Trabectedin Ever Pharma

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRABECTEDIN EVER PHARMA (TRABECTEDIN EVER PHARMA)

Composición:

Principio activo: trabectidina;

1 vial contiene 0,25 mg o 1 mg de trabectidina;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, L-arginina, ácido fosfórico diluido, ácido fosfórico concentrado, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo/masa de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros fármacos de origen natural. Código ATC L01C X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Trabectedina se une al surco menor del ADN, provocando una curvatura de la hélice del ADN hacia el surco mayor. Esto desencadena una serie de procesos que afectan a varios factores de transcripción del ADN, proteínas que se unen al ADN y mecanismos de reparación del ADN, lo que conduce a la alteración del ciclo celular.

Efectos farmacodinámicos

Trabectedina ejerce una acción antiproliferativa in vitro e in vivo en ciertos cultivos celulares de tumores humanos y en tumores experimentales, incluyendo sarcoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario y melanoma.

Estudios de electrocardiograma (ECG)

En estudios controlados con placebo sobre el intervalo QT/intervalo QT corregido (QTc), trabectedina no provocó prolongación del intervalo QTc en pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados.

Farmacocinética.

Reparto

El nivel de exposición sistémica a trabectedina tras una infusión intravenosa con velocidad constante es proporcional a la dosis administrada, hasta una dosis de 1,8 mg/m². La farmacocinética de trabectedina sigue un modelo de distribución multicompartmental.

Tras la administración intravenosa, trabectedina muestra un gran volumen aparente de distribución, debido a su intensa unión con tejidos periféricos y proteínas del plasma sanguíneo (entre el 94 % y el 98 % de trabectedina en plasma se une a proteínas). El volumen de distribución de trabectedina en estado de equilibrio en humanos supera los 5000 l.

Biocatransformación

La isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450 es la principal responsable del metabolismo oxidativo de trabectedina a concentraciones clínicamente relevantes. No puede descartarse la participación de otras enzimas del citocromo P450 en el metabolismo de trabectedina. Trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450.

Eliminación

Una pequeña cantidad (< 1 %) de trabectedina inalterada se excreta por vía renal en humanos. El periodo de semivida final es largo (valor poblacional de la fase terminal de eliminación: 180 horas). Tras la administración de trabectedina marcada con radioisótopos a pacientes oncológicos, la cantidad media (DE) de radioactividad total fue del 58 % (17 %) y del 5,8 % (1,73 %) de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. Según la estimación poblacional de la eliminación de trabectedina del plasma (30,9 l/h) y el coeficiente sangre/plasma (0,89), la eliminación de trabectedina de la sangre total es de aproximadamente 35 l/h. Este valor representa aproximadamente la mitad del flujo sanguíneo hepático humano. Por lo tanto, el coeficiente de depuración sanguínea puede considerarse moderado. El valor de la variabilidad interindividual en la eliminación de trabectedina del plasma fue del 49 %, y el valor de la variabilidad intraindividual fue del 28 %.

El análisis poblacional de farmacocinética mostró que, cuando trabectedina se administra conjuntamente con doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), la eliminación de trabectedina del plasma se reduce en un 31 %; la farmacocinética de la PLD no se modifica cuando se administra conjuntamente con trabectedina.

Categorías especiales de pacientes

Durante el análisis poblacional de farmacocinética se determinó que la eliminación de trabectedina del plasma no depende de la edad (19–83 años), el sexo del paciente, la masa corporal total (36–148 kg) ni del área de superficie corporal (0,9–2,8 m²). El análisis poblacional de farmacocinética mostró que las concentraciones plasmáticas de trabectedina observadas en la población japonesa a una dosis de 1,2 mg/m² fueron equivalentes a las observadas en la población occidental no japonesa a una dosis de 1,5 mg/m².

Insuficiencia renal

La función renal, evaluada mediante el aclaramiento de creatinina, no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de trabectedina en el rango de valores (≥ 30 ml/min) estudiado en pacientes incluidos en ensayos clínicos.

No hay datos disponibles para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30,3 ml/min. La baja concentración (< 9 % en todos los pacientes estudiados) de radioactividad en orina tras una dosis única de trabectedina marcada con 14C sugiere que la alteración de la función renal tiene escaso efecto sobre la eliminación de trabectedina o sus metabolitos.

Insuficiencia hepática

El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de trabectedina se evaluó en 15 pacientes con enfermedad oncológica, con dosis entre 0,58 y 1,3 mg/m² administradas mediante infusión de tres horas. La exposición media geométrica normalizada por dosis a trabectedina (AUC) aumentó en un 97 % (IC del 90 %: 20–222 %) en 6 pacientes con disfunción hepática moderada (aumento de bilirrubina sérica entre 1,5 y 3 veces el LSN y aumento de aminotransferasas [AST o ALT] < 8 veces el LSN) tras una dosis única de trabectedina de 0,58 mg/m² (n=3) o 0,9 mg/m² (n=3), en comparación con 9 pacientes con función hepática normal tras una dosis única de trabectedina de 1,3 mg/m² (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.
Indicaciones.

Tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadios avanzados tras un tratamiento previo ineficaz con antraciclinas e ifosfamida, o cuando dicho tratamiento está contraindicado. La eficacia se ha demostrado principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

Tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (PLD).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a trabectedina o a cualquiera de los excipientes.
• Infección activa grave o incontrolada.
• Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración simultánea con vacuna contra la fiebre amarilla (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre trabectedina

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. Dado que trabectedina se metaboliza principalmente por CYP3A4, la administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede aumentar la concentración plasmática de trabectedina. De forma análoga, la administración concomitante de potentes inductores de esta enzima puede aumentar el aclaramiento metabólico de trabectedina. Dos estudios in vivo de fase 1 sobre interacciones medicamentosas confirmaron la tendencia al aumento y disminución de la exposición a trabectedina cuando se administra conjuntamente con ketoconazol y rifampicina, respectivamente.

Cuando se administra ketoconazol junto con trabectedina, se observó un aumento de la exposición a trabectedina en plasma (aumento de Cmax y AUC de aproximadamente 21 % y 66 %, respectivamente), pero no se detectaron nuevos riesgos para la seguridad. A los pacientes que reciben trabectedina en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant) se les debe monitorizar cuidadosamente por posibles efectos tóxicos, y debe evitarse esta combinación si es posible. Si dichas combinaciones son necesarias, se debe considerar un ajuste de la dosis en caso de aparición de efectos tóxicos (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

La administración conjunta de rifampicina con trabectedina provocó una reducción de la exposición a trabectedina en plasma (disminución de Cmax y AUC de aproximadamente 22 % y 31 %, respectivamente). Por lo tanto, si es posible, debe evitarse la administración concomitante de trabectedina con potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, extracto de hierba de San Juan) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debe evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento con trabectedina debido a la hepatotoxicidad del medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estudios preclínicos han demostrado que trabectedina es sustrato de la glucoproteína P. La administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P, como ciclosporina y verapamilo, podría alterar la distribución y/o eliminación de trabectedina. La relevancia clínica de esta interacción, por ejemplo respecto al desarrollo de toxicidad en el sistema nervioso central (SNC), no se ha establecido. En tales casos, debe mantenerse precaución.

Características de uso.

Alteración de la función hepática

Para iniciar el tratamiento con Trabectedina Ever Pharma, los pacientes deben cumplir criterios específicos de función hepática. Debido a que con alteraciones de la función hepática la exposición sistémica a trabectedina se duplica aproximadamente (ver sección «Farmacocinética»), lo que podría aumentar el riesgo de efectos tóxicos, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente significativas, como hepatitis crónica activa, deben mantenerse bajo estricta vigilancia y la dosis del medicamento debe ajustarse si es necesario. No se debe tratar con trabectedina a pacientes con niveles elevados de bilirrubina (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal

Antes de iniciar y durante el tratamiento, debe controlarse el aclaramiento de creatinina. No se debe administrar Trabectedina Ever Pharma como monoterapia ni en combinación con otros tratamientos a pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o < 60 ml/min, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Neutropenia, trombocitopenia

Con frecuencia se han notificado casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4 con el uso de trabectedina. Se debe realizar un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas antes de iniciar el tratamiento, semanalmente durante los dos primeros ciclos y posteriormente una vez entre ciclos (ver sección «Posología y forma de administración»). Si aparece fiebre, el paciente debe acudir inmediatamente al médico. En tal caso, debe iniciarse de forma inmediata un tratamiento de soporte activo.

No se debe administrar Trabectedina Ever Pharma a pacientes con un recuento inicial de neutrófilos inferior a 1.500 cél/mm³ ni con un recuento de plaquetas inferior a 100.000 cél/mm³. Si se desarrolla neutropenia grave (inferior a 500 cél/mm³) que dure más de 5 días o que vaya acompañada de fiebre o infección, se recomienda reducir la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Náuseas y vómitos

A todos los pacientes se debe administrar una premedicación antiemética con corticosteroides, por ejemplo, dexametasona (ver sección «Posología y forma de administración»).

Rabdomiólisis y aumento significativo de la creatinfosfocinasa (CK) (>5 × LSN)

No se debe administrar trabectedina a pacientes con niveles de creatinfosfocinasa que superen 2,5 veces el límite superior normal (LSN) (ver sección «Posología y forma de administración»). Rara vez se han notificado casos de rabdomiólisis, generalmente en presencia de mielotoxicidad, disfunción hepática grave y/o insuficiencia renal o multiorgánica. Por lo tanto, debe controlarse el nivel de creatinfosfocinasa en sangre si el paciente desarrolla cualquiera de estas formas de toxicidad, así como debilidad muscular o dolor muscular. En caso de desarrollarse rabdomiólisis, deben adoptarse inmediatamente medidas de soporte, como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis, según indicación. El tratamiento con Trabectedina Ever Pharma debe suspenderse hasta la recuperación completa del paciente.

Debe tenerse precaución al administrar trabectedina concomitantemente con medicamentos que puedan provocar rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), ya que esto podría aumentar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis.

Alteraciones de los parámetros de función hepática

En la mayoría de los pacientes se observó un aumento agudo reversible de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). No se debe administrar Trabectedina Ever Pharma a pacientes con niveles elevados de bilirrubina. Puede ser necesaria una corrección de la dosis en pacientes con niveles elevados de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos (ver sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones en el sitio de administración

Se recomienda encarecidamente la infusión únicamente a través de un catéter venoso central (ver sección «Posología y forma de administración»). La administración de trabectedina en venas periféricas puede provocar reacciones potencialmente graves en el sitio de inyección.

La extravasación de trabectedina puede causar necrosis tisular que requiera tratamiento quirúrgico. No existe antídoto específico para la infiltración de trabectedina en los tejidos. El tratamiento de la extravasación debe realizarse de acuerdo con la práctica estándar nacional.

Reacciones alérgicas

Muy raramente se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad con desenlace letal asociadas con el uso de trabectedina como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (PLD).

Disfunción cardíaca

Debe vigilarse a los pacientes por efectos adversos cardiovasculares o disfunción miocárdica.

Antes de iniciar el tratamiento con trabectedina y posteriormente cada 2-3 meses hasta la interrupción del tratamiento, debe realizarse una evaluación cardiológica exhaustiva, incluyendo la determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA).

Los pacientes con FEVI por debajo del límite inferior normal (FEVI < LIN), dosis acumulada previa de antraciclinas > 300 mg/m², edad > 65 años o antecedentes de enfermedades cardiovasculares (especialmente aquellos que toman medicamentos cardíacos) pueden tener un riesgo aumentado de disfunción cardíaca durante el tratamiento con trabectedina como monoterapia o en combinación con doxorrubicina.

Debe suspenderse el uso de trabectedina en pacientes con efectos adversos cardíacos de grado 3 o 4 que indiquen cardiomiopatía, o en pacientes con FEVI por debajo del LIN (definida como una disminución absoluta de FEVI ≥ 15 % o < LIN con una disminución absoluta ≥ 5 %).

Síndrome de fuga capilar (SFC)

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar (SFC) con el uso de trabectedina (incluyendo casos con desenlace letal). Ante la aparición de síntomas sugestivos de SFC, como edema de etiología desconocida con o sin hipotensión arterial, debe repetirse la determinación del nivel de albúmina en suero. Una disminución rápida del nivel de albúmina en suero puede indicar SFC. Si se confirma el diagnóstico de SFC tras descartar otras causas, debe suspenderse la trabectedina y comenzarse el tratamiento del SFC según las recomendaciones clínicas (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Otros

Debe evitarse la administración concomitante de Trabectedina Ever Pharma con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Si esto no es posible, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de toxicidad y, si es necesario, reducir la dosis de trabectedina.

Debe tenerse precaución al administrar trabectedina concomitantemente con medicamentos que tengan efecto hepatotóxico, ya que esto podría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.
La administración concomitante de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de fenitoína, lo que puede provocar un aumento de las convulsiones. No se recomienda la combinación de trabectedina con fenitoína ni con vacunas vivas atenuadas. La administración concomitante de trabectedina con la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento con trabectedina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo, y deben informar inmediatamente al médico si quedan embarazadas. Los hombres en edad fértil también deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y durante 5 meses después de la interrupción de la terapia (ver sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Véase también el prospecto del medicamento PLD para advertencias y precauciones.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos suficientes sobre el uso del medicamento durante el embarazo. Sin embargo, según su mecanismo de acción conocido, el uso de trabectedina durante el embarazo podría provocar malformaciones congénitas graves. Trabectedina atraviesa la placenta tras su administración a ratas preñadas. No debe administrarse trabectedina durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto y debe vigilarse cuidadosamente. Si se administra trabectedina al final del embarazo, deben controlarse cuidadosamente posibles reacciones adversas en el recién nacido.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo, y deben informar inmediatamente al médico si quedan embarazadas.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de realizar una consulta genética.

Lactancia

No se sabe si trabectedina se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de trabectedina en la leche de animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

Los hombres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 5 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Trabectedina puede provocar un efecto genotóxico. Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse al paciente sobre la conveniencia de conservar óvulos o espermatozoides debido al riesgo de infertilidad irreversible tras el uso de Trabectedina Ever Pharma. También se recomienda una consulta genética a los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de trabectedina sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, se han notificado debilidad y/o astenia con el uso de trabectedina. Los pacientes con estos síntomas no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Trabectedin Ever Pharma debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. La administración de este medicamento debe realizarse únicamente por oncólogos cualificados u otros profesionales sanitarios que hayan recibido formación específica en el manejo de agentes citotóxicos.

Dosis

Para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos, la dosis recomendada es de 1,5 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa de 24 horas de duración, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Para el tratamiento del cáncer de ovario, Trabectedin Ever Pharma debe administrarse cada tres semanas mediante perfusión intravenosa de tres horas a una dosis de 1,1 mg/m², inmediatamente después de la administración de doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) a una dosis de 30 mg/m². Para reducir el riesgo de reacciones tras la perfusión con PLD, la infusión inicial debe administrarse a una velocidad no superior a 1 mg/min. Si no se observan reacciones tras la perfusión, las siguientes infusiones de PLD pueden administrarse en un periodo de 1 hora (véase también el prospecto de PLD).

Todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, por ejemplo, 20 mg de dexametasona por vía intravenosa 30 minutos antes de cada perfusión de PLD (tratamiento combinado) o de Trabectedin Ever Pharma (monoterapia), no solo con finalidad antiemética, sino también por el efecto hepatoprotector de la dexametasona. Si es necesario, pueden emplearse antieméticos adicionales.

El tratamiento con Trabectedin Ever Pharma solo puede iniciarse si se cumplen las siguientes condiciones:

• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm³;
• recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³;
• nivel de bilirrubina no superior al límite superior de lo normal (LSN);
• nivel de fosfatasa alcalina no superior a 2,5 veces el LSN (si el aumento puede tener origen óseo, se debe analizar el nivel de isoenzimas hepáticas de 5'-nucleotidasa o γ-glutamiltranspeptidasa);
• nivel de albúmina ≥ 25 g/l;
• niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) no superiores a 2,5 veces el LSN;
• aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), nivel sérico de creatinina ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (tratamiento combinado);
• nivel de creatinfosfocinasa (CPK) no superior a 2,5 veces el LSN;
• nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl.

Los mismos criterios deben cumplirse antes de cada ciclo sucesivo. En caso contrario, el tratamiento debe posponerse hasta un máximo de 3 semanas, hasta que todos los parámetros cumplan con estos criterios. Además, se debe controlar semanalmente el nivel de bilirrubina, fosfatasa alcalina, aminotransferasas y creatinfosfocinasa durante los dos primeros ciclos, y al menos una vez entre ciclos de tratamiento.

Debe administrarse la misma dosis en todos los ciclos de tratamiento, siempre que no se presente toxicidad de grado 3-4 y se cumplan los criterios antes de iniciar cada ciclo subsiguiente.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Antes de cada ciclo subsiguiente de tratamiento, deben verificarse los parámetros para asegurar el cumplimiento de los criterios mencionados anteriormente. Si en cualquier momento entre las infusiones se observa alguno de los siguientes eventos, la dosis debe reducirse un nivel en la siguiente perfusión, según la tabla 1 que se indica a continuación:

• neutropenia < 500 células/mm³ que dure más de 5 días o que se asocie con fiebre o infección;
• trombocitopenia < 25 000 células/mm³;
• aumento del nivel de bilirrubina por encima del LSN y/o aumento de la fosfatasa alcalina por encima de 2,5 veces el LSN;
• aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) por encima de 2,5 veces el LSN (monoterapia) o por encima de 5 veces el LSN (tratamiento combinado), que no se haya normalizado para el día 21 del ciclo;
• cualquier reacción adversa de grado 3 o 4 de gravedad (por ejemplo, náuseas, vómitos, debilidad).

Si la dosis se ha reducido debido a toxicidad, no se recomienda aumentarla en ciclos posteriores.

Si alguna de las reacciones tóxicas reaparece en ciclos posteriores en un paciente con respuesta positiva al tratamiento, la dosis puede reducirse nuevamente (véase la tabla 1).

Para el manejo de la toxicidad hematológica, pueden emplearse factores estimulantes de colonias en ciclos posteriores según la práctica estándar local.

Tabla 1

Tabla de ajuste de dosis para trabectedina (como monoterapia para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos) o en combinación con PLD (para el tratamiento del cáncer de ovario)

Para obtener información detallada sobre el ajuste de la dosis de PLD, véase el prospecto del medicamento PLD.

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento.
Duración del tratamiento

En los estudios clínicos no se establecieron límites definidos respecto al número de ciclos de tratamiento.
El tratamiento continuó mientras se observaba un efecto clínico. El trabectedina se administró durante 6 ciclos o más en un 29,5 % y un 52 % de los pacientes como monoterapia y como terapia combinada, respectivamente. El número de ciclos de tratamiento alcanzó hasta 38 ciclos con monoterapia y hasta 21 ciclos con terapia combinada. No se observó toxicidad acumulativa en pacientes que recibieron múltiples ciclos de tratamiento.

Categorías especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. En general, el 20 % de los 1164 pacientes en el análisis conjunto de seguridad de los estudios clínicos con trabectedina como monoterapia tenían 65 años o más. De las 333 pacientes con cáncer de ovario que recibieron trabectedina en combinación con PLD, el 24 % tenía 65 años o más y el 6 % tenía 75 años o más. No se han observado diferencias significativas en los perfiles de seguridad en esta categoría de pacientes. Esto indica que la edad del paciente no influye en el aclaramiento y volumen de distribución de la trabectedina. Por tanto, el ajuste de la dosis basado únicamente en la edad generalmente no se recomienda.

Pacientes con insuficiencia hepática

Debe tenerse especial precaución. Los pacientes con alteración de la función hepática pueden requerir ajuste de la dosis, ya que el efecto sistémico de la trabectedina puede aumentar y el riesgo de hepatotoxicidad puede incrementarse.

No se debe administrar Trabectedina Ever Pharma a pacientes con niveles elevados de bilirrubina basal. Durante el tratamiento con Trabectedina Ever Pharma se deben controlar los parámetros de función hepática, ya que podría ser necesario ajustar la dosis (véase la tabla 1 y la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (monoterapia), < 60 ml/min (terapia combinada)); por lo tanto, Trabectedina Ever Pharma no debe administrarse a esta categoría de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»). Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Se recomienda encarecidamente la administración del medicamento únicamente mediante catéter venoso central (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Preparación para la administración intravenosa.

Para la infusión intravenosa, Trabectedina Ever Pharma debe disolverse y diluirse. Para la preparación de la solución de infusión se deben utilizar técnicas asépticas adecuadas (véanse «Instrucciones para la reconstitución» y «Instrucciones para la dilución»).

Cuando se utiliza en combinación con PLD, el sistema de infusión intravenosa debe lavarse con solución de glucosa para infusión al 50 mg/ml (5 %) después de la administración de PLD y antes de la administración de Trabectedina Ever Pharma. El uso de cualquier otro disolvente distinto de la solución de glucosa para infusión al 50 mg/ml (5 %) puede provocar la precipitación del PLD (véase también el prospecto del doxorrubicina liposomal pegilada).

Instrucciones para la reconstitución.

Trabectedina Ever Pharma 0,25 mg

Reconstituir el frasco que contiene 0,25 mg de trabectedina con 5 ml de agua para inyección. La solución obtenida tiene una concentración de 0,05 mg/ml y está destinada únicamente para uso único.

Mediante una jeringa, inyectar 5 ml de agua estéril para inyección en el frasco. Agitar el frasco hasta que el contenido se disuelva completamente. La solución reconstituida debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta y prácticamente libre de partículas visibles. La solución obtenida contiene 0,05 mg/ml de trabectedina. Requiere una dilución adicional y está destinada únicamente para uso único.

Trabectedina Ever Pharma 1 mg

Reconstituir el frasco que contiene 1 mg de trabectedina con 20 ml de agua para inyección. La solución obtenida tiene una concentración de 0,05 mg/ml y está destinada únicamente para uso único.

Mediante una jeringa, inyectar 20 ml de agua estéril para inyección en el frasco. Agitar el frasco hasta que el contenido se disuelva completamente. La solución reconstituida debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta y prácticamente libre de partículas visibles.

La solución obtenida contiene 0,05 mg/ml de trabectedina. Requiere una dilución adicional y está destinada únicamente para uso único.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse y usarse inmediatamente. Si no se diluye ni se usa inmediatamente, la duración y condiciones de almacenamiento durante el uso del producto reconstituido son responsabilidad del usuario y generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones para la dilución.

Para la dilución de la solución, utilizar solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para infusión o solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %) para infusión.

El volumen de la solución se calcula mediante la fórmula:

volumen (ml) = AST (m²) × dosis individual (mg/m²)

0,05 mg/ml

AST = área de superficie corporal.

Para infusión mediante catéter venoso central, tomar la cantidad adecuada de solución reconstituida del frasco y transferirla a una bolsa de infusión que contenga ≥ 50 ml de diluyente (solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para infusión o solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %) para infusión), de modo que la concentración de trabectedina en la solución de infusión sea ≤ 0,030 mg/ml.

Si no es posible la infusión en una vena central y se requiere la administración en una vena periférica, la solución reconstituida debe transferirse a una bolsa de infusión que contenga ≥ 1000 ml de diluyente (solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para infusión o solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %) para infusión).

Antes de la administración, los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas. La solución debe usarse inmediatamente después de su preparación.

Instrucciones para el manejo y eliminación del medicamento

Trabectedina Ever Pharma es un medicamento antineoplásico citotóxico y debe manipularse con precaución. Se deben seguir procedimientos adecuados para el manejo y eliminación de medicamentos citotóxicos. El personal debe estar capacitado en las técnicas correctas de reconstitución y dilución del medicamento y debe utilizar equipos de protección personal, incluyendo mascarilla, guantes y gafas protectoras. Las mujeres embarazadas no deben manipular este medicamento.

En caso de contacto del medicamento con la piel, membranas mucosas o los ojos, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con abundante agua.

Trabectedina Ever Pharma no presenta incompatibilidad con frascos de vidrio tipo I, bolsas y tubos de cloruro de polivinilo y polietileno, reservorios de poliisopreno y sistemas implantables de acceso vascular de titanio.

El medicamento no utilizado y los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para la eliminación de medicamentos citotóxicos.

Pacientes pediátricos.

Trabectedina Ever Pharma no debe administrarse a niños.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis con trabectedina es limitada. Los principales tipos de toxicidad esperados son toxicidad gastrointestinal, supresión de la médula ósea y hepatotoxicidad. Actualmente no existe un antídoto específico para la trabectedina. En caso de sobredosis, se debe monitorear cuidadosamente al paciente y, si es necesario, proporcionar terapia de soporte sintomática.

Reacciones adversas.

Perfil general de seguridad

Se puede esperar que la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento con Trabectedina Ever Pharma experimenten reacciones adversas de cualquier grado (en un 91 % con monoterapia y en un 99,4 % con terapia combinada); menos de un tercio de los pacientes pueden presentar reacciones adversas graves de grados 3 y 4 (10 % con monoterapia y 25 % con terapia combinada). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de gravedad fueron neutropenia, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de AST/ALT, anemia, astenia, trombocitopenia, anorexia y diarrea.

Las reacciones adversas con desenlace letal ocurrieron en el 1,9 % de los pacientes que recibieron tratamiento con trabectedina como monoterapia y en el 0,6 % de los pacientes tratados con trabectedina en combinación con otros fármacos. A menudo, el desenlace letal fue consecuencia de una combinación de reacciones adversas, incluyendo pancitopenia, neutropenia febril, algunas de ellas asociadas a sepsis, lesión hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

El perfil de seguridad de la trabectedina que se detalla a continuación se basa en datos de reacciones adversas procedentes de estudios clínicos, estudios de seguridad poscomercialización y notificaciones espontáneas.

En la tabla 2 que figura a continuación se muestran las reacciones adversas notificadas en pacientes con sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario que recibieron tratamiento según el régimen recomendado para cada indicación. Para la clasificación de frecuencia se utilizaron tanto los datos de reacciones adversas como los resultados de laboratorio.

Las reacciones adversas se presentan por clasificación según órganos y sistemas y frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100) y rara (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabla 2

*Reacciones adversas solo en pacientes con cáncer de ovario, incluyendo datos del estudio ET743 OVA 301, estudio aleatorizado de fase III con participación de 672 pacientes que recibieron ya sea trabectedina (1,1 mg/m²) y PLD (30 mg/m²) cada 3 semanas, o PLD (50 mg/m²) cada 4 semanas; y del estudio ET743-OVC-3006, en el que participaron 576 pacientes que recibieron PLD (30 mg/m²) seguido de trabectedina (1,1 mg/m²) cada 3 semanas, o solo PLD (50 mg/m²) cada 4 semanas.

En el estudio ET743 OVA 301, en el grupo de trabectedina + PLD, las pacientes de raza no caucásica (principalmente de origen asiático) presentaron una frecuencia más alta de reacciones adversas de grado 3 o 4 en comparación con las pacientes de raza caucásica (96 % frente a 87 %), así como de reacciones adversas graves (todos los grados, 44 % frente a 23 %). Las diferencias principales se observaron en neutropenia (93 % frente a 66 %), anemia (37 % frente a 14 %) y trombocitopenia (41 % frente a 19 %). Sin embargo, la frecuencia de complicaciones clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica, como infecciones graves o hemorragias, o aquellas que condujeron a desenlace fatal o interrupción del tratamiento, fue similar en ambos subgrupos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas más frecuentes

Del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia

La neutropenia es la toxicidad hematológica más frecuente. La neutropenia tiene un curso predecible, se presenta rápidamente, es reversible y rara vez se asocia con fiebre o infección. El nivel más bajo de neutrófilos se observó en promedio al día 15 y volvió al nivel basal en una semana. El seguimiento de los niveles de neutrófilos en cada ciclo en pacientes que recibieron tratamiento como monoterapia reveló neutropenia de grado 3 en el 19 % de los ciclos y neutropenia de grado 4 en el 8 % de los ciclos. En este grupo de pacientes, la neutropenia febril se desarrolló en el 2 % de los pacientes y en < 1 % de los ciclos.

Trombocitopenia

Hemorragias relacionadas con trombocitopenia se observaron en < 1 % de los pacientes que recibieron trabectedina como monoterapia. El seguimiento del nivel de plaquetas en cada ciclo en estos pacientes mostró trombocitopenia de grado 3 en aproximadamente el 3 % de los ciclos y trombocitopenia de grado 4 en < 1 % de los ciclos.

Anemia

La anemia se desarrolló en el 93 % (monoterapia) y el 94 % (terapia combinada) de los pacientes, respectivamente. El porcentaje de pacientes que tenían anemia antes del inicio del tratamiento fue del 46 % y 35 %, respectivamente. El análisis del nivel de eritrocitos en cada ciclo en pacientes que recibieron trabectedina como monoterapia reveló anemia de grado 3 en aproximadamente el 3 % de los ciclos y anemia de grado 4 en el 1 % de los ciclos.

Del sistema hepatobiliar

Aumento de los niveles de ALT/AST

La mediana del tiempo hasta alcanzar el nivel máximo de AST y ALT fue de 5 días. En la mayoría de los casos, los niveles de AST/ALT disminuyeron a grado 1 de toxicidad o volvieron a la normalidad para el día 14-15 (ver sección «Instrucciones de uso»). El análisis por ciclo en pacientes que recibieron trabectedina como monoterapia mostró aumento de AST y ALT de grado 3 en el 12 % y el 20 % de los ciclos, respectivamente.

El aumento de grado 4 de AST y ALT se observó en el 1 % y el 2 % de los ciclos, respectivamente. En la mayoría de los casos, los niveles de transaminasas disminuyeron a grado 1 o al nivel previo al tratamiento en 15 días, y solo en < 2 % de los ciclos se necesitaron más de 25 días para su normalización. El aumento de los niveles de ALT y AST no fue acumulativo, aunque se observó una tendencia hacia aumentos menos graves con el tiempo.

Hiperbilirrubinemia

El aumento máximo de bilirrubina se alcanzó aproximadamente una semana después del inicio del aumento y se normalizó tras dos semanas desde el inicio del aumento.

Alteraciones en las pruebas de función hepática que predijeron toxicidad grave (según la regla de Hy’s) y manifestaciones clínicas de daño hepático grave, incluyendo ictericia, hepatomegalia y dolor en la región hepática, se observaron raramente y no superaron el 1 % de los casos.
La mortalidad por daño hepático no superó el 1 % en ambos regímenes de tratamiento.

Otras reacciones adversas

Insuficiencia hepática

Durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes tratados con trabectedina que presentaban condiciones clínicas graves concomitantes. Los factores de riesgo probables en estos casos de aumento de toxicidad con trabectedina incluyen: dosificación inadecuada según las recomendaciones, posible interacción con CYP3A4 debido a la presencia de múltiples sustratos competidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4, o ausencia de premedicación con dexametasona.

Síndrome de fuga capilar (SFC)

Se han notificado casos de SFC asociados con el uso de trabectedina (incluyendo casos con desenlace fatal) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de 2 – 8 ºC. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

Trabectedina Ewer Pharma no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1. 0,25 mg de polvo en un frasco de vidrio transparente, tapado con un tapón de caucho de butilo con revestimiento de politetrafluoroetileno y sellado con un capuchón de aluminio con disco plástico de color azul claro; 1 frasco por caja de cartón.
2. 1 mg de polvo en un frasco de vidrio transparente, tapado con un tapón de caucho de butilo con revestimiento de politetrafluoroetileno y sellado con un capuchón de aluminio con disco plástico de color rosa; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

EVER Pharma Jena GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turingia, 07745, Alemania / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.