Торо

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОРО (TORO)

Состав:

действующее вещество: кеторолак (ketorolac);

1 мл раствора содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; кислота лимонная, моногидрат; этанол безводный; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолак является мощным анальгетиком и относится к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Не является опиоидом, поэтому не влияет на опиоидные рецепторы. Основой анальгезирующего действия кеторолака является его способность подавлять синтез фермента циклооксигеназы, вследствие чего в тканях организма не образуются простагландины, способствующие развитию воспаления, лихорадки и боли. Анальгезирующая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

После внутримышечного (в/м) введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) — 2,2 мкг/мл, достигаемая в среднем через 50 минут после однократного введения дозы 30 мг.

Обзор данных о влиянии возраста, функции почек и печени на терминальный период полувыведения из плазмы крови и средний общий клиренс приведен в таблице ниже (получены после однократного в/м введения кеторолака в дозе 30 мг):

После внутривенного (в/в) введения 10 мг средняя максимальная концентрация кеторолака в плазме крови (C_max) составляет 2,4 мкг/мл, достигаемая в среднем через 5,4 минуты после введения. Терминальный период полувыведения из плазмы (t_½) составляет 5,1 часа, средний объём распределения — 0,15 л/кг, а общий клиренс в плазме крови — 0,35 мл/мин/кг.

Фармакокинетика кеторолака у взрослых после однократного или многократного применения препарата является линейной. Равновесная концентрация в плазме достигается через 1 день при введении каждые 6 часов. После применения повторных доз клиренс не изменялся. Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный: в среднем 91,4 % введённой дозы выводится с мочой и 6,1 % — с калом.

Более 99 % кеторолака в плазме крови связывается с белками в широком диапазоне концентраций.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять кратковременно при умеренных и сильных послеоперационных болях.

Лечение следует начинать только в больнице. Максимальная продолжительность применения составляет 2 дня.

Противопоказания.

Кеторолак противопоказан:

• пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к кеторолаку, к любой из вспомогательных веществ или НПВС, а также пациентам с аллергическими реакциями на аспирин или другие ингибиторы синтеза простагландинов в анамнезе (у таких пациентов отмечались тяжелые анафилактические реакции). Такие реакции включали астму, ринит, ангионевротический отек или крапивницу;
• пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе;
• детям в возрасте до 16 лет;
• пациентам с активной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, с недавней желудочно-кишечной кровотечением, язвенной болезнью или перфорацией в анамнезе;
• как и другим НПВС, пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью;
• пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л) или пациентам с риском развития почечной недостаточности вследствие снижения объема жидкости или дегидратации;
• в период беременности, во время родов и в период лактации;
• в качестве профилактического обезболивающего средства перед операцией из-за подавления агрегации тромбоцитов и во время операции из-за повышенного риска кровотечения;
• из-за подавления функции тромбоцитов — пациентам с подозрением на цереброваскулярное кровотечение или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, пациентам с высоким риском кровотечения или неполной остановкой кровотечения, а также пациентам с высоким риском кровотечений, таким как геморрагические диатезы, включая нарушения коагуляции;
• пациентам, получающим антикоагулянты, включая варфарин и низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов);
• при одновременном лечении ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2);
• для нейроаксиального (эпидурального или интратекального) введения из-за содержания спирта;
• в комбинации с окспентифиллином;
• одновременное лечение с пробенецидом или солями лития;
• пациентам с полным или частичным синдромом назальных полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %), связывание не зависит от концентрации.

Лекарственные средства, которые нельзя применять одновременно с кеторолаком

Другие НПВС и аспирин. Кеторолак не следует применять с препаратами ацетилсалициловой кислоты или другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, поскольку в таком случае может быть повышен риск индукции серьезных нежелательных явлений, связанных с действием НПВС.

Тромбоксан. Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и увеличивает время кровотечения. В отличие от длительных эффектов аспирина, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после прекращения приема кеторолака.

Антикоагулянты. Кеторолак не рекомендуется в сочетании с антикоагулянтами, такими как варфарин, поскольку совместное применение НПВС и антикоагулянтов может вызвать усиление антикоагуляционного эффекта (см. раздел «Противопоказания»).

Хотя исследования не указывают на значительную степень взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременное применение кеторолака и терапевтических препаратов, влияющих на гемостаз, включая терапевтические дозы антикоагулянтов (варфарина), профилактические низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстраны, может быть связано с повышенным риском кровотечения.

Литий. У пациентов, принимающих препараты лития одновременно с НПВС, возможно подавление выведения лития почками, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови. Имеются сообщения о повышении концентрации лития в плазме при одновременном применении с кеторолаком.

Пробенецид. Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано, поскольку он уменьшает выведение кеторолака из плазмы и объем распределения, тем самым увеличивая концентрацию в плазме крови и период полувыведения.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение периода от 8 до 12 дней после последнего применения мифепристона, поскольку НПВС уменьшают его действие.

Окспентифиллин. Кеторолак нельзя применять одновременно с пентоксифиллином, поскольку увеличивается риск кровотечения.

Лекарственные средства, которые в комбинации с кеторолаком следует применять с осторожностью

Диуретики. У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с декомпенсацией сердечной деятельности требуется особая осторожность. Одновременное применение с мочегонными средствами может уменьшить диуретический эффект и увеличить риск нефротоксичности НПВС.

Антигипертензивные и диуретические средства. При одновременном применении с кеторолаком действие этих лекарственных средств ослабляется. Кеторолак и другие НПВС могут уменьшить антигипертензивное действие бета-блокаторов, ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) и антагонистов рецепторов ангиотензина-II, а также увеличить риск нарушения функции почек; особенно это касается пациентов со сниженным объемом крови или пациентов пожилого возраста. Поэтому данную комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и необходимо периодически контролировать функцию почек после начала и окончания сопутствующей терапии, в частности — при применении диуретиков и ингибиторов АПФ.

Сердечные гликозиды. НПВС могут усиливать сердечную недостаточность, уменьшать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с ними.

Метотрексат. Назначать одновременно следует с осторожностью, поскольку некоторые НПВС ингибируют синтез простагландинов, уменьшая тем самым клиренс метотрексата, возможно увеличение его токсичности.

Циклоспорин. Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует одновременно назначать циклоспорин из-за повышенного риска развития нефротоксического действия.

Кортикостероиды. Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует одновременно назначать кортикостероиды из-за повышенного риска образования язв или кровотечений желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Хинолоны. У пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства группы хинолонов, повышен риск возникновения судорог.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Повышается риск кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Такролимус. НПВС могут увеличить риск нефротоксичности.

Зидовудин. Одновременное применение НПВС с зидовудином приводит к повышению риска гематологической токсичности. Существует повышенный риск развития гематом у ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией и получающих одновременно зидовудин и ибупрофен.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин.

Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание трометамина кеторолака с белками плазмы крови.

Показано, что при применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгетиков.

Антациды. Не влияли на степень всасывания.

Нет доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует ферменты печени, участвующие в метаболизме самого кеторолака или других лекарств. Поэтому маловероятно, что кеторолак мог бы изменить фармакокинетику других препаратов посредством индукции или ингибирования ферментов.

Особенности применения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что кеторолак может быть связан с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВС, особенно при применении не по утвержденным показаниям и/или в течение длительного времени (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Врач должен знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут или даже позже после внутривенного или внутримышечного введения препарата.

Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВС, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2.

Нежелательные побочные реакции (ПР) можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени для контроля симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение, язвы и перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При применении всех НПВС наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации, в некоторых случаях со смертельным исходом, как при наличии, так и при отсутствии предупреждающих симптомов или серьезных явлений со стороны ЖКТ в анамнезе.

В нерандомизированном постмаркетинговом наблюдательном исследовании в условиях стационара повышенные показатели клинически серьезных кровотечений из ЖКТ наблюдались у пациентов в возрасте < 65 лет, получавших среднюю суточную дозу > 90 мг кеторолака внутримышечно, по сравнению с пациентами, получавшими опиоид парентерально.

У пожилых людей наблюдается повышенная частота побочных реакций на фоне применения НПВС, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях со смертельным исходом. Возрастной риск желудочно-кишечных кровотечений и перфораций является общим для всех НПВС. По сравнению с пациентами младшего возраста, у пожилых пациентов увеличен период полувыведения из плазмы крови и снижена клиренс кеторолака в плазме крови. Рекомендуется более длительный интервал дозирования.

Риск возникновения кровотечения, язвы или перфорации желудочно-кишечного тракта увеличивается при приеме более высоких доз НПВС, включая кеторолак, у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно если возникали осложнения: кровотечение или перфорация (см. раздел «Противопоказания»), а также у пожилых людей.

Риск возникновения серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Этих пациентов следует начинать лечение, по возможности, с наименьшей дозы НПВС. В этих случаях, а также при применении аспирина в низких дозах или других лекарственных средств, которые могут повысить риск нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, можно рассматривать дополнительное применение гастропротекторов, например, мизопростола, или ингибиторов протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно в пожилом возрасте, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечении из желудочно-кишечного тракта), важно на начальных стадиях лечения. Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва желудочно-кишечного тракта, применение препарата следует прекратить.

НПВС, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

НПВС следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться.

Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которые одновременно применяют лекарства, которые могут повысить риск язв и кровотечений, например, пероральные кортикостероиды, СИЗСС или антикоагулянты (например, аспирин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Как и при применении всех НПВС, частота и тяжесть нарушений ЖКТ могут увеличиваться с повышением дозы и продолжительности лечения кеторолаком. Риск возникновения серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Это особенно касается пожилых пациентов, получающих среднюю суточную дозу кеторолака более 60 мг/сут. Вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений во время терапии кеторолаком увеличивается при наличии язвенной болезни в анамнезе.

Гематологические проявления

Кеторолак нельзя назначать пациентам с нарушениями коагуляции. У пациентов, принимающих антикоагулянты, повышен риск кровотечения при одновременном применении кеторолака. Подробные исследования одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов), варфарина и декстранов широко не изучались, но могут быть связаны с повышенным риском кровотечения. Пациентам, которые принимают антикоагулянты или применяют гепарин в малых дозах, нельзя вводить кеторолак. Во время лечения кеторолаком необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые принимают любые другие лекарства, влияющие на гемостаз. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1 %.

Кеторолак задерживает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения его продолжительность увеличивается, но не превышает пределов нормы — от 2 до 11 минут. В отличие от длительного действия аспирина, функции тромбоцитов возвращаются к норме в течение 24–48 часов после прекращения применения кеторолака.

Поступали сообщения о кровотечениях послеоперационных ран, связанных с неотложным парентеральным введением кеторолака во время операции. Поэтому кеторолак нельзя назначать пациентам, которым проведены операции с высоким риском кровотечения или у которых неполный гемостаз. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз является важным, например, при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения ран, а также кровотечение из носа. Назначая кеторолак, следует учитывать его сходство с другими НПВС, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов.

Реакции кожи

При применении НПВС очень редко сообщалось о возникновении серьезных кожных реакций, в некоторых случаях — со смертельным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Применение кеторолака следует прекратить, если на коже появляется сыпь, поражение слизистых оболочек и любые другие признаки повышенной чувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанное заболевание соединительной ткани

У пациентов с СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани возможен повышенный риск развития асептического менингита (см. раздел «Побочные реакции»).

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках

Следует проявлять осторожность у пациентов с гипертонией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках в связи с применением НПВС.

Задержка жидкости, гипертония и отеки отмечались у некоторых пациентов, которые принимали НПВС, в том числе кеторолак, таким образом, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, гипертонией или аналогичными заболеваниями.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с легкой и умеренной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках на фоне терапии НПВС.

По результатам клинических и эпидемиологических исследований применение коксибов и некоторых НПВС (особенно в больших дозах и длительно) может быть связано с небольшим увеличением риска возникновения артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении с использованием кеторолака не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, данных недостаточно, чтобы исключить такой риск при применении кеторолака.

В случае неконтролируемой артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, диагностированной ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярного заболевания кеторолак можно назначать только после тщательной оценки всех преимуществ и рисков необходимости его применения. Подобная оценка необходима также в тех случаях, когда пациенту с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) предполагается начать длительное лечение.

Влияние на функцию почек

Как и другие НПВС, кеторолак следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе, поскольку он подавляет синтез простагландинов. Следует соблюдать осторожность, поскольку при применении кеторолака и других НПВС наблюдалась нефротоксичность у пациентов с патологиями, которые могли привести к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль при поддержании почечной перфузии.

В таких случаях применение кеторолака или других НПВС может дозозависимо стать причиной снижения продукции простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые применяют диуретики, и пожилые пациенты. Обычно после прекращения лечения кеторолаком или другими НПВС состояние пациента возвращается к исходному, которое было до начала лечения.

Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, кеторолак может повысить уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке крови; отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы.

Применение пациентам с нарушением функции почек

Поскольку кеторолак и его метаболиты выводятся в основном почками, его нельзя вводить пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин в сыворотке крови > 160 мкмоль/л). Пациентам с легкими нарушениями функции почек следует подобрать меньшие дозы (не более 60 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) и периодически контролировать функции почек.

Применение пациентам с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и период полувыведения терминальной элиминации клинически значимо не изменяются.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей теста печени. Эти отклонения могут быть преходящими, оставаться неизменными или прогрессировать, если лечение продолжается. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы). Если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени, или видимые системные проявления, применение кеторолака следует прекратить.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к аспирину, другим НПВС или к кеторолаку внутривенно, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Такие анафилактоидные реакции, как анафилаксия, могут быть со смертельным исходом. Поэтому таким пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Меры безопасности, связанные с фертильностью

При применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, которые планируют беременность. Женщинам, которые имеют проблемы с зачатием или обследуются в связи с бесплодием, следует прекратить применение кеторолака.

Задержка жидкости и отеки

Сообщалось о задержке жидкости, гипертонии и отеках во время применения кеторолака, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата с препаратами, которые подавляют синтез простагландинов, поскольку они уменьшают почечный клиренс метотрексата и, таким образом, увеличивают его токсичность.

Злоупотребление и зависимость от лекарственного средства

Кеторолак не вызывает зависимости. Никаких симптомов, связанных с отменой препарата, после внезапного прекращения применения кеторолака не наблюдалось.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

В связи с доказанным влиянием НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (раннее закрытие артериального протока), кеторолак противопоказан в период беременности, родов и лактации.

Безопасность применения у беременных женщин не была подтверждена. В исследованиях на крысах и кроликах в токсичных для матери дозах препарата тератогенное действие не выявлено. У крыс отмечено удлинение срока гестации и/или задержка родов. Были зарегистрированы врожденные аномалии на фоне применения НПВС у людей, однако их частота низка и не наблюдается никакой заметной тенденции.

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, сердечных аномалий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск появления сердечно-сосудистых аномалий увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии. В экспериментах на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и пост-имплантационным потерям и гибели эмбриона и плода. Кроме того, сообщалось о повышенной заболеваемости врожденными пороками развития, в том числе сердечно-сосудистыми заболеваниями у животных, у которых применяли ингибиторы синтеза простагландинов во время органогенеза.

Олигогидрамнион/нарушение функции почек плода

Начиная с 20-й недели беременности применение кеторолака может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода.

В период беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут способствовать развитию у плода следующих нарушений:

• сердечно-легочной токсичности (преждевременное сужение/закрытие открытого артериального протока и легочная гипертензия);

• почечной дисфункции, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидрамнионом;

в конце беременности у матери и новорожденного:

• возможность увеличения времени кровотечения, поскольку антиагрегантный эффект может наблюдаться при малых дозах;
• ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам.

Около 10 % кеторолака проникает через плаценту.

Роды

Применение кеторолака противопоказано во время родов, поскольку в результате ингибирующего действия на синтез простагландинов он может негативно влиять на кровотворение плода и подавлять сокращения матки, тем самым увеличивая риск кровотечения.

Существует повышенная вероятность кровотечения как у матери, так и у ребенка (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация

Было продемонстрировано, что кеторолак и его метаболиты попадают к плоду и в молоко животных. В низкой концентрации кеторолак был обнаружен в грудном молоке человека, поэтому он противопоказан для матерей, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов может наблюдаться головокружение, сонливость, утомляемость, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия после применения кеторолака. Если такие расстройства наблюдаются, пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Кеторолак предназначен для внутримышечного или болюсного внутривенного введения.

Болюсные внутривенные введения должны продолжаться не менее 15 секунд. Препарат нельзя применять для эпидурального или спинального введения.

Скорость достижения обезболивающего эффекта при внутримышечном (в/м) и внутривенном (в/в) введении одинакова и составляет приблизительно 30 минут, максимальная интенсивность анальгезии наступает в течение 1–2 часов. Средняя продолжительность обезболивания составляет 4–6 часов.

Подбор и коррекцию дозы следует проводить в зависимости от интенсивности боли и реакции пациента на введение препарата. Нежелательные побочные реакции можно уменьшить, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов.

Максимальная продолжительность непрерывного лечения при введении многократных суточных доз кеторолака в/м или в/в не должна превышать 2 суток, поскольку при длительном применении возрастает риск развития нежелательных побочных реакций. Опыт длительного применения недостаточен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный приём препарата или они больше не нуждались в обезболивающей терапии.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамина, раствора для инъекций, составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 часов по необходимости. В начале послеоперационного периода препарат можно вводить каждые 2 часа, если необходимо. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг — для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 суток.

Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо снизить.

Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (например, морфина, петидина) для достижения оптимального анальгетического эффекта в начале послеоперационного периода, когда боль наиболее сильная. Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание с опиоидными рецепторами и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. При применении в сочетании с парентеральной формой кеторолака обычно используют более низкую суточную дозу опиоида, чем при их раздельном применении. Тем не менее, побочные реакции на опиоиды всё же следует учитывать, особенно при проведении небольших амбулаторных хирургических манипуляций.

Для пациентов, получающих препарат парентерально и переводимых на пероральную лекарственную форму, общая суточная доза комбинированного лекарственного средства не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и пациентов с массой тела менее 50 кг), а в день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Переход на пероральную форму следует осуществлять как можно скорее.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте старше 65 лет рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг. У пациентов пожилого возраста повышен риск развития побочных реакций, поэтому следует применять, по возможности, наименьшую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Во время лечения НПВС необходимо регулярно контролировать функцию желудочно-кишечного тракта из-за возможных кровотечений.

Нарушение функции почек

Препарат противопоказан при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг/сут в/в или в/м).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей не установлены, поэтому кеторолак не рекомендуется применять детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка

Симптомы и признаки

Однократная передозировка кеторолака в разное время приводила к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту и нарушению функции почек, которые исчезали после прекращения приёма препарата.

Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома после приёма НПВС, хотя такие симптомы возникают редко.

Также отмечались: головная боль, боль в эпигастрии, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и потеря сознания.

Сообщалось о редких случаях диареи и единичных судорогах.

Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций, которые могут возникать и при передозировке.

Лечение

Пациенты должны получать симптоматическое лечение и терапию, поддерживающую жизненно важные функции, после передозировки НПВС. Специфический антидот отсутствует. Диализ не приводит к существенному удалению кеторолака из крови из-за высокой степени связывания с белками. В течение 1 часа после приёма препарата в потенциально токсических дозах может быть применено активированное уголь или промывание желудка в качестве терапии взрослым пациентам при угрозе для жизни.

Кроме того, следует обеспечить соответствующий диурез. По меньшей мере в течение 4 часов после приёма необходимо тщательно наблюдать за пациентом, контролировать функции печени и почек. При возникновении повторяющихся или продолжительных судорог рекомендуется лечение диазепамом внутривенно. Также возможно применение других терапевтических мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента.

Побочные реакции.

Следующие нежелательные реакции могут возникать у пациентов, получающих кеторолак, раствор для инъекций, частота неизвестна, поскольку это были добровольные сообщения от популяции неопределенного размера.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными побочными реакциями являются нарушения желудочно-кишечного тракта. Возможны пептическая язва, язвы, перфорация или кровотечение желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов. Сообщалось о: тошноте, диспепсии, боли/дискомфорте в животе, мелене, рвоте кровью, стоматите, язвенном стоматите, отрыжке, метеоризме, эзофагите, язве желудочно-кишечного тракта, ректальных кровотечениях, панкреатите, ощущении сухости во рту, ощущении переполнения желудка, обострении колита или болезни Крона. Реже наблюдался гастрит.

Инфекции.

Асептический менингит (особенно у пациентов с существующими аутоиммунными нарушениями, такими как СКВ, смешанные заболевания соединительной ткани), с такими симптомами как скованность мышц шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Тромбоцитопения. Кроме того, наблюдались пурпура, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы.

Анафилаксия, анафилактоидные реакции, схожие с анафилаксией, анафилактоидные реакции, которые могут иметь летальный исход, реакции гиперчувствительности, такие как бронхоспазм, приливы, высыпания, гипотония, отек гортани.

Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой или полипами в носу).

Со стороны обмена веществ и питания.

Анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нарушения мышления, депрессия, бессонница, тревожность, нервозность, психотические реакции, необычные сновидения, галлюцинации, эйфория, нарушения способности к концентрации, сонливость.

Наблюдались спутанность сознания и возбуждение.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, головокружение, судороги, парестезии, гиперкинезия, нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения.

Расстройства зрения, нечеткость зрения, неврит, нарушение зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Шум в ушах, потеря слуха, головокружение.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, задержка мочи, олигурия, гемолитико-уремический синдром, боль в боку (с или без крови в моче, с или без азотемии). Также, как и для других ингибиторов синтеза простагландинов, сообщали о признаках почечной недостаточности, включая (но не ограничиваясь) повышение уровня креатинина и калия на фоне применения кеторолака, которые могут возникнуть после внутривенного введения одной дозы препарата.

Сердечные нарушения.

Учащенное сердцебиение, брадикардия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы.

Гипертензия, гипотензия, гематомы, приливы, бледность, послеоперационное кровотечение ран. По результатам клинических и эпидемиологических исследований, применение коксибов и некоторых

НПВС (особенно в высоких дозах) может быть связано с небольшим увеличением риска возникновения артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт).

Хотя при лечении с использованием кеторолака не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, однако данных недостаточно, чтобы исключить такой риск при применении препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Женское бесплодие.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.

Астма, одышка, отек легких. Кроме того, наблюдалось носовое кровотечение.

Гепатобилиарные нарушения.

Гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, пурпура, ангионевротический отек, потливость, буллезные кожные реакции, в том числе синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Кроме того, наблюдалась мультиформная эритема и фоточувствительность кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Миалгия, функциональные нарушения.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата.

Чрезмерная жажда, астения, отеки, реакции и боль в месте инъекции, лихорадка, боль в груди. Также отмечались недомогание, повышенная утомляемость и увеличение массы тела.

Лабораторные исследования.

Удлинение времени кровотечения, повышенный уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, повышение активности печеночных трансаминаз.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать в малом объеме (например, в шприце) с сульфатом морфина, гидрохлоридом петидина, гидрохлоридом прометазина и гидрохлоридом гидроксизина, поскольку возможно выпадение кеторолака в осадок.

Кеторолака трометамин совместим с физиологическим раствором, 5 % раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Рингера-лактата или заменителями плазмы.

Совместимость кеторолака с другими лекарственными средствами неизвестна.

Упаковка.

По 1 мл в флаконе; по 5 или по 10 флаконов в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сі.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия / Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.