Trabectedyn Ewer Pharma

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TRABECTEDYN EWER PHARMA (TRABECTEDINEVERPHARMA)

Skład:

substancja czynna: trabektedyn;

1 fiolka zawiera 0,25 mg lub 1 mg trabektedynu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, L-arginina, kwas fosforowy rozcieńczony, kwas fosforowy stężony, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek/masa o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Kod ATC L01C X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Trabectedyn wiąże się z małym żebrem DNA, w wyniku czego spirala DNA wygina się w kierunku dużego żebra. To prowadzi do szeregu procesów wpływających na różne czynniki transkrypcji DNA, białka wiążące DNA oraz mechanizmy naprawy DNA, co skutkuje zaburzeniem cyklu komórkowego.

Efekty farmakodynamiczne

Trabectedyn wykazuje działanie antyproliferacyjne in vitro oraz in vivo w niektórych kulturach komórek guzów człowieka i w guzach eksperymentalnych, w tym w sarkomie, raku piersi, nieziarnaczym raku płuc, raku jajnika oraz melanomie.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach placebo-kontrolowanych dotyczących przedziału QT/skorygowanego przedziału QT (QTc) trabectedyn nie powodował wydłużenia przedziału QTc u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Po podaniu wewnątrzżylnym w formie infuzji o stałym tempie działanie systemowe trabectedynu jest proporcjonalne do dawki, aż do dawki 1,8 mg/m². Farmakokinetyka trabectedynu odpowiada wielokomorowemu modelowi rozkładu.

Po podaniu dożylnym trabectedyn wykazuje dużą pozorną objętość rozkładu, wynikającą z silnego wiązania z tkankami obwodowymi oraz z białkami osocza krwi (od 94 % do 98 % trabectedynu w osoczu krwi wiąże się z białkami). Objętość rozkładu trabectedynu w stanie stacjonarnym u człowieka przekracza 5000 l.

Biotransformacja

Izoenzym 3A4 układu cytochromu P450 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm oksydacyjny trabectedynu w stężeniach klinicznie istotnych. Nie można wykluczyć wpływu innych enzymów układu cytochromu P450 na metabolizm trabectedynu. Trabectedyn nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450.

Wydalanie

Niewielka ilość (mniej niż 1 %) niezmienionego trabectedynu jest wydawana przez nerki u ludzi. Okres półtrwania eliminacji jest długi (populacyjna wartość końcowej fazy eliminacji: 180 godzin). Po podaniu znakowanego radioaktywnie trabectedynu chorym onkologicznym średnia ilość (SD) całkowitej radioaktywności wynosiła odpowiednio 58 % (17 %) i 5,8 % (1,73 %) podanej dawki w kale i w moczu. Na podstawie populacyjnej oceny klirensu trabectedynu z osocza krwi (30,9 l/h) oraz współczynnika krew/osocze (0,89), klirens trabectedynu z krwi całkowitej wynosi około 35 l/h. Wielkość ta stanowi około połowę przepływu krwi przez wątrobę człowieka. W związku z tym klirens krwi może być uznany za umiarkowany. Wartość zmienności międzypacjentowej klirensu trabectedynu z osocza krwi wynosiła 49 %, a wartość zmienności wewnątrzpacjentowej – 28 %.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jednoczesne stosowanie trabectedynu i pegilowanego liposomalnego doksorubicyny (PLD) powodowało zmniejszenie klirensu trabectedynu z osocza krwi o 31 %; farmakokinetyka PLD nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu trabectedynu.

Specjalne kategorie pacjentów

W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki ustalono, że klirens trabectedynu z osocza krwi nie zależy od wieku (19–83 lata), płci pacjenta, całkowitej masy ciała (36–148 kg) ani powierzchni ciała (0,9–2,8 m²). Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że stężenia trabectedynu w osoczu krwi obserwowane u populacji pacjentów japońskich przy dawce 1,2 mg/m² były równoważne stężeniom obserwowanym u populacji zachodniej niejapońskiej przy dawce 1,5 mg/m².

Niewydolność nerek

Funkcja nerek, oceniana na podstawie klirensu kreatyniny, nie miała istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę trabectedynu w zakresie wartości (≥ 30 ml/min) u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych.

Nie ma danych dotyczących pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 30,3 ml/min. Niska zawartość (< 9 % u wszystkich badanych pacjentów) radioaktywności w moczu po jednorazowym podaniu znakowanego 14C trabectedynu wskazuje, że zaburzenia funkcji nerek mają niewielki wpływ na wydalanie trabectedynu lub jego metabolitów.

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę trabectedynu oceniano u 15 pacjentów z nowotworami z zastosowaniem dawki od 0,58 do 1,3 mg/m² podanej w formie trzygodzinnej infuzji. Średnie geometryczne, skorygowane dawką narażenie na trabectedyn (AUC) wzrosło o 97 % (90 % przedział ufności: 20–222 %) u 6 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 razy WUM oraz podwyższenie stężenia aminotransferaz (AST lub ALT) < 8 razy WUM) po jednorazowym podaniu trabectedynu w dawce 0,58 mg/m² (n=3) lub 0,9 mg/m² (n=3) w porównaniu z 9 pacjentami z normalną funkcją wątroby po jednorazowym podaniu trabectedynu w dawce 1,3 mg/m² (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.
Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowaną sarkomą tkanek miękkich po nieskutecznej terapii antracyklinami i ifosfamidem lub gdy takie leczenie jest przeciwwskazane. Skuteczność została wykazana głównie u chorych na liposarkomę i leiomyosarkomę.

Leczenie pacjentek z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na platynę w połączeniu z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną (PLD).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na trabectedyn lub którykolwiek składnik pomocniczy.
• Aktywne poważne lub niekontrolowane zakażenie.
• Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na trabectedyn

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych. Ponieważ trabectedyn jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, jednoczesne stosowanie inhibitorów tego enzymu może zwiększać stężenie trabectedynu w osoczu krwi. Analogicznie stosowanie silnych induktorów tego enzymu może zwiększać klirens metaboliczny trabectedynu. Dwa badania fazy 1 in vivo dotyczące interakcji leków potwierdziły tendencje do zwiększenia i zmniejszenia narażenia na trabectedyn przy jednoczesnym stosowaniu klotrimazolu i ryfampicyny odpowiednio.

Przy jednoczesnym stosowaniu klotrimazolu z trabectedynem zaobserwowano wzrost narażenia na trabectedyn w osoczu krwi (zwiększenie Cmax i AUC o około 21 % i 66 % odpowiednio), ale nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Pacjentom, którzy otrzymują trabectedyn w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustny klotrimazol, fluconazol, rytonawir, klaritromycyna lub aprepitant), należy dokładnie monitorować efekty toksyczne, a takich kombinacji należy unikać, jeśli to możliwe. Jeśli takie kombinacje są konieczne, należy zastosować odpowiednie dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia efektów toksycznych (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wspólne stosowanie ryfampicyny z trabectedynem prowadziło do zmniejszenia narażenia na trabectedyn w osoczu krwi (zmniejszenie Cmax i AUC o około 22 % i 31 % odpowiednio). Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trabectedynu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, preparaty z zioła św. Jana) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Należy unikać stosowania alkoholu w czasie leczenia trabectedynem ze względu na hepatotoksyczność leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Badania przedkliniczne wykazały, że trabectedyn jest substancją P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-glikoproteiny, np. cyklosporyny i werapamilu, może zmieniać rozkład i/lub wydalanie trabectedynu. Znaczenie tej interakcji, np. dla rozwoju toksyczności wobec ośrodkowego układu nerwowego (OUN), nie jest ustalone. W takich przypadkach należy zachować ostrożność.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjenci powinni spełniać określone kryteria funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Trabectedyn Ewer Pharma. Ponieważ przy zaburzeniach funkcji wątroby ekspozycja systemowa na trabectedin wzrasta średnio około dwukrotnie (patrz dział „Farmakokinetyka”), co może prowadzić do zwiększenia ryzyka efektów toksycznych, pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami wątroby, takimi jak aktywny przewlekły zapalenie wątroby, należy dokładnie monitorować, a dawkę leku należy w razie potrzeby skorygować. Leczenie trabectedynem jest przeciwwskazane u pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy monitorować klirens kreatyniny. Leku Trabectedyn Ewer Pharma nie wolno stosować jako monoterapii u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min oraz w ramach leczenia skojarzonego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Neutropenia, trombocytopenia

Podczas stosowania trabectedynu często obserwowano neutropenię i trombocytopenię stopnia 3 lub 4. Przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień w trakcie dwóch pierwszych cykli oraz następnie raz między cyklami należy wykonywać pełen morfologię krwi z rozmazem oraz liczbą płytek krwi (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku wystąpienia gorączki pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W takiej sytuacji należy natychmiast rozpocząć aktywne leczenie wspierające.

Leku Trabectedyn Ewer Pharma nie należy podawać pacjentom z początkowym poziomem neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³ oraz liczbą płytek krwi poniżej 100 000 komórek/mm³. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (poniżej 500 komórek/mm³), trwającej dłużej niż 5 dni lub towarzyszącej gorączce lub infekcji, zaleca się zmniejszenie dawki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Światłowstręt i wymioty

Wszystkim chorym należy podawać profilaktyczne leki przeciwwymiotne w połączeniu z kortykosteroidami, np. deksametazonem (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół rozpadu mięśniowego (rabdomioliza) i znaczny wzrost stężenia kreatynofosfokinazy (CK) (>5 × GGN)

Nie wolno stosować trabectedynu pacjentom z poziomem kreatynofosfokinazy przekraczającym 2,5-krotnie górną granicę normy (GGN) (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Nieczęsto opisywano przypadki rabdomiolizy, zazwyczaj w obecności mielotoksyczności, ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek lub niewydolności wielonarządowej. Dlatego należy monitorować stężenie kreatynofosfokinazy we krwi, jeśli u pacjenta rozwijają się te formy toksyczności, a także słabość mięśniowa lub ból mięśni. W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy natychmiast podjąć działania wspierające, takie jak nawadnianie dożylne, alkalinizacja moczu i dializa, zgodnie z wskazaniami. Stosowanie leku Trabectedyn Ewer Pharma należy przerwać do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu trabectedynu z lekami, które mogą wywoływać rabdomiolizę (np. statyny), ponieważ może to zwiększać ryzyko jej wystąpienia.

Zmiany parametrów funkcji wątroby

U większości pacjentów obserwowano odwracalny, ostry wzrost stężenia asparaginianowej aminotransferazy (AST) i alaninianowej aminotransferazy (ALT). Leku Trabectedyn Ewer Pharma nie wolno stosować pacjentom z podwyższonym stężeniem bilirubiny. U pacjentów z podwyższonym stężeniem AST, ALT oraz fosfatazy alkalicznej między cyklami może być konieczna korekta dawki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje w miejscu wstrzykiwania

Zaleca się podawanie leku wyłącznie za pośrednictwem cewnika dożylnego centralnego (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Podczas wstrzykiwania trabectedynu do żył obwodowych mogą wystąpić potencjalnie ciężkie reakcje w miejscu wstrzykiwania.

Ekstrawazacja trabectedynu może prowadzić do martwicy tkanek, wymagającej leczenia chirurgicznego. Nie istnieje specyficzny antydot na wyciek trabectedynu do tkanek. Leczenie ekstrawazacji należy prowadzić zgodnie z obowiązującą krajową praktyką kliniczną.

Reakcje alergiczne

Bardzo rzadko opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości zakończone śmiercią, związane ze stosowaniem trabectedynu jako monoterapii lub w połączeniu z pegilowanym doksorubicyną liposomalną (PLD).

Niewydolność serca

Należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych ze strony serca lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego.

Przed rozpoczęciem leczenia trabectedynem oraz co 2–3 miesiące w dalszym okresie aż do odstawienia leku należy przeprowadzić dokładne badanie kardiologiczne, w tym oznaczenie frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) metodą echokardiografii lub wентrykolografii radioizotopowej (MUGA).

Pacjenci z FWLK poniżej dolnej granicy normy (FWLK < DGN), wcześniejszą kumulatywną dawką antybiotyku antracyklinowego > 300 mg/m², w wieku > 65 lat lub z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (szczególnie ci, którzy przyjmują leki serca) mogą mieć zwiększone ryzyko niewydolności serca podczas leczenia trabectedynem jako monoterapią lub w połączeniu z doksorubicyną.

U pacjentów z niepożądanymi zjawiskami ze strony serca stopnia 3 lub 4 wskazującymi na kardiomiopatię lub u pacjentów z FWLK poniżej DGN (określone jako bezwzględne zmniejszenie FWLK o ≥ 15 % lub < DGN przy bezwzględnym spadku ≥ 5 %) należy odstawić lek trabectedin.

Zespół wycieku naczyniowego (ZWN)

Opisywano przypadki zespołu wycieku naczyniowego (ZWN) podczas stosowania trabectedynu (w tym przypadki zakończone śmiercią). W przypadku wystąpienia objawów sugerujących możliwy ZWN, takich jak obrzęki nieznanej etiologii z lub bez hipotensji tętniczej, należy powtórnie oznaczyć stężenie albumin w surowicy. Szybki spadek stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ZWN. W przypadku potwierdzenia rozpoznania ZWN po wykluczeniu innych przyczyn należy odstawić trabectedin i rozpocząć leczenie ZWN zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Inne

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Trabectedyn Ewer Pharma z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli jest to niemożliwe, należy dokładnie monitorować rozwój toksyczności i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę trabectedynu.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu trabectedynu z lekami o działaniu hepatotoksycznym, ponieważ może to zwiększać ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. Jednoczesne stosowanie trabectedynu i fenytoiny może zmniejszać wchłanianie fenytoiny, co prowadzi do nasilenia napadów drgawek. Nie zaleca się stosowania kombinacji trabectedynu z fenytoiną ani z żywą osłabioną szczepionką. Jednoczesne stosowanie trabectedynu ze szczepionką przeciw żółtej gorączce jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Należy unikać spożycia alkoholu w okresie leczenia trabectedynem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu oraz niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zajścia w ciążę. Mężczyźni w wieku rozrodczym również powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz dział „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Zob. również instrukcję dla lekarza dotyczącego leku PLD w zakresie ostrzeżeń i środków ostrożności.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednym flakonie, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Ciąża

Dane kliniczne dotyczące stosowania leku w okresie ciąży są niewystarczające. Jednakże, biorąc pod uwagę znany mechanizm działania, stosowanie trabectedynu w okresie ciąży może powodować poważne wady wrodzone. Trabectedin przenikał przez łożysko po podaniu ciężarnym szczurom. Leku Trabectedyn Ewer Pharma nie należy stosować w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i dokładnie monitorować jej stan. Przy stosowaniu trabectedynu na końcu ciąży należy dokładnie monitorować możliwe niepożądane reakcje u noworodków.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu oraz niezwłocznie powiadomić lekarza o zajściu w ciążę.

W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy rozważyć możliwość konsultacji genetycznej.

Laktacja

Nie wiadomo, czy trabectedin przenika do ludzkiego mleka. Przenikanie trabectedynu do mleka zwierząt nie zostało zbadane. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w okresie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Plodność

Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu (patrz dział „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Trabectedin może wywoływać działanie genotoksyczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować pacjenta w kwestii możliwości kriokonserwacji komórek jajowych lub nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia po zastosowaniu leku Trabectedyn Ewer Pharma. Konsultacja genetyczna jest również zalecana pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po leczeniu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu trabectedynu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednakże opisywano słabość i/lub osłabienie podczas stosowania trabectedynu. Pacjenci z takimi objawami nie powinni prowadzić samochodów ani pracować z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Trabectedyn Ewer Pharma należy stosować pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie tego leku powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowanych onkologów lub inny personel medyczny, który ukończył specjalistyczne szkolenie dotyczące stosowania leków cytotoksycznych.

Dawkowanie

W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m² powierzchni ciała, stosowana jako 24-godzinna infuzja dożylna, z odstępem trzech tygodni między cyklami.

W leczeniu raka jajnika Trabectedyn Ewer Pharma należy stosować co trzy tygodnie jako 3-godzinną infuzję dożylną w dawce 1,1 mg/m² bezpośrednio po podaniu pegylowanego doksorubicyny liposomalnej (PLD) w dawce 30 mg/m². Aby zmniejszyć ryzyko reakcji po infuzji PLD, początkową dawkę należy podawać z prędkością nie przekraczającą 1 mg/min. Jeśli nie wystąpią reakcje po infuzji, kolejne dawki PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny (zob. również instrukcję do stosowania medycznego PLD).

Wszystkim pacjentom należy podawać premedykację kortykosteroidami, np. 20 mg dexamethazonu dożylnie 30 minut przed każdą infuzją PLD (terapia kombinowana) lub Trabectedynu Ewer Pharma (monoterapia), nie tylko w celu działania przeciw nudnościowemu, ale również ze względu na działanie hepatoprotekcyjne dexamethazonu. W razie potrzeby można stosować dodatkowe leki przeciw nudnościowe.

Leczenie Trabectedynem Ewer Pharma można prowadzić tylko przy spełnieniu następujących warunków:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³;
• liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³;
• poziom bilirubiny nie przekracza górnej granicy normy (GGN);
• poziom fosfatazy alkalicznej nie przekracza górnej granicy normy więcej niż 2,5-krotnie (jeśli podwyższenie może mieć pochodzenie kostne, należy przeanalizować poziom izoenzymów wątrobowych 5-nukleotydazy lub
  γ-glutamylotranspeptydazy);
• poziom albuminy ≥ 25 g/l;
• poziom alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) nie przekracza GGN więcej niż 2,5-krotnie;
• klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), poziom kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia kombinowana);
• poziom kreatyniny fosfokinazy (CK) nie przekracza GGN więcej niż 2,5-krotnie;
• poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl.

Te same kryteria należy spełnić przed każdym kolejnym cyklem. W przeciwnym razie leczenie należy odłożyć do czasu maksymalnie 3 tygodni, aż wszystkie wskaźniki będą spełniać te kryteria. Poziom bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz i kreatyniny fosfokinazy należy dodatkowo kontrolować co tydzień w pierwszych dwóch cyklach oraz co najmniej raz między cyklami leczenia.

Tę samą dawkę należy stosować we wszystkich cyklach leczenia, o ile nie wystąpi toksyczność stopnia 3–4 i spełnione są kryteria przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu.

Korekta dawki w trakcie leczenia

Przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy sprawdzić wskaźniki pod kątem zgodności z powyższymi kryteriami podstawowymi. Jeśli w dowolnym momencie między infuzjami wystąpi przynajmniej jedno z poniższych zjawisk, dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom w następnej infuzji, zgodnie z tabelą 1 zamieszczoną poniżej:

• neutropenia < 500 komórek/mm³ trwająca ponad 5 dni lub towarzysząca gorączce lub infekcji;
• trombocytopenia < 25 000 komórek/mm³;
• podwyższenie poziomu bilirubiny powyżej GGN i/lub fosfatazy alkalicznej powyżej GGN więcej niż 2,5-krotnie;
• podwyższenie poziomu aminotransferaz (AST lub ALT) więcej niż 2,5-krotnie (monoterapia) lub więcej niż 5-krotnie (terapia kombinowana) powyżej GGN, które nie wróciło do normy do dnia 21 cyklu;
• każda niepożądana reakcja o ciężkości stopnia 3 lub 4 (np. nudności, wymioty, osłabienie).

Jeśli dawkę zmniejszono z powodu toksyczności, nie zaleca się jej zwiększania w kolejnych cyklach leczenia.

Jeśli któraś z reakcji toksycznych ponownie wystąpi w kolejnych cyklach u pacjenta z pozytywną odpowiedzią na leczenie, dawkę można ponownie zmniejszyć (zob. tabela 1).

W celu korekcji toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii w kolejnych cyklach zgodnie z lokalną standardową praktyką.

Tabela 1

Tabela korekty dawek trabectedynu (jako monoterapii w leczeniu mięsaka tkanek miękkich) lub w połączeniu z PLD (w leczeniu raka jajnika)

Szczegółowe informacje dotyczące korekty dawki PLD znajdują się w ulotce do leku PLD.

Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leczenia.
Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych nie ustalono ograniczeń dotyczących liczby cykli leczenia.
Leczenie kontynuowano tak długo, jak obserwowano efekt kliniczny. Trabectydyn podawano przez 6 lub więcej cykli odpowiednio u 29,5 % i 52 % pacjentów jako monoterapię i w terapii skojarzonej. Liczba cykli leczenia przy monoterapii i trybie skojarzonym osiągnęła odpowiednio 38 i 21 cykli. U pacjentów wielokrotnie poddawanych kilku cyklom leczenia nie zaobserwowano toksyczności kumulatywnej.

Pacjenci z określonymi kategoriami
Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów w wieku podeszłym. Ogółem 20 % spośród 1164 pacjentów w kompleksowej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych trabectydynu w monoterapii miało 65 lat i więcej. Spośród 333 pacjentek z rakiem jajnika, które otrzymywały trabectydyn w połączeniu z PLD, 24 % miało 65 lat i więcej, a 6 % miało 75 lat i więcej. Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa u tej grupy pacjentów. Wskazuje to na brak wpływu wieku pacjenta na klirens i objętość rozkładu trabectydynu. Korekta dawki wyłącznie ze względu na wiek nie jest zazwyczaj zalecana.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby może być wymagana korekta dawki, ponieważ wpływ systemowy trabectydynu może wzrosnąć, a ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności może się zwiększyć.

Nie należy stosować Trabectydyn Ewer Pharma pacjentom z podwyższonym stężeniem bilirubiny na poziomie wyjściowym. Podczas leczenia lekiem Trabectydyn Ewer Pharma należy monitorować parametry funkcji wątroby, ponieważ może być konieczna korekta dawki (patrz tabela 1 oraz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny
< 30 ml/min (monoterapia), < 60 ml/min (terapia skojarzona)), dlatego Trabectydyn Ewer Pharma nie powinien być stosowany u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości trabectydynu, korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Zaleca się podawanie leku wyłącznie za pomocą centralnego cewnika żylnego (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przygotowanie do podania dożylnego.

Do przeprowadzenia infuzji dożylnej Trabectydyn Ewer Pharma należy rozpuścić i rozcieńczyć. Do przygotowania roztworu do infuzji należy zastosować odpowiednie metody aseptyczne (patrz „Instrukcje odnowienia” oraz „Instrukcje rozcieńczania”).

W przypadku stosowania w połączeniu z PLD układ do infuzji dożylnej należy przemyć roztworem glukozy do wstrzykiwania 50 mg/ml (5 %) po podaniu PLD i przed podaniem Trabectydyn Ewer Pharma. Stosowanie innego rozpuszczalnika niż roztwór glukozy do wstrzykiwania 50 mg/ml (5 %) może prowadzić do wytrącania PLD (patrz również ulotka do pegilowanego liposomalnego doksorubicyny).

Instrukcje odnowienia.

Trabectydyn Ewer Pharma 0,25 mg

Ąmpułkę zawierającą 0,25 mg trabectydynu odnawia się za pomocą 5 ml wody do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór ma stężenie 0,05 mg/ml i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Za pomocą strzykawki wprowadza się 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań do ąmpułki. Należy wstrząsnąć ąmpułką do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Odrodzony roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy, praktycznie wolny od widocznych cząstek. Otrzymany roztwór zawiera 0,05 mg/ml trabectydynu. Wymaga dalszego rozcieńczenia i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Trabectydyn Ewer Pharma 1 mg

Ąmpułkę zawierającą 1 mg trabectydynu odnawia się za pomocą 20 ml wody do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór ma stężenie 0,05 mg/ml i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Za pomocą strzykawki wprowadza się 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań do ąmpułki. Należy wstrząsnąć ąmpułką do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Odrodzony roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Otrzymany roztwór zawiera 0,05 mg/ml trabectydynu. Wymaga dalszego rozcieńczenia i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odnowiony roztwór należy rozcieńczyć i natychmiast użyć. Jeśli nie zostanie rozcieńczony i nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania podczas użytkowania odnowionego produktu są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, chyba że odnowienie nastąpiło w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych.

Instrukcje rozcieńczania.

Do rozcieńczania roztworu stosuje się roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %) do infuzji.

Objętość roztworu oblicza się według wzoru:

objętość (ml) = PPC (m2) × dawka indywidualna (mg/m2)

0,05 mg/ml

PPC = powierzchnia ciała.

Do infuzji przez centralny cewnik żylny odpowiednią ilość odnowionego roztworu pobiera się z ąmpułki i wprowadza do worka infuzyjnego zawierającego ≥ 50 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %) do infuzji), przy czym stężenie trabectydynu w roztworze do infuzji nie przekracza 0,030 mg/ml.

Jeśli nie jest możliwe podanie infuzji do żyły centralnej i konieczne jest podanie do żyły obwodowej, odnowiony roztwór wprowadza się do worka infuzyjnego zawierającego ≥ 1000 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %) do infuzji).

Przed podaniem roztwory do wstrzykiwań należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząstek. Roztwór należy użyć natychmiast po przygotowaniu.

Instrukcje dotyczące postępowania z lekiem i jego utylizacji

Trabectydyn Ewer Pharma to cytotoksyczny lek przeciwnowotworowy i należy zachować ostrożność podczas postępowania z nim. Należy przestrzegać procedur dotyczących właściwego postępowania i niszczenia leków cytotoksycznych. Personel powinien posiadać umiejętność prawidłowego odnawiania i rozcieńczania leku oraz korzystać z środków ochronnych, w tym masek, rękawic i okularów. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z tym lekiem.

W przypadku przypadkowego kontaktu leku z skórą, błonami śluzowymi lub oczami należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu dużą ilością wody.

Trabectydyn Ewer Pharma nie wykazuje niezgodności z fiolkami ze szkła typu I, workami i rurkami infuzyjnymi z poli(chlorku winylu) i polietylenu, zbiornikami z poliizoprenu oraz tytanowymi wszczepialnymi systemami dostępu do naczyń.

Nieużywany lek i odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi utylizacji cytotoksycznych środków medycznych.

Dzieci.

Trabectydyn Ewer Pharma nie powinien być stosowany u dzieci.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania trabectydynu są ograniczone. Głównymi oczekiwanymi rodzajami toksyczności są toksyczność przewodu pokarmowego, supresja szpiku kostnego i hepatotoksyczność. Obecnie nie ma specyficznego antydotum na trabectydyn. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, w razie potrzeby, stosować leczenie objawowe wspierające.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Można oczekiwać, że u większości pacjentów otrzymujących leczenie Trabectedyn Ewer Pharma wystąpią działania niepożądane o dowolnym stopniu nasilenia (91 % w monoterapii oraz 99,4 % w terapii skojarzonej); u mniej niż jednej trzeciej pacjentów można spodziewać się poważnych działań niepożądanych stopnia 3 i 4 (10 % (monoterapia) oraz 25 % (terapia skojarzona)). Najczęstsze niepożądane reakcje o dowolnym stopniu nasilenia to neutropenia, nudności, wymioty, podwyższenie stężenia ACT/ALT, anemia, osłabienie, trombocytopenia, anoreksja i biegunka.

Działania niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 1,9 % pacjentów leczonych trabektedynem w monoterapii oraz u 0,6 % pacjentów leczonych trabektedynem w ramach terapii skojarzonej. Śmiertelny skutek często był wynikiem kombinacji działań niepożądanych, w tym pancytopenii, neutropenii febrilnej, niektóre z nich obejmujące sepsę, uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek lub niewydolność wielonarządową oraz rabdomiolizę.

Lista działań niepożądanych w formie tabeli

Poniższy profil bezpieczeństwa trabektedynu opiera się na danych dotyczących działań niepożądanych uzyskanych w badaniach klinicznych, badaniach bezpieczeństwa po rejestracji oraz zgłoszeniach spontanicznych.

W poniższej tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z sarkomą tkanek miękkich i rakiem jajnika, którzy otrzymywali leczenie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania dla każdego wskazania. Do określenia częstości wykorzystano dane zarówno dotyczące działań niepożądanych, jak i wyniki badań laboratoryjnych.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 2

*Niepożądane reakcje tylko u pacjentek z rakiem jajnika, w tym dane z badania ET743 OVA 301, randomizowanego badania fazy III z udziałem 672 pacjentek, które otrzymywały albo trabektedyn (1,1 mg/m²) i PLD (30 mg/m²) co 3 tygodnie, albo tylko PLD (50 mg/m²) co 4 tygodnie; oraz z badania ET743-OVC-3006, w którym wzięło udział 576 pacjentów, którzy otrzymywali albo PLD (30 mg/m²) z kolejnym zastosowaniem trabektedynu (1,1 mg/m²) co 3 tygodnie, albo tylko PLD (50 mg/m²) co 4 tygodnie.

W badaniu ET743 OVA 301 w grupie trabektedyn + PLD u pacjentek nieeuropejskiej rasy (głównie pochodzenia azjatyckiego) zaobserwowano wyższą częstość niepożądanych reakcji o ciężkości stopnia 3 lub 4 niż u pacjentek rasy europejskiej (96% vs 87%), a także poważnych niepożądanych reakcji (wszystkie stopnie, 44% vs 23%). Różnice dotyczyły głównie neutropenii (93% vs 66%), anemii (37% vs 14%) i trombocytopenii (41% vs 19%). Jednak częstość powikłań klinicznych związanych z toksycznością hematologiczną, takich jak ciężkie infekcje lub krwawienia, lub takich prowadzących do skutku śmiertelnego lub przerwania leczenia, była podobna w obu podgrupach.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Najczęstsze niepożądane reakcje

Ze strony krwi i układu chłonnego

Neutropenia

Neutropenia to najczęstsza toksyczność hematologiczna. Neutropenia miała charakter przewidywalny, występowała szybko, była odwracalna i rzadko towarzyszyła gorączce lub infekcji. Najniższy poziom neutrofili był obserwowany średnio w 15. dniu i wracał do wartości wyjściowej w ciągu tygodnia. Monitorowanie poziomu neutrofili w każdym cyklu u pacjentów otrzymujących leczenie w monoterapii wykazało neutropenię stopnia 3 w 19% cykli i neutropenię stopnia 4 w 8% cykli. W tej grupie pacjentów febrilna neutropenia występowała u 2% pacjentów i w <1% cykli.

Trombocytopenia

Krwiaki związane z trombocytopenią obserwowano u <1% pacjentów otrzymujących trabektedyn w monoterapii. Monitorowanie poziomu płytek krwi w każdym cyklu u tych pacjentów wykazało trombocytopenię stopnia 3 w około 3% cykli i trombocytopenię stopnia 4 w <1% cykli.

Anemia

Anemia występowała odpowiednio u 93% (monoterapia) i 94% (terapia kombinowana) pacjentów. Odsetek pacjentów z anemią przed rozpoczęciem leczenia wynosił odpowiednio 46% i 35%. Analiza poziomu erytrocytów w każdym cyklu u pacjentów otrzymujących trabektedyn w monoterapii wykazała anemię stopnia 3 w około 3% cykli i anemię stopnia 4 w 1% cykli.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Podwyższenie poziomu ALT/AST

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego poziomu AST i ALT wynosiła 5 dni. W większości przypadków poziomy AST/ALT spadały do stopnia 1 toksyczności lub wracały do normy do 14–15 dnia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Analiza cyklu u pacjentów otrzymujących trabektedyn w monoterapii wykazała podwyższenie AST i ALT stopnia 3 odpowiednio w 12% i 20% cykli.

Podwyższenie AST i ALT stopnia 4 obserwowano odpowiednio w 1% i 2% cykli. W większości przypadków poziom transaminaz spadał do stopnia 1 lub do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni, a tylko w <2% cykli do ich normalizacji potrzeba było ponad 25 dni. Podwyższenia poziomów ALT i AST nie miały charakteru kumulacyjnego, jednak obserwowano tendencję do mniej ciężkich wzrostów w czasie.

Hiperglobulinemia

Maksymalne podwyższenie bilirubiny osiągane było około tygodnia po rozpoczęciu wzrostu poziomu bilirubiny i normalizowało się po dwóch tygodniach od rozpoczęcia wzrostu.

Wskazniki funkcji wątroby przewidujące ciężką toksyczność (zgodnie z ustawą Hay’ego), oraz kliniczne objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym żółtaczka,
hepatomegalia i ból w okolicy wątroby, obserwowano rzadko i nie przekraczały 1% przypadków.
Śmiertelność pacjentów z powodu uszkodzenia wątroby nie przekraczała 1% dla obu schematów leczenia.

Inne niepożądane reakcje

Niewydolność wątroby

Podczas leczenia trabektedynem w badaniach klinicznych i w okresie postmarketingowym odnotowano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów z poważnymi stanami współistniejącymi. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka zwiększania toksyczności trabektedynu w tych przypadkach były: niewłaściwe dawkowanie zgodnie z zaleceniami, potencjalna interakcja z CYP3A4 z powodu obecności kilku konkurencyjnych substratów CYP3A4 lub inhibitorów CYP3A4, lub brak premedykacji dexametazonem.

Zespół wycieku z naczyń włoskowatych (ZWN)

O przypadkach ZWN donoszono w związku z zastosowaniem trabektedynu (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Trabectedyn Ewer Pharma nie może być mieszany ani rozcieńczany innymi lekami poza tymi, które są wskazane w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1. Po 0,25 mg proszku w przezroczystym szklanym fiolce, zamkniętej butylorubberową korką z fluoropolimerowym pokryciem i zaciskiem aluminiowym z plastikowym dyskiem jasnoniebieskiego koloru; po 1 fiolce w pudełku tekturowym.
2. Po 1 mg proszku w przezroczystym szklanym fiolce, zamkniętej butylorubberową korką z fluoropolimerowym pokryciem i zaciskiem aluminiowym z plastikowym dyskiem różowego koloru; po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

EVER Pharma Jena GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Niemcy / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.