА (TRABECTEDIN EVERPHARMA)

Состав:

действующее вещество: трабектедин;

1 флакон содержит 0,25 мг или 1 мг трабектедина;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, L-аргинин, кислота фосфорная разведенная, кислота фосфорная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок/масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТС L01C X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает последовательность процессов, влияющих на несколько факторов транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что приводит к нарушению клеточного цикла.

Фармакодинамические эффекты.

Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в некоторых культурах клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Исследования электрокардиограммы (ЭКГ).

В плацебо-контролируемых исследованиях интервала QT/скорректированного интервала QT (QTc) трабектедин не вызывал удлинения интервала QTc у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях.

Фармакокинетика.

Распределение.

Уровень системного действия трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м². Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.

После внутривенного введения трабектедин демонстрирует большой кажущийся объём распределения, обусловленный значительной связью с периферическими тканями и белками плазмы крови (от 94 % до 98 % трабектедина в плазме крови связывается с белками). Объём распределения трабектедина в состоянии равновесия у человека превышает 5000 л.

Биотрансформация.

Изофермент 3А4 системы цитохрома Р450 является основным изоферментом, ответственным за окислительный метаболизм трабектедина при клинически значимых концентрациях. Нельзя исключить влияние других ферментов системы цитохрома Р450 на метаболизм трабектедина. Трабектедин не индуцирует и не угнетает основные ферменты цитохрома Р450.

Выведение.

Небольшое количество (менее 1 %) неизменённого трабектедина у людей выводится почками. Конечный период полувыведения длительный (популяционное значение конечной фазы элиминации: 180 часов). После введения радиоактивно меченного трабектедина онкологическим больным среднее количество (SD) общей радиоактивности составляло 58 % (17 %) и 5,8 % (1,73 %) от введённой дозы в кале и моче соответственно. Исходя из популяционной оценки выведения трабектедина из плазмы крови (30,9 л/ч) и коэффициента кровь/плазма (0,89), выведение трабектедина из цельной крови составляет около 35 л/ч. Эта величина составляет приблизительно половину печеночного кровотока человека. Таким образом, коэффициент очищения крови можно считать умеренным. Значение межиндивидуальной изменчивости выведения трабектедина из плазмы крови составило 49 %, а значение внутрииндивидуальной изменчивости — 28 %.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что при одновременном применении трабектедина и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) выведение трабектедина из плазмы крови уменьшалось на 31 %; фармакокинетика ПЛД не изменялась при одновременном применении трабектедина.

Особые категории пациентов

В ходе популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что выведение трабектедина из плазмы крови не зависит от возраста (19–83 года), пола пациента, общей массы тела (36–148 кг) или площади поверхности тела (0,9–2,8 м²). Популяционный анализ фармакокинетики показал, что концентрации трабектедина в плазме крови, наблюдавшиеся у японской популяции пациентов при дозе 1,2 мг/м², были эквивалентны концентрациям, наблюдавшимся у неяпонской западной популяции при дозе 1,5 мг/м².

Почечная недостаточность.

Функция почек, оцениваемая по клиренсу креатинина, не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику трабектедина в диапазоне значений (≥ 30 мл/мин) у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Данные для пациентов с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/мин отсутствуют. Низкое содержание (< 9 % у всех обследованных пациентов) радиоактивности в моче после однократного введения 14С-меченного трабектедина свидетельствует о том, что нарушение функции почек слабо влияет на выведение трабектедина или его метаболитов.

Печеночная недостаточность.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику трабектедина оценивалось у 15 пациентов с онкологическими заболеваниями с применением дозы от 0,58 до 1,3 мг/м², которую вводили путем трехчасовой инфузии. Средняя геометрическая нормализованная по дозе экспозиция трабектедина (AUC) увеличивалась на 97 % (90 % ДИ: 20–222 %) у 6 пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение уровня билирубина в сыворотке крови от 1,5 до 3 х ВНЧ и повышение уровней аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) < 8 х ВНЧ) после применения однократной дозы трабектедина 0,58 мг/м² (n=3) или 0,9 мг/м² (n=3) по сравнению с 9 пациентами с нормальной функцией печени после применения однократной дозы трабектедина 1,3 мг/м² (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.
Показания.

Лечение взрослых пациентов с саркомой мягких тканей на поздних стадиях после неэффективной терапии антрациклинами и ифосфамидом, или если такое лечение противопоказано. Эффективность продемонстрирована в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

Лечение пациенток с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ.
Активная серьёзная или неконтролируемая инфекция.
Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на трабектедин.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых. Поскольку трабектедин метаболизируется в основном CYP3A4, одновременное применение ингибиторов этого фермента может повышать концентрацию трабектедина в плазме крови. Аналогично применение мощных индукторов этого фермента может повышать метаболический клиренс трабектедина. Два исследования фазы 1 in vivo по изучению взаимодействия лекарственных средств подтвердили тенденции к увеличению и уменьшению экспозиции трабектедина при одновременном применении с кетоконазолом и рифампицином соответственно.

При одновременном применении кетоконазола с трабектедином наблюдалось увеличение экспозиции трабектедина в плазме крови (увеличение Cmax и AUC примерно на 21 % и 66 % соответственно), однако не было выявлено никаких новых угроз для безопасности. Пациентам, получающим трабектедин в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, пероральным кетоконазолом, флуконазолом, ритонавиром, кларитромицином или апремпрантом), необходим тщательный мониторинг токсических эффектов, и такие комбинации следует избегать, если это возможно. Если такие комбинации необходимы, следует применять соответствующую корректировку дозы в случае возникновения токсических эффектов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Совместное применение рифампицина с трабектедином приводило к снижению экспозиции трабектедина в плазме крови (уменьшение Cmax и AUC примерно на 22 % и 31 % соответственно). Поэтому, если возможно, следует избегать одновременного применения трабектедина с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать применения алкоголя в период лечения трабектедином в связи с гепатотоксичностью препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС), не установлено. В таких случаях следует соблюдать осторожность.

Особенности применения.

Нарушение функции печени

Для начала лечения препаратом Трабектедин Эвер Фарма пациенты должны соответствовать определённым критериям функции печени. Поскольку при нарушении функции печени системная экспозиция трабектедина в среднем приблизительно удваивается (см. раздел «Фармакокинетика»), что может привести к повышению риска токсических эффектов, пациенты с клинически значимыми заболеваниями печени, такими как активный хронический гепатит, должны находиться под тщательным наблюдением, а доза препарата должна корректироваться при необходимости. Лечение трабектедином противопоказано пациентам с повышенным уровнем билирубина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Перед началом и во время лечения следует контролировать клиренс креатинина. Применение Трабектедина Эвер Фарма в качестве монотерапии и в составе комбинированного лечения противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и < 60 мл/мин соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтропения, тромбоцитопения

При применении трабектедина часто сообщалось о случаях нейтропении и тромбоцитопении 3 или 4 степени. Перед началом лечения, еженедельно в течение первых двух циклов и затем один раз между циклами следует проводить полный анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии лихорадки пациент должен срочно обратиться к врачу. В этом случае следует немедленно начать активную поддерживающую терапию.

Трабектедин Эвер Фарма не следует назначать пациентам с исходным уровнем нейтрофилов менее 1500 кл/мм³ и количеством тромбоцитов менее 100000 кл/мм³. При развитии тяжёлой нейтропении (менее 500 кл/мм³), продолжающейся более 5 дней или сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тошнота и рвота

Всем больным следует проводить противорвотную премедикацию кортикостероидами, например, дексаметазоном (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рабдомиолиз и значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (>5 × ВГН)

Применение трабектедина противопоказано пациентам с уровнем креатинфосфокиназы, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в 2,5 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, обычно на фоне миелотоксичности, тяжёлого нарушения функции печени и/или почечной или полиорганной недостаточности. Поэтому следует контролировать уровень креатинфосфокиназы крови при развитии у пациента любой из этих форм токсичности, а также при появлении мышечной слабости или боли в мышцах. При возникновении рабдомиолиза следует немедленно провести поддерживающие мероприятия, такие как парентеральная гидратация, щелочение мочи и диализ, по показаниям. Применение препарата Трабектедин Эвер Фарма следует прекратить до полного выздоровления пациента.

Следует соблюдать осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызывать рабдомиолиз (например, статины), поскольку при этом может повышаться риск развития рабдомиолиза.

Изменение показателей функции печени

У большинства пациентов наблюдалось обратимое острое повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Применение Трабектедина Эвер Фарма противопоказано пациентам с повышенным уровнем билирубина. Пациентам с повышенным уровнем АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы между циклами может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции в месте введения

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию только через центральный венозный катетер (см. раздел «Способ применения и дозы»). При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжёлые реакции в месте введения.

Экстравазация трабектедина может вызвать некроз тканей, требующий хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует. Лечение экстравазации следует проводить в соответствии с национальной стандартной практикой.

Аллергические реакции

Очень редко сообщалось о случаях летальных реакций гиперчувствительности, ассоциированных с применением трабектедина как монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД).

Сердечная дисфункция

Следует наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов со стороны сердца или миокардиальной дисфункции.

Перед началом лечения трабектедином и далее с интервалом 2–3 месяца до отмены препарата следует проводить тщательное кардиологическое обследование, включая определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиографии и радионуклидной вентрикулографии (MUGA).

Пациенты с ФВЛЖ ниже нижней границы нормы (ФВЛЖ < НГН), предыдущей кумулятивной дозой антрациклина > 300 мг/м², возрастом > 65 лет или сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (особенно те, кто принимает сердечные препараты) могут иметь повышенный риск развития сердечной дисфункции при лечении трабектедином как монотерапии или в комбинации с доксорубицином.

Применение трабектедина следует отменить у пациентов с побочными явлениями со стороны сердца 3 или 4 степени, свидетельствующими о кардиомиопатии, или у пациентов с ФВЛЖ ниже НГН (оценка: абсолютное снижение ФВЛЖ на ≥ 15 % или < НГН с абсолютным снижением ≥ 5 %).

Синдром капиллярной утечки (СКУ)

Случаи синдрома капиллярной утечки (СКУ), включая летальные, сообщались при применении трабектедина. При появлении симптомов возможного СКУ, таких как отёк неясной этиологии с артериальной гипотензией или без неё, следует повторно определить уровень альбумина в сыворотке крови. Быстрое снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на СКУ. При подтверждении диагноза СКУ после исключения других причин следует отменить трабектедин и начать лечение СКУ в соответствии с клиническими рекомендациями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Прочее

Следует избегать одновременного применения препарата Трабектедин Эвер Фарма с сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, следует тщательно контролировать развитие токсичности и при необходимости уменьшить дозу трабектедина.

Следует соблюдать осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием, поскольку при этом повышается риск развития гепатотоксичности.
Одновременное применение трабектедина и фенитоина может снижать абсорбцию фенитоина, что приводит к усилению судорог. Не рекомендуется применение комбинации трабектедина с фенитоином или живой аттенуированной вакциной. Одновременное применение трабектедина с вакциной против жёлтой лихорадки противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует избегать употребления алкоголя в период лечения трабектедином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения, а также немедленно сообщить врачу о наступлении беременности. Мужчины репродуктивного возраста также должны применять надёжные средства контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после прекращения терапии (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

См. также инструкцию по медицинскому применению препарата ПЛД относительно предупреждений и мер предосторожности.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Клинических данных по применению препарата в период беременности недостаточно. Однако, исходя из известного механизма действия, применение трабектедина в период беременности может вызывать серьёзные врождённые пороки. Трабектедин проникал через плаценту при введении беременным самкам крыс. Применение трабектедина в период беременности противопоказано. В случае наступления беременности во время лечения пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода и тщательно наблюдать за её состоянием. При применении трабектедина в конце беременности необходимо тщательно контролировать возможные нежелательные реакции у новорождённых.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания, а также немедленно сообщить врачу о наступлении беременности.

При развитии беременности во время лечения следует рассмотреть возможность проведения генетической консультации.

Лактация

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко человека. Проникновение трабектедина в молоко животных не изучалось. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения и в течение 3 месяцев после него (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Мужчины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать пациента о целесообразности консервации яйцеклеток или спермы в связи с возможностью развития необратимого бесплодия после применения препарата Трабектедин Эвер Фарма. Генетическая консультация также рекомендуется пациентам, планирующим иметь детей после лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Исследований влияния трабектедина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Однако сообщалось о слабости и/или астении при применении трабектедина. Пациентам с такими симптомами не следует управлять автомобилем и работать с техникой.

Способ применения и дозы

Трабектедин Эвер Фарма следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапии. Применение этого лекарственного средства должны осуществлять только квалифицированные онкологи или другие медицинские работники, прошедшие специальную подготовку по применению цитотоксических препаратов.

Дозировка

Для лечения саркомы мягких тканей рекомендованная доза составляет 1,5 мг/м² площади поверхности тела путем 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом между циклами три недели.

Для лечения рака яичников Трабектедин Эвер Фарма следует назначать каждые три недели в виде трехчасовой внутривенной инфузии в дозе 1,1 мг/м² сразу после введения пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) в дозе 30 мг/м². Для снижения риска реакций после инфузии ПЛД начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если реакций после инфузии не наблюдается, последующие инфузии ПЛД можно вводить в течение 1 часа (см. также Инструкцию по медицинскому применению ПЛД).

Всем пациентам следует проводить премедикацию кортикостероидами, например, 20 мг дексаметазона внутривенно за 30 минут до каждой инфузии ПЛД (комбинированная терапия) или Трабектедина Эвер Фарма (монотерапия), не только с целью противорвотного действия, но и с учетом гепатопротекторного эффекта дексаметазона. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.

Лечение Трабектедином Эвер Фарма может проводиться только при соблюдении следующих условий:

абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³;
количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³;
уровень билирубина не должен превышать верхнюю границу нормы (ВГН);
уровень щелочной фосфатазы не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (если повышение может иметь костное происхождение, необходимо проанализировать уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или
γ-глутамилтранспептидазы);
уровень альбумина ≥ 25 г/л;
уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не должен превышать ВГН более чем в 2,5 раза;
клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (монотерапия), уровень сывороточного креатинина ≤ 1,5 мг/дл (≤ 132,6 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (комбинированная терапия);
уровень креатинфосфокиназы (КФК) не должен превышать ВГН более чем в 2,5 раза;
уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл.

Те же критерии необходимо соблюдать и перед последующими циклами. В противном случае лечение следует отложить на срок до 3 недель, пока все показатели не будут соответствовать указанным критериям. Необходимо дополнительно контролировать уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и креатинфосфокиназы еженедельно в течение первых двух циклов и не менее одного раза между циклами лечения.

Одну и ту же дозу следует применять при всех циклах лечения при отсутствии токсичности 3–4 степени и соблюдении критериев перед началом каждого последующего цикла.

Коррекция дозы во время лечения

Перед каждым последующим циклом лечения необходимо проверить показатели на соответствие вышеуказанным основным критериям. Если в любой момент между инфузиями наблюдается хотя бы одно из следующих явлений, дозу при следующей инфузии следует снизить на один уровень в соответствии с таблицей 1, приведённой ниже:

нейтропения < 500 клеток/мм³, продолжающаяся более 5 дней или сопровождающаяся
лихорадкой или инфекцией;
тромбоцитопения < 25 000 кл/мм³;
повышение уровня билирубина выше ВГН и/или щелочной фосфатазы выше ВГН более чем в 2,5 раза;
повышение уровня аминотрансфераз (ACT или АЛТ) более чем в 2,5 раза (монотерапия) или более чем в 5 раз (комбинированная терапия) выше ВГН, которое не нормализовалось к 21-му дню цикла;
любая нежелательная реакция 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

Если доза была снижена из-за токсичности, повышать её в последующих циклах лечения не рекомендуется.

Если какая-либо из токсических реакций вновь возникает в последующих циклах у пациента с положительной реакцией на лечение, дозу можно снизить ещё раз (см. таблицу 1).

Для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах в соответствии с местной стандартной практикой можно применять колониестимулирующие факторы.

Таблица 1

Таблица коррекции доз для трабектедина (в монотерапии при лечении саркомы мягких тканей) или в комбинации с ПЛД (при лечении рака яичников)

	Саркома мягких тканей	Рак яичников
	Трабектедин	Трабектедин	ПЛД
Начальная доза	1,5 мг/м2	1,1 мг/м2	30 мг/м2
Первое снижение дозы	1,2 мг/м2	0,9 мг/м2	25 мг/м2
Второе снижение дозы	1 мг/м2	0,75 мг/м2	20 мг/м2

Подробную информацию о коррекции дозы ПЛД см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства ПЛД.

Если требуется дальнейшее снижение дозы, следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Продолжительность лечения

В клинических исследованиях не было установлено ограничений по количеству циклов лечения.
Лечение продолжали до тех пор, пока наблюдался клинический эффект. Трабектедин вводили в течение 6 или более циклов у 29,5 % и 52 % пациентов при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Количество циклов лечения при монотерапии и комбинированном режиме достигало 38 и 21 цикла соответственно. У пациентов, многократно проходивших несколько циклов лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось.

Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста

Специфических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В целом, 20 % из 1164 пациентов по данным комплексного анализа безопасности клинических исследований трабектедина в качестве монотерапии были в возрасте от 65 лет. Из 333 пациенток с раком яичников, получавших трабектедин в комбинации с ПЛД, 24 % были в возрасте от 65 лет и 6 % — в возрасте от 75 лет. Значимых различий в показателях безопасности у данной категории пациентов выявлено не было. Это свидетельствует об отсутствии влияния возраста пациента на клиренс и объём распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы только с учётом возраста, как правило, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Следует соблюдать особую осторожность. Пациентам с нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы, поскольку системное воздействие трабектедина может увеличиваться и может повышаться риск развития гепатотоксичности.

Пациентам с повышенным уровнем билирубина в исходном состоянии применение Трабектедина Эвер Фарма противопоказано. Во время лечения лекарственным средством Трабектедин Эвер Фарма следует контролировать показатели функции печени, поскольку может потребоваться коррекция дозы (см. таблицу 1 и раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
< 30 мл/мин (монотерапия), < 60 мл/мин (комбинированная терапия)) не проводилось, поэтому Трабектедин Эвер Фарма не следует применять данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). С учётом фармакокинетических характеристик трабектедина коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Настоятельно рекомендуется введение препарата только через центральный венозный катетер (см. раздел «Особенности применения»).

Приготовление для внутривенного введения.

Для проведения внутривенной инфузии Трабектедин Эвер Фарма следует растворить и развести. Для приготовления инфузионного раствора используют соответствующие методы асептики (см. «Инструкции по восстановлению» и «Инструкции по разведению»).

При применении в комбинации с ПЛД систему для внутривенной инфузии следует промыть раствором глюкозы для инфузий 50 мг/мл (5 %) после применения ПЛД и перед введением Трабектедина Эвер Фарма. Применение любого другого растворителя, кроме раствора глюкозы для инфузий 50 мг/мл (5 %), может привести к преципитации ПЛД (см. также инструкцию по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина).

Инструкции по восстановлению.

Трабектедин Эвер Фарма 0,25 мг

Флакон, содержащий 0,25 мг трабектедина, восстанавливать с 5 мл воды для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл и предназначен только для однократного применения.

С помощью шприца ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Флакон необходимо взбалтывать до полного растворения содержимого. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, практически свободным от видимых частиц. Полученный раствор содержит 0,05 мг/мл трабектедина. Он требует дальнейшего разведения и предназначен только для однократного применения.

Трабектедин Эвер Фарма 1 мг

Флакон, содержащий 1 мг трабектедина, восстанавливать с 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл и предназначен только для однократного применения.

С помощью шприца ввести 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Флакон необходимо взбалтывать до полного растворения содержимого. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, практически свободным от видимых частиц.

Полученный раствор содержит трабектедина 0,05 мг/мл. Он требует дальнейшего разведения и предназначен только для однократного применения.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует развести и использовать немедленно. Если раствор не разведен и не использован немедленно, продолжительность и условия хранения восстановленного продукта в процессе использования являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, если восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Инструкции по разведению.

Для разведения раствора использовать раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий.

Объём раствора рассчитывать по формуле:

объём (мл) = ППТ (м²) × индивидуальная доза (мг/м²)

0,05 мг/мл

ППТ = площадь поверхности тела.

Для инфузий через центральный венозный катетер соответствующее количество восстановленного раствора отобрать из флакона и внести в инфузионный мешок, содержащий ≥ 50 мл растворителя (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий), при этом концентрация трабектедина в инфузионном растворе составляет ≤ 0,030 мг/мл.

При невозможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену восстановленный раствор вносить в инфузионный мешок, содержащий ≥ 1000 мл растворителя (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий).

Перед введением парентеральные растворы визуально проверять на отсутствие частиц. Раствор следует использовать немедленно после приготовления.

Инструкции по обращению с препаратом и его утилизации

Трабектедин Эвер Фарма — это цитотоксическое противоопухолевое лекарственное средство, и при обращении с ним следует соблюдать осторожность. Необходимо соблюдать процедуры правильного обращения и уничтожения цитотоксических препаратов. Персонал должен владеть методиками правильного восстановления и разведения лекарственного средства и пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременным женщинам нельзя работать с этим препаратом.

В случае попадания препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Трабектедин Эвер Фарма не проявляет несовместимости со стеклянными флаконами типа I, инфузионными мешками и трубками из поливинилхлорида и полиэтилена, резервуарами из полизопрена и титановыми имплантированными системами сосудистого доступа.

Неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических медицинских средств.

Дети.

Трабектедин Эвер Фарма не следует применять детям.

Передозировка.

Данные о передозировке трабектедином ограничены. Основными ожидаемыми видами токсичности являются желудочно-кишечная токсичность, подавление костного мозга и гепатотоксичность. На данный момент специфического антидота для трабектедина не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности

Можно ожидать, что у большинства пациентов, получающих лечение препаратом Трабектедин Эвер Фарма, будут возникать побочные реакции любой степени тяжести (у 91 % при монотерапии и у 99,4 % при комбинированной терапии); у менее чем одной трети пациентов можно ожидать появления серьёзных побочных реакций 3 и 4 степени тяжести (10 % (монотерапия) и 25 % (комбинированная терапия)). Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение уровня ACT/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия и диарея.

Нежелательные реакции, приведшие к летальному исходу, наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших трабектедин в качестве монотерапии, и у 0,6 % пациентов, получавших трабектедин в составе комбинированной терапии. Часто летальный исход наступал как результат сочетания побочных реакций, включая панцитопению, фебрильную нейтропению, некоторые из которых сопровождались сепсисом, поражением печени, почечной или полиорганной недостаточностью и рабдомиолизом.

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Ниже приведённый профиль безопасности трабектедина основан на данных о побочных реакциях, полученных в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и спонтанных сообщениях.

В таблице 2 ниже представлены побочные реакции, сообщённые у пациентов с саркомой мягких тканей и раком яичников, получавших лечение по рекомендованной схеме для каждого показания. Для указания частоты использовались данные как о побочных реакциях, так и о лабораторных показателях.

Побочные реакции перечислены по классам систем органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 2

Класс системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии	Нейтропеническая инфекция	Сепсис	Септический шок
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения Тромбоцитопения Анемия Лейкопения	Фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность
Нарушения обмена веществ и питания	Снижение аппетита	Дегидратация Гипокалиемия
Нарушения со стороны психики		Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение Дисгевзия Периферическая сенсорная нейропатия Синкопе*
Нарушения со стороны сердца		Ощущение сердцебиения* Дисфункция левого желудочка*
Нарушения со стороны сосудистой системы		Артериальная гипотензия Приливы	Синдром капиллярной утечки
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка Кашель	Легочная эмболия*	Отек легких
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Боль в животе Тошнота Рвота Запор Диарея Стоматит	Диспепсия
Нарушения со стороны печеночно-желчевыводящей системы	Повышение уровня аланинаминотрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансферазы Повышение уровня щелочной фосфатазы крови Повышение уровня билирубина	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы		Печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*	Высыпания Алопеция Гиперпигментация кожи*
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине Повышение уровня креатинфосфокиназы крови	Артралгия Миалгия	Рабдомиолиз
Общие нарушения и состояние места введения	Повышенная утомляемость Пирексия Отек Воспаление слизистых оболочек*	Реакции в месте введения	Экстравазация Некроз мягких тканей
Результаты исследований	Повышение уровня креатинина крови Снижение уровня альбумина крови	Снижение массы тела

*Побочные реакции только для пациенток с раком яичников, включая данные исследования ET743 OVA 301 — рандомизированного исследования фазы III с участием 672 пациенток, которые получали либо трабектедин (1,1 мг/м²) и ПЛД (30 мг/м²) каждые 3 недели, либо ПЛД (50 мг/м²) каждые 4 недели; и исследования ET743-OVC-3006, в котором приняли участие 576 пациентов, получавших либо ПЛД (30 мг/м²) с последующим применением трабектедина (1,1 мг/м²) каждые 3 недели, либо только ПЛД (50 мг/м²) каждые 4 недели.

В исследовании ET743 OVA 301 у пациенток неевропеоидной расы (преимущественно азиатского происхождения) в группе трабектедина + ПЛД наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3 или 4 степени тяжести по сравнению с пациентками европеоидной расы (96 % против 87 %), а также серьёзных побочных реакций (всех степеней — 44 % против 23 %). Различия в основном касались нейтропении (93 % против 66 %), анемии (37 % против 14 %) и тромбоцитопении (41 % против 19 %). Однако частота клинических осложнений, связанных с гематологической токсичностью, таких как тяжёлые инфекции или кровотечения, а также приводивших к летальному исходу или прекращению лечения, была схожей в обеих подгруппах.

Описание отдельных побочных реакций

Наиболее частые побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

Нейтропения — наиболее частая гематологическая токсичность. Нейтропения носила прогнозируемый характер, быстро развивалась, была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Наименьший уровень нейтрофилов наблюдался в среднем на 15-й день и возвращался к исходному уровню в течение недели. Мониторинг уровня нейтрофилов в каждом цикле у пациентов, получавших лечение в виде монотерапии, выявил нейтропению 3 степени в 19 % циклов и нейтропению 4 степени в 8 % циклов. Среди этой группы пациентов фебрильная нейтропения развивалась у 2 % пациентов и в < 1 % циклов.

Тромбоцитопения

Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, наблюдались у < 1 % пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии. Мониторинг уровня тромбоцитов в каждом цикле у этих пациентов показал тромбоцитопению 3 степени примерно в 3 % циклов и тромбоцитопению 4 степени в < 1 % циклов.

Анемия

Анемия развивалась у 93 % (монотерапия) и 94 % (комбинированная терапия) пациентов соответственно. Процент пациентов с анемией до начала лечения составлял 46 % и 35 % соответственно. Анализ уровня эритроцитов в каждом цикле у пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии, выявил анемию 3 степени примерно в 3 % циклов и анемию 4 степени в 1 % циклов.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня АЛТ/АСТ

Медиана времени достижения максимального уровня АСТ и АЛТ составляла 5 дней. В большинстве случаев уровни АСТ/АЛТ снижались до 1 степени токсичности или нормализовывались к 14–15-му дню (см. раздел «Особенности применения»). Анализ циклов у пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии, показал повышение АСТ и АЛТ 3 степени в 12 % и 20 % циклов соответственно.

Повышение АСТ и АЛТ 4 степени наблюдалось в 1 % и 2 % циклов соответственно. В большинстве случаев уровни трансаминаз снижались до 1 степени или до уровня до начала лечения в течение 15 дней, и лишь в < 2 % циклов для нормализации требовалось более 25 дней. Повышение уровней АЛТ и АСТ не имело кумулятивного характера, однако наблюдалась тенденция к менее выраженным подъёмам со временем.

Гипербилирубинемия

Максимальное повышение билирубина достигалось примерно через неделю после начала его повышения и нормализовывалось через две недели после начала повышения.

Показатели функции печени, прогнозирующие тяжёлую токсичность (в соответствии с законом Хая), а также клинические проявления тяжёлого поражения печени и симптомы, включавшие желтуху,
гепатомегалию и боль в области печени, наблюдались редко и не превышали 1 % случаев.
Смертность пациентов от поражения печени не превышала 1 % для обоих режимов лечения.

Другие нежелательные реакции

Печеночная недостаточность

При лечении трабектедином в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде отмечались редкие случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с тяжёлыми сопутствующими клиническими состояниями. Вероятными факторами риска в этих случаях увеличения токсичности трабектедина были: несоответствие дозировки препарата рекомендациям, потенциальное взаимодействие с CYP3A4 из-за наличия нескольких конкурирующих субстратов CYP3A4 или ингибиторов CYP3A4, а также отсутствие премедикации дексаметазоном.

Синдром капиллярной утечки (СКУ)

О случаях СКУ сообщалось в связи с применением трабектедина (включая случаи со смертельным исходом) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Трабектедин Эвер Фарма нельзя смешивать и разводить другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 0,25 мг порошка в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутилкаучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском светло-синего цвета; по 1 флакону в картонной коробке.
По 1 мг порошка в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутилкаучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском розового цвета; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Зюд, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.