Toros

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TORO (TORO)

Composición:

Principio activo: ketorolac (ketorolac);

1 ml de solución contiene trometamina de ketorolaco 30 mg;

Excipientes: cloruro de sodio; ácido cítrico, monohidrato; etanol anhidro; agua para inyección.

Forma farmacéut9ica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos.

Código ATC M01A B15.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El ketorolaco es un analgésico potente y pertenece al grupo de los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). No es un opioide, por lo tanto no actúa sobre los receptores de opiáceos. La base del efecto analgésico del ketorolaco radica en su capacidad para inhibir la síntesis de la enzima ciclooxigenasa, con lo cual no se forman prostaglandinas en los tejidos del organismo, sustancias que favorecen la aparición de inflamación, fiebre y dolor. La dosis analgésica de ketorolaco también ejerce un efecto antiinflamatorio.

Farmacocinética.

Después de la administración intramuscular (i.m.) el ketorolaco se absorbe rápida y completamente. La concentración máxima media en plasma (Cmax) es de 2,2 μg/ml, alcanzándose en promedio a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.

A continuación se presenta un resumen de los datos sobre el efecto de la edad, la función renal y hepática sobre el período de semivida terminal de eliminación en plasma y el aclaramiento total medio promedio, que se muestra en la siguiente tabla (obtenidos tras la administración única i.m. de ketorolaco a una dosis de 30 mg):

Grupo de pacientes	Depuración total media (l/h/kg) (intervalo)	Media del período terminal de semieliminación (intervalo)
Sujetos sanos (n=54)	0,023 (0,010–0,046)	5,3 (3,5–9,2)
Pacientes con enfermedad hepática (n=7)	0,029 (0,013–0,066)	5,4 (2,2–6,9)
Pacientes con insuficiencia renal (n=25) (creatinina sérica 160-430 µmol/l)	0,016 (0,005–0,043)	10,3 (5,9–19,2)
Pacientes sometidos a diálisis renal (n=9)	0,016 (0,003–0,036)	13,6 (8,0–39,1)
Pacientes de edad avanzada (n=13) (edad media 72 años)	0,019 (0,013–0,034)	7,0 (4,7–8,6)

Después de la administración intravenosa (i.v.) de 10 mg, la concentración máxima media de cetorolaco en plasma (Cmáx) es de 2,4 μg/ml, alcanzándose en promedio a los 5,4 minutos tras la administración. El período de semivida terminal de eliminación del plasma (t½) es de 5,1 horas, el volumen medio de distribución es de 0,15 l/kg y el aclaramiento plasmático total es de 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinética del cetorolaco en adultos tras una o múltiples dosis es lineal. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma en 1 día con la administración cada 6 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el aclaramiento no se modificó. La vía principal de eliminación del cetorolaco y sus metabolitos es la renal: aproximadamente el 91,4 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 6,1 % por heces.

Más del 99 % del cetorolaco en plasma sanguíneo está unido a proteínas dentro de un amplio rango de concentraciones.

Características clínicas.

Indicaciones.

Aplicar a corto plazo en casos de dolor postoperatorio moderado o intenso.

El tratamiento debe iniciarse únicamente en el hospital. La duración máxima de tratamiento es de 2 días.

Contraindicaciones.

El ketorolaco está contraindicado:

• en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al ketorolaco, a cualquiera de los excipientes o a AINEs, así como en pacientes con reacciones alérgicas previas a la aspirina u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (en estos pacientes se han observado reacciones anafilácticas graves). Dichas reacciones incluyen asma, rinitis, angioedema o urticaria;
• en pacientes con antecedentes de asma bronquial;
• en niños menores de 16 años;
• en pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal reciente, úlcera péptica o perforación gastrointestinal en antecedentes;
• como otros AINEs, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, insuficiencia hepática o insuficiencia renal;
• en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (nivel sérico de creatinina superior a 160 µmol/l) o en pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia renal debido a disminución del volumen de líquidos o deshidratación;
• durante el embarazo, en el período de parto y durante el parto; durante la lactancia;
• como analgésico profiláctico antes de la cirugía, debido a la inhibición de la agregación plaquetaria, y durante la cirugía, por el riesgo aumentado de hemorragia;
• en pacientes con sospecha o confirmación de hemorragia cerebrovascular, así como en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con hemorragia no completamente controlada, incluyendo trastornos hemorrágicos como las diatesis hemorrágicas, debido a la inhibición de la función plaquetaria;
• en pacientes que reciben anticoagulantes, incluyendo warfarina y dosis bajas de heparina (2500–5000 unidades cada 12 horas);
• durante el tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico u otros AINEs (incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2);
• por vía neuroaxial (epidural o intratecal), debido al contenido de alcohol;
• en combinación con pentoxifilina;
• durante el tratamiento simultáneo con probenecid o sales de litio;
• en pacientes con síndrome de pólipos nasales completo o parcial, angioedema o broncoespasmo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (en promedio un 99,2 %), y esta unión no depende de la concentración.

Medicamentos que no deben usarse simultáneamente con ketorolaco

Otros AINEs y aspirina. No se debe administrar ketorolaco junto con ácido acetilsalicílico u otros AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, ya que podría aumentar el riesgo de efectos adversos graves asociados con la acción de los AINEs.

Tromboxano. El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, disminuye la concentración de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado. A diferencia de los efectos prolongados de la aspirina, la función plaquetaria vuelve a la normalidad entre 24 y 48 horas tras la interrupción del ketorolaco.

Anticoagulantes. No se recomienda el uso de ketorolaco en combinación con anticoagulantes como la warfarina, ya que la administración conjunta de AINEs y anticoagulantes puede potenciar el efecto anticoagulante (ver sección «Contraindicaciones»).

Aunque los estudios no indican un grado significativo de interacción entre ketorolaco y warfarina o heparina, la administración simultánea de ketorolaco con fármacos terapéuticos que afectan la hemostasia, incluyendo dosis terapéuticas de anticoagulantes (warfarina), dosis profilácticas bajas de heparina (2500–5000 unidades cada 12 horas) y dextranos, puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia.

Litio. En pacientes que reciben medicamentos con litio simultáneamente con AINEs, puede producirse una inhibición de la excreción renal del litio, lo que conduce a un aumento de sus concentraciones en plasma. Se han notificado aumentos de las concentraciones plasmáticas de litio con el uso concomitante de ketorolaco.

Probenecid. La administración simultánea de ketorolaco y probenecid está contraindicada, ya que disminuye la eliminación del ketorolaco desde el plasma y su volumen de distribución, aumentando así la concentración plasmática y el período de semivida.

Mifepristona. Los AINEs no deben usarse entre 8 y 12 días después de la última administración de mifepristona, ya que los AINEs reducen su efecto.

Pentoxifilina. El ketorolaco no debe administrarse simultáneamente con pentoxifilina, ya que aumenta el riesgo de hemorragia.

Medicamentos que deben usarse con precaución en combinación con ketorolaco

Diuréticos. En voluntarios sanos con volumen sanguíneo normal, el ketorolaco reduce el efecto diurético de la furosemida aproximadamente en un 20 %; por lo tanto, se requiere especial atención al administrar ketorolaco a pacientes con descompensación cardíaca. La administración concomitante con diuréticos puede reducir el efecto diurético y aumentar el riesgo de nefrotoxicidad de los AINEs.

Fármacos antihipertensivos y diuréticos. Cuando se administran simultáneamente con ketorolaco, la acción de estos medicamentos se debilita. El ketorolaco y otros AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de los betabloqueadores, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y antagonistas de los receptores de angiotensina-II, así como aumentar el riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con volumen sanguíneo reducido o en pacientes de edad avanzada. Por tanto, esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia y se debe controlar periódicamente la función renal tras el inicio y finalización del tratamiento concomitante, especialmente cuando se usan diuréticos e inhibidores de la ECA.

Glucósidos digitálicos. Los AINEs pueden agravar la insuficiencia cardíaca, disminuir la velocidad de filtración glomerular y elevar los niveles plasmáticos de glucósidos digitálicos cuando se administran simultáneamente.

Metotrexato. Debe administrarse con precaución, ya que algunos AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas, lo que puede reducir el aclaramiento del metotrexato y aumentar su toxicidad.

Ciclosporina. Al igual que con todos los AINEs, debe administrarse con precaución conjuntamente con ciclosporina debido al mayor riesgo de nefrotoxicidad.

Corticosteroides. Al igual que con todos los AINEs, debe administrarse con precaución conjuntamente con corticosteroides debido al mayor riesgo de formación de úlceras o hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Quinolonas. En pacientes que reciben simultáneamente medicamentos del grupo de las quinolonas, aumenta el riesgo de convulsiones.

Agentes antitrombóticos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Tacrolimus. Los AINEs pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.

Zidovudina. La administración concomitante de AINEs con zidovudina aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. Existe un mayor riesgo de hematomas en pacientes con VIH que padecen hemofilia y que reciben tratamiento simultáneo con zidovudina e ibuprofeno.

Warfarina, digoxina, salicilatos y heparina.

El ketorolaco no afecta la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro indican que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 µg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que sugiere un posible aumento del doble en los niveles de ketorolaco no unido en plasma. Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del trometamina de ketorolaco a las proteínas plasmáticas.

Se ha demostrado que el uso de ketorolaco para aliviar el dolor postoperatorio reduce la necesidad de administrar analgésicos opioides concomitantes.

Antiácidos. No afectan el grado de absorción.

No hay evidencia de que el ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo del propio ketorolaco u otros medicamentos. Por tanto, es poco probable que el ketorolaco modifique la farmacocinética de otros fármacos mediante inducción o inhibición enzimática.

Características de uso.

Los datos epidemiológicos indican que la cetorolaca puede estar asociada con un alto riesgo de toxicidad gastrointestinal grave en comparación con otros AINE, especialmente cuando se utiliza fuera de las indicaciones aprobadas y/o durante períodos prolongados (ver secciones «Indicaciones», «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»).

El médico debe saber que en algunos pacientes el alivio del dolor puede tardar 30 minutos o incluso más tras la administración intravenosa o intramuscular del medicamento.

Debe evitarse la administración concomitante de cetorolaca con otros AINE, así como con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Los efectos adversos no deseados (EA) pueden minimizarse mediante el uso de la dosis eficaz más baja y durante el período más corto posible necesario para controlar los síntomas (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Sangrado, úlcera y perforación del tracto gastrointestinal (GI)

Durante el uso de todos los AINE se han observado sangrado gastrointestinal, úlceras o perforaciones, en algunos casos con resultado fatal, tanto con como sin síntomas de advertencia o antecedentes de eventos graves del tracto gastrointestinal.

En un estudio observacional postcomercialización no aleatorizado realizado en entornos hospitalarios, se observó una mayor incidencia de sangrado gastrointestinal clínicamente grave en pacientes menores de 65 años que recibieron una dosis diaria media superior a 90 mg de cetorolaca por vía intramuscular, en comparación con pacientes que recibieron opioides parenterales.

En personas de edad avanzada se observa una mayor frecuencia de reacciones adversas durante el tratamiento con AINE, especialmente sangrado gastrointestinal y perforaciones, en algunos casos con resultado fatal. El riesgo relacionado con la edad para sangrado gastrointestinal y perforación es común a todos los AINE. En comparación con pacientes más jóvenes, los pacientes de edad avanzada tienen un periodo de semieliminación plasmática prolongado y una reducción del aclaramiento plasmático de cetorolaca. Se recomienda un intervalo de dosificación más prolongado.

El riesgo de sangrado, úlcera o perforación gastrointestinal aumenta con el uso de dosis más altas de AINE, incluyendo cetorolaca, en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente si hubo complicaciones como sangrado o perforación (ver sección «Contraindicaciones»), así como en personas de edad avanzada.

El riesgo de sangrado gastrointestinal clínicamente significativo es dependiente de la dosis. Estos pacientes deben iniciar el tratamiento, si es posible, con la dosis más baja de AINE. En estos casos, así como en el uso concomitante de aspirina en dosis bajas u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, puede considerarse la administración adicional de agentes gastroprotectores, como misoprostol o inhibidores de la bomba de protones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente en edad avanzada, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente sangrado gastrointestinal), especialmente en las etapas iniciales del tratamiento. Si se diagnostica sangrado o úlcera gastrointestinal en un paciente que está tomando cetorolaca, debe suspenderse el uso del medicamento.

Los AINE, incluyendo la cetorolaca, pueden estar asociados con un mayor riesgo de ruptura de anastomosis gastrointestinales. Se recomienda una vigilancia médica cuidadosa y precaución al usar cetorolaca tras cirugías gastrointestinales.

Los AINE deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), ya que estas afecciones pueden empeorar.

Debe tenerse especial precaución en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de úlceras y sangrado, como corticosteroides orales, ISRS o agentes antitrombóticos (por ejemplo, aspirina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante con anticoagulantes (como la warfarina) está contraindicada.

Como con todos los AINE, la frecuencia y gravedad de los trastornos gastrointestinales pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento con cetorolaca. El riesgo de sangrado gastrointestinal clínicamente significativo es dependiente de la dosis. Esto es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada que reciben una dosis diaria media de cetorolaca superior a 60 mg/día. La presencia de úlcera péptica en la historia clínica aumenta la probabilidad de complicaciones gastrointestinales graves durante el tratamiento con cetorolaca.

Manifestaciones hematológicas

No debe administrarse cetorolaca a pacientes con trastornos de la coagulación. En pacientes que toman anticoagulantes, el riesgo de sangrado aumenta con el uso concomitante de cetorolaca. No se han estudiado ampliamente estudios detallados sobre el uso concomitante de cetorolaca con dosis profilácticas bajas de heparina (2500–5000 unidades cada 12 horas), warfarina o dextranos, pero podría estar asociado con un mayor riesgo de sangrado. No debe administrarse cetorolaca a pacientes que toman anticoagulantes o que reciben heparina en dosis bajas. Durante el tratamiento con cetorolaca, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman cualquier otro medicamento que afecte la hemostasia. En estudios clínicos controlados, la frecuencia de sangrado posoperatorio clínicamente significativo fue inferior al 1 %.

La cetorolaca retrasa la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. En pacientes con función normal de la hemostasia, la duración del sangrado aumenta, pero no excede los límites normales (de 2 a 11 minutos). A diferencia del efecto prolongado de la aspirina, la función plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de las 24–48 horas tras la suspensión de cetorolaca.

Se han notificado casos de sangrado posoperatorio en heridas relacionadas con la administración parenteral inmediata de cetorolaca durante la cirugía. Por lo tanto, no debe administrarse cetorolaca a pacientes que han sido sometidos a cirugías con alto riesgo de sangrado o en quienes el hemostasis no es completo. Debe tenerse precaución cuando el hemostasis estable es crucial, por ejemplo, en cirugías estéticas o ambulatorias, resección de próstata o amigdalectomía. Durante el uso de cetorolaca se han observado hematomas y otras señales de sangrado en heridas, así como epistaxis. Al prescribir cetorolaca, debe considerarse su similitud con otros AINE que inhiben la ciclooxigenasa y el riesgo potencial de sangrado, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Reacciones cutáneas

Con el uso de AINE se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, en algunos casos con resultado fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al comienzo del tratamiento, y la mayoría de los casos aparecen durante el primer mes de tratamiento. El uso de cetorolaca debe suspenderse si aparece erupción cutánea, lesiones de las membranas mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedad mixta del tejido conectivo

En pacientes con LES y enfermedad mixta del tejido conectivo puede haber un mayor riesgo de meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»).

Retención de sodio/líquidos en enfermedades cardiovasculares y edemas periféricos

Debe tenerse precaución en pacientes con hipertensión y/o insuficiencia cardíaca en la historia clínica, ya que se han notificado retención de líquidos y edemas asociados con el uso de AINE.

La retención de líquidos, hipertensión y edemas se han observado en algunos pacientes que toman AINE, incluyendo cetorolaca; por lo tanto, cetorolaca debe usarse con precaución en pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión o enfermedades similares.

Efecto sobre el sistema cardiovascular y los vasos cerebrales

Debe vigilarse estrechamente a pacientes con hipertensión arterial y/o antecedentes de insuficiencia cardíaca leve o moderada, ya que se han notificado retención de líquidos y edemas durante el tratamiento con AINE.

Según estudios clínicos y epidemiológicos, el uso de coxibs y algunos AINE (especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados) puede estar asociado con un pequeño aumento del riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Aunque durante el tratamiento con cetorolaca no se ha observado un aumento en la frecuencia de eventos trombóticos como el infarto de miocardio, los datos disponibles no son suficientes para descartar completamente este riesgo con cetorolaca.

En caso de hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular, cetorolaca solo debe administrarse tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos. Esta evaluación también es necesaria en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) que requieran tratamiento prolongado.

Efecto sobre la función renal

Como otros AINE, cetorolaca debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal o antecedentes de enfermedad renal, ya que inhibe la síntesis de prostaglandinas. Debe tenerse precaución, ya que con el uso de cetorolaca y otros AINE se ha observado nefrotoxicidad en pacientes con condiciones que podrían conducir a una reducción del volumen sanguíneo y/o del flujo renal, donde las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal.

En tales casos, el uso de cetorolaca u otros AINE puede causar, de manera dependiente de la dosis, una reducción en la producción de prostaglandinas y provocar insuficiencia renal manifiesta. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con disfunción renal, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos y pacientes de edad avanzada. Generalmente, tras la suspensión del tratamiento con cetorolaca u otros AINE, el estado del paciente regresa al estado previo al tratamiento.

Como otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, cetorolaca puede aumentar los niveles séricos de urea, creatinina e iones de potasio; desviaciones de la normalidad pueden observarse incluso tras una sola dosis.

Uso en pacientes con disfunción renal

Dado que cetorolaca y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, no debe administrarse a pacientes con disfunción renal moderada o grave (creatinina sérica > 160 µmol/l). En pacientes con disfunción renal leve, deben usarse dosis más bajas (no más de 60 mg/día por vía intramuscular o intravenosa) y debe monitorearse periódicamente la función renal.

Uso en pacientes con disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática debido a cirrosis, el aclaramiento de cetorolaca y el periodo de semieliminación terminal no cambian clínicamente de manera significativa.

Puede ocurrir un aumento en uno o más parámetros de las pruebas hepáticas. Estas alteraciones pueden ser transitorias, permanecer sin cambios o progresar si el tratamiento continúa. En estudios clínicos controlados, menos del 1 % de los pacientes presentaron elevaciones de ALT y AST (más de tres veces por encima del límite normal). Si aparecen síntomas clínicos que sugieran disfunción hepática o manifestaciones sistémicas evidentes, debe suspenderse el uso de cetorolaca.

Reacciones anafilácticas (anafilactoides)

Pueden ocurrir reacciones anafilácticas (anafilactoides) (como anafilaxia, broncoespasmo, enrojecimiento, erupción cutánea, hipotensión arterial, edema laríngeo y angioedema) tanto en pacientes con sensibilidad previa conocida a la aspirina, otros AINE o cetorolaca intravenosa, como en aquellos sin antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones son posibles en personas con antecedentes de angioedema, reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma) o pólipos nasales. Dichas reacciones anafilactoides, como anafilaxia, pueden tener resultado fatal. Por lo tanto, cetorolaca no debe usarse en pacientes con antecedentes de asma, síndrome de pólipos nasales completo o parcial, angioedema o broncoespasmo (ver sección «Contraindicaciones»).

Medidas de seguridad relacionadas con la fertilidad

Con el uso de otros inhibidores de la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandinas, el uso de cetorolaca puede afectar negativamente la fertilidad; no se recomienda su uso en mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con problemas de fertilidad o que están siendo evaluadas por infertilidad deben suspender el uso de cetorolaca.

Retención de líquidos y edemas

Se han notificado retención de líquidos, hipertensión y edemas durante el uso de cetorolaca; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión arterial u otras condiciones similares.

Se recomienda tener precaución al usar metotrexato concomitantemente con medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, ya que estos reducen el aclaramiento renal del metotrexato y, por lo tanto, aumentan su toxicidad.

Abuso y dependencia del medicamento

La cetorolaca no causa dependencia. No se han observado síntomas relacionados con la retirada tras la suspensión repentina del medicamento.

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Debido al efecto demostrado de los AINE sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre prematuro del conducto arterioso), cetorolaca está contraindicado durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto.

No se ha confirmado la seguridad de su uso en mujeres embarazadas. En estudios en ratas y conejos, con dosis tóxicas para la madre, no se observó efecto teratogénico. En ratas se observó prolongación de la gestación y/o retraso del parto. Se han registrado anomalías congénitas con el uso de AINE en humanos, aunque la frecuencia es baja y no se ha observado una tendencia clara.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, anomalías cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de anomalías cardiovasculares aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que este riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En estudios en animales, el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas causa pérdidas pre y posimplantación y muerte del embrión y feto. Además, se ha notificado un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas, incluyendo anomalías cardiovasculares, en animales expuestos a estos inhibidores durante la organogénesis.

Oligohidramnios/disfunción renal fetal

A partir de la semana 20 de gestación, el uso de cetorolaca puede causar oligohidramnios debido a la disfunción renal fetal.

Durante el embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden favorecer el desarrollo de los siguientes trastornos en el feto:

• toxicidad cardiopulmonar (estrechamiento o cierre prematuro del conducto arterioso persistente e hipertensión pulmonar);
• disfunción renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligohidramnios;

al final del embarazo, en la madre y el recién nacido:

• posibilidad de prolongación del tiempo de sangrado, ya que el efecto antiagregante puede observarse incluso con dosis bajas;
• inhibición de la actividad contráctil uterina, lo que puede provocar partos tardíos o prolongados.

Aproximadamente el 10 % de cetorolaca atraviesa la placenta.

Trabajo de parto y parto

El uso de cetorolaca está contraindicado durante el trabajo de parto y el parto, ya que su efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la hemostasia fetal y suprimir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de sangrado.

Existe una mayor probabilidad de sangrado tanto en la madre como en el niño (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Se ha demostrado que cetorolaca y sus metabolitos pasan a la leche en animales. En concentraciones bajas, cetorolaca ha sido detectada en la leche materna humana; por lo tanto, está contraindicada en madres que amamantan.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede observarse mareo, somnolencia, fatiga, alteraciones visuales, cefalea, vértigo, insomnio o depresión tras la administración de cetorolaca. Si se presentan estos trastornos, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El ketorolaco está indicado para administración intramuscular o intravenosa en bolo.

Las administraciones intravenosas en bolo deben durar al menos 15 segundos. No se debe utilizar el medicamento para administración epidural o espinal.

La velocidad de logro del efecto analgésico es similar tras la administración intramuscular (i.m.) e intravenosa (i.v.), y es de aproximadamente 30 minutos; la intensidad máxima de la analgesia se alcanza entre 1 y 2 horas. La duración media del alivio del dolor es de 4 a 6 horas.

La selección y ajuste de la dosis deben realizarse según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al medicamento. Los efectos adversos no deseados pueden reducirse mediante el uso de la dosis más baja eficaz durante el período más breve necesario para controlar los síntomas.

La duración máxima del tratamiento continuo con dosis múltiples diarias de ketorolaco administradas por vía i.m. o i.v. no debe exceder los 2 días, ya que con un uso prolongado aumenta el riesgo de efectos adversos. No existe experiencia suficiente sobre el uso prolongado, ya que la mayoría de los pacientes fueron cambiados a la forma oral del medicamento o ya no necesitaban terapia analgésica.

Adultos

La dosis inicial recomendada de trometamina de ketorolaco, solución inyectable, es de 10 mg, seguida de dosis de 10 a 30 mg cada 4 a 6 horas según sea necesario. Al comienzo del período postoperatorio, si es necesario, el medicamento puede administrarse cada 2 horas. Debe administrarse la dosis mínima eficaz. La dosis diaria total no debe exceder los 90 mg en pacientes jóvenes, ni los 60 mg en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o con un peso corporal inferior a 50 kg. La duración máxima del tratamiento no debe exceder los 2 días.

En pacientes con peso corporal inferior a 50 kg, la dosis debe reducirse.

Puede considerarse el uso concomitante de analgésicos opioides (por ejemplo, morfina, petidina) para lograr un efecto analgésico óptimo al comienzo del período postoperatorio, cuando el dolor es más intenso. El ketorolaco no tiene efecto negativo sobre la unión a los receptores opioides y no potencia la depresión respiratoria ni el efecto sedante de los fármacos opioides. Cuando se utiliza en combinación con la forma parenteral de ketorolaco, generalmente se emplea una dosis diaria más baja de opioides que cuando se usan por separado. Sin embargo, aún deben considerarse los efectos adversos de los opioides, especialmente en procedimientos quirúrgicos ambulatorios menores.

Para los pacientes que reciben el medicamento por vía parenteral y que se cambian a la forma oral, la dosis diaria total combinada no debe exceder los 90 mg (60 mg en pacientes de edad avanzada, con disfunción renal o con peso corporal inferior a 50 kg), y en el día del cambio de formulación, la dosis del componente oral no debe exceder los 40 mg. Los pacientes deben cambiarse a la forma oral lo antes posible.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda administrar la dosis más baja posible a pacientes mayores de 65 años. La dosis diaria total no debe exceder los 60 mg. En pacientes de edad avanzada, el riesgo de efectos adversos es mayor, por lo que debe utilizarse la dosis mínima eficaz durante el período más breve posible. Durante el tratamiento con AINEs, debe controlarse regularmente la función del tracto gastrointestinal debido al riesgo de hemorragias.

Alteración de la función renal

El medicamento está contraindicado en casos de alteración renal de grado moderado o severo. En alteraciones menos pronunciadas, debe reducirse la dosis (no más de 60 mg/día por vía i.v. o i.m.).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños, por lo que no se recomienda el uso de ketorolaco en menores de 16 años.

Sobredosis

Síntomas y signos

La sobredosis aguda de ketorolaco ha provocado en diferentes momentos dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras pépticas y/o gastritis erosiva e insuficiencia renal, que desaparecieron tras la interrupción del medicamento.

Puede ocurrir hemorragia gastrointestinal. Se han descrito hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma tras la ingestión de AINEs, aunque estos síntomas son raros.

También se han observado: cefalea, dolor epigástrico, desorientación, excitación, somnolencia, mareo, acúfenos y pérdida de conciencia.

Se han notificado casos raros de diarrea y convulsiones aisladas.

Se han reportado reacciones anafilactoides, que pueden ocurrir incluso en caso de sobredosis.

Tratamiento

Los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y de soporte de las funciones vitales tras una sobredosis de AINEs. No existe un antídoto específico. La diálisis no elimina significativamente el ketorolaco de la sangre debido a su elevada unión a proteínas. El carbón activado o el lavado gástrico pueden emplearse como tratamiento en adultos en caso de dosis potencialmente tóxicas, si se administran dentro de la primera hora tras la ingestión.

Además, debe asegurarse un diuresis adecuada. El paciente debe vigilarse cuidadosamente durante al menos 4 horas tras la ingestión, controlando las funciones hepática y renal. En caso de convulsiones repetidas o prolongadas, se recomienda el tratamiento con diazepam por vía intravenosa. También pueden aplicarse otras medidas terapéuticas según el estado clínico del paciente.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir en pacientes que reciben ketorolaco, solución inyectable. La frecuencia es desconocida, ya que se trata de notificaciones espontáneas procedentes de una población de tamaño indefinido.

Del aparato gastrointestinal.

Las reacciones adversas no deseadas más frecuentes observadas son trastornos gastrointestinales. Puede presentarse úlcera péptica, úlceras, perforación o hemorragia gastrointestinal, a veces con desenlace fatal, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se han notificado: náuseas, dispepsia, dolor/molestia abdominal, melena, vómitos con sangre, estomatitis, estomatitis ulcerosa, eructos, meteorismo, esofagitis, úlcera gastrointestinal, hemorragias rectales, pancreatitis, sensación de sequedad en la boca, sensación de plenitud gástrica, empeoramiento de colitis o enfermedad de Crohn. Raramente se ha observado gastritis.

Infecciones.

Meningitis aséptica (especialmente en pacientes con trastornos autoinmunes preexistentes, como lupus eritematoso sistémico o enfermedades mixtas del tejido conectivo), con síntomas como rigidez de nuca, cefalea, náuseas, vómitos, fiebre o desorientación.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Trombocitopenia. Además, se han observado púrpura, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario.

Anafilaxia, reacciones anafilactoides, reacciones anafilactoides similares a anafilaxia que pueden tener desenlace fatal, reacciones de hipersensibilidad como broncoespasmo, sofocos, erupción cutánea, hipotensión, edema de glotis.

Estas reacciones son posibles en personas con antecedentes de angioedema o reacciones broncoespásticas (por ejemplo, con asma o pólipos nasales).

Del metabolismo y nutrición.

Anorexia, hipercaliemia, hiponatremia.

Del estado psíquico.

Alteraciones del pensamiento, depresión, insomnio, ansiedad, nerviosismo, reacciones psicóticas, sueños inusuales, alucinaciones, euforia, alteraciones de la capacidad de concentración, somnolencia.

Se han observado confusión mental y excitación.

Del sistema nervioso.

Cefalea, vértigo, convulsiones, parestesias, hiperquinesia, alteración del gusto.

De los órganos de la visión.

Alteraciones visuales, visión borrosa, neuritis, alteraciones del nervio óptico.

De los órganos del oído y del equilibrio.

Acúfenos, pérdida de audición, vértigo.

De los riñones y del sistema urinario.

Insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia miccional, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, retención urinaria, oliguria, síndrome hemolítico-urémico, dolor en el flanco (con o sin sangre en la orina, con o sin azotemia). Asimismo, como con otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, se han notificado signos de insuficiencia renal, incluyendo (pero sin limitarse a) aumento de los niveles de creatinina y potasio durante el tratamiento con ketorolaco, que pueden aparecer tras la administración intravenosa de una sola dosis del medicamento.

Alteraciones cardíacas.

Palpitaciones, bradicardia, insuficiencia cardíaca.

Del sistema vascular.

Hipertensión, hipotensión, hematomas, sofocos, palidez, sangrado postoperatorio de la herida. Según los resultados de estudios clínicos y epidemiológicos, el uso de coxibs y de algunos AINEs (especialmente en dosis altas) puede estar asociado con un ligero aumento del riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).

Aunque durante el tratamiento con ketorolaco no se ha detectado un aumento en la frecuencia de fenómenos trombóticos, como infarto de miocardio, los datos disponibles no son suficientes para excluir tal riesgo con el uso del medicamento.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias.

Infertilidad femenina.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.

Asma, disnea, edema pulmonar. Además, se ha observado hemorragia nasal.

Alteraciones hepatobiliares.

Hepatitis, ictericia colestásica, insuficiencia hepática.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, urticaria, púrpura, angioedema, sudoración, reacciones cutáneas ampollares, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro). Además, se ha observado eritema multiforme y fotosensibilidad cutánea.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo.

Mialgia, alteraciones funcionales.

Alteraciones generales y complicaciones en el sitio de administración.

Sed excesiva, astenia, edemas, reacciones y dolor en el sitio de inyección, fiebre, dolor en el pecho. También se han notificado malestar general, fatiga aumentada y aumento de peso.

Pruebas de laboratorio.

Tiempo de sangrado prolongado, aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, elevación de la actividad de las transaminasas hepáticas.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse en pequeño volumen (por ejemplo, en una jeringa) con sulfato de morfina, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de prometacina o clorhidrato de hidroxizina, ya que puede producirse precipitación del ketorolaco.

El trometamino de ketorolaco es compatible con solución fisiológica, solución de glucosa al 5 %, solución de Ringer, solución de Ringer con lactato o sustitutos del plasma.

La compatibilidad del ketorolaco con otros medicamentos no está establecida.

Envase.

1 ml en un frasco; 5 o 10 frascos por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Aspiro Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.