Тиодарон®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОДАРОН® (THIODARON)

Состав:

Действующие вещества: 1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорид, пересчитанный на 100 % вещество – 200 мг; морфолиниевую соль тиазотной кислоты, пересчитанную на 100 % вещество – 100 мг, что эквивалентно 66,5 мг тиазотной кислоты.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал картофельный, тальк, полисорбат 80 (твин-80), кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные кардиологические средства. Код АТС С01Е Х.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный препарат, свойства которого обусловлены его компонентами — гидрохлоридом амиодарона и морфолиниевой солью тиазотной кислоты. Гидрохлорид амиодарона оказывает преимущественное действие на сердце и сосуды. Он проявляет антиаритмическое и антиангинальное действия благодаря способности блокировать ионные (преимущественно калиевые, в меньшей степени — кальциевые и натриевые) каналы мембран кардиомиоцитов, а также ингибировать медиаторные процессы возбуждения альфа- и бета-адренорецепторов. Гидрохлорид амиодарона оказывает отрицательное хронотропное влияние. Симпатолитическая активность и блокада калиевых и кальциевых каналов уменьшают потребность миокарда в кислороде, вызывают отрицательный дромотропный эффект: замедление проводимости и удлинение рефрактерного периода в синусовом и АV-узлах. Кроме того, у него имеются свойства вазодилататора, благодаря которым он может снижать сопротивление коронарных сосудов.

Второй компонент — морфолиниевая соль тиазотной кислоты, эффекты которого обусловлены преимущественным влиянием на биохимические процессы в сердце и сосудах, обладает антиишемическими, мембраностабилизирующими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Он усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, активирует процессы окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ. Препарат также активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, снижает чувствительность сердечной мышцы к действию катехоламинов, предотвращает прогрессивное угнетение сократительной функции кардиомиоцитов, стабилизирует и уменьшает площадь и объем зоны некроза, а также активирует фибринолитическую систему.

Фармакокинетика.

Определяется фармакологическими свойствами обоих компонентов. Гидрохлорид амиодарона медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность составляет 30–80 %. После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–7 часов. Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приема препарата (от нескольких дней до 2 недель). В первые дни применения накапливается практически во всех тканях, особенно в жировых включениях, печени, селезёнке, лёгких. Выводится гидрохлорид амиодарона с желчью и калом. Почечная экскреция незначительна, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы. Период полувыведения продолжительный, имеет достаточно высокую межиндивидуальную вариабельность (от 20 до 100 дней).

Морфолиниевая соль тиазотной кислоты после приёма внутрь быстро всасывается, её абсолютная биодоступность составляет 53 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1,6 часа после однократного приёма в дозе 200 мг. Период полувыведения (t½) составляет приблизительно 8 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидивов:

• желудочковой тахикардии, угрожающей жизни пациента: лечение необходимо начинать в условиях стационара при постоянном контроле за состоянием пациента;
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтверждённой), приводящей к нетрудоспособности;
• наджелудочковой тахикардии (документально подтверждённой), требующей лечения, в тех случаях, когда другие препараты не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка.

Противопоказания.

Амиодарон.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).

Нарушения атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Гипертиреоз, поскольку возможно обострение при приёме амиодарона.

Известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к одному из вспомогательных веществ.

Второй и третий триместры беременности.

Период грудного вскармливания.

Комбинация с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

− антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

− антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);

− другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

− телапревир;

− кобицистат.

Морфолиниевая соль тиазотной кислоты.

• Повышенная чувствительность к тиазотной кислоте и к другим компонентам препарата;
• острая почечная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Амиодарон.

Антиаритмические препараты.

Многие антиаритмические препараты угнетают автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, но чаще всего такое лечение требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга. Одновременное применение антиаритмических средств, способных индуцировать развитие «torsades de pointes» (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, способствует развитию брадикардии и/или замедлению атриовентрикулярной проводимости, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes».

Эта серьёзная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами независимо от их принадлежности к антиаритмическим препаратам. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. подраздел «Препараты, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм») или врождённое или приобретённое ранее существовавшее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие «torsades de pointes», относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способно вызывать «torsades de pointes», как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к одновременному применению с другими средствами, способными вызывать «torsades de pointes».

Препараты, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности, антиаритмические препараты Ia класса, бета-блокаторы, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая продолжительное действие амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут подавлять метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.

Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Существует риск увеличения частоты побочных эффектов, индуцированных амиодароном, вследствие снижения его метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Повышение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

В связи с содержанием амиодарона при лечении Тиодароном следует проводить количественное определение концентраций циклоспорина в крови, мониторинг функции почек и коррекцию дозы циклоспорина.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, следует осуществлять тщательный клинический контроль и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, способные индуцировать «torsades de pointes» (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. По возможности следует отменить один из двух препаратов. Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно провести предварительную оценку интервала QT и осуществить мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, способные индуцировать «torsades de pointes» (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Метадон. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Софосбувир. Только у пациентов, получающих двойную комбинированную терапию даклатасвир/софосбувир или ледипасвир/софосбувир: брадикардия, возможно симптоматическая или даже летальная. Если избежать применения такой комбинации невозможно, необходимо осуществлять тщательный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, особенно в первые недели двойной терапии.

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.

Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно с летальным исходом. Особенно актуально для бета-блокаторов, ингибирующих механизмы адренергической компенсации. После введения первой дозы препарата должен осуществляться клинический контроль и непрерывный мониторинг ЭКГ в течение 24 часов.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes» (провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо скорректировать любую гипокалиемию и осуществлять мониторинг ЭКГ, клинический контроль и контроль уровней электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении). Нарушения автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушения автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендовано регулярное клиническое и ЭКГ-мониторирование.

Дабигатран. Повышение плазменных концентраций дабигатрана с увеличением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после хирургического вмешательства, необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы дабигатрана при необходимости, но не более 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Подавление автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается повышение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторинга ЭКГ и клинического состояния. При необходимости следует мониторировать уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование при одновременном применении этих препаратов с амиодароном.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (в монотерапии или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при внутривенном введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид.

Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes» (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения препарата и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клинический контроль.

Лидокаин. Риск повышения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие подавления амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический и ЭКГ-мониторинг, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендовано клиническое мониторирование и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.

Фенитоин (по экстраполяции — также и фосфенитоин). Повышение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (вследствие подавления метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Такролимус. Повышение концентраций такролимуса в крови вследствие подавления его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторинг функции почек и коррекцию дозы такролимуса при одновременном применении с амиодароном и после отмены последнего.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендовано клиническое и ЭКГ-мониторирование.

Субстраты CYP2D6:

• Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путём ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.

Субстраты CYP3A4: амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов данного цитохрома, в результате чего увеличивается токсическое действие этих субстратов.

− Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности (например, рабдомиолиз). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

− Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4: лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению их токсичности.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает плазменную концентрацию веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счёт подавления ферментов цитохрома P4502C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) должен проводиться чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после его завершения.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие подавления его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, провести коррекцию дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes», поскольку может наблюдаться снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клинический контроль и мониторинг ЭКГ и, при необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. Перед началом применения препарата необходимо провести ЭКГ.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема препарата может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон вызывает изменения на ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

Появление на фоне лечения АV-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены препарата. Развитие АV-блокады I степени требует усиленного наблюдения за пациентом.

Сообщалось о случаях возникновения новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, которую лечат (см. раздел «Побочные реакции»).

Такой проаритмогенный эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности при применении определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск возникновения индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии «torsades de pointes» при применении амиодарона считается более низким по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретируемыми.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение уровня ТТГ рекомендовано у всех пациентов перед началом применения препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены препарата, а также при клинической подозрении на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния, должно рассматриваться как возможный признак легочной токсичности препарата, например, развития интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени. Регулярный мониторинг функции печени рекомендован в начале приема препарата, далее — периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, требует отмены препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений до слепоты («Побочные реакции»).

Тяжелые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае появления признаков или симптомов, указывающих на эти состояния (например, прогрессирующая сыпь на коже с образованием пузырей или поражения слизистых оболочек), следует немедленно прекратить лечение амиодароном.

Тяжелая брадикардия. У пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром отдельно или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщалось о возникновении тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. В связи с этим одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном не рекомендуется.

Если одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном избежать невозможно, тогда следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия. Пациенты с известным высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим непрерывным мониторингом в течение не менее 48 часов после начала лечения софосбувиром.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг должен также осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия.

Пациентов, получающих эти лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, необходимо предупредить о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и о необходимости немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью при их появлении.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими препаратами, как:

• бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении);
• верапамил и дилтиазем — следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарона не рекомендуется со следующими лекарственными средствами:

циклоspорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амизульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может возникнуть гипокалиемия, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты.

Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или применять защитные меры против солнечного облучения.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертер-дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.

Анестезия. Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, снижение сердечного выброса и нарушения сердечной проводимости. Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистресс-синдрома наблюдались в раннем послеоперационном периоде у пациентов, получавших амиодарон. В связи с этим рекомендовано осуществлять тщательное наблюдение за этими пациентами во время искусственной вентиляции легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, которые вызывают врожденные пороки развития у людей, оказались тератогенными у животных в ходе хорошо проведенных исследований у двух видов.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его введении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до этого времени.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении данного лекарственного средства, в период приема препарата может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).

Учитывая влияние амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период лактации. Амиодарон и его метаболиты, вместе с йодом, выделяются в грудное молоко в большей концентрации, чем в плазме матери. Учитывая риск развития гипотиреоза у новорожденного, грудное вскармливание противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Тиодарон® назначать внутрь в дозах, пересчитанных на гидрохлорид амиодарона.

Начальное лечение. Обычная рекомендуемая доза препарата составляет по 1 таблетке (200 мг амиодарона) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях для начального лечения используются более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), но всегда — в течение короткого периода времени и под электрокардиографическим контролем.

Поддерживающее лечение. Следует применять минимальную эффективную дозу, которая является индивидуальной для каждого пациента и может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 дня) до 2 таблеток в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата детям не рекомендуется.

Передозировка.

Амиодарон.
Случаи острой передозировки амиодароном при применении внутрь недостаточно задокументированы. Отмечены несколько случаев развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes», и поражения печени. Лечение должно быть симптоматическим. С учётом фармакокинетического профиля этого препарата рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Морфолиниевая соль тиазотной кислоты.

При передозировке в моче повышается концентрация натрия и калия. В таких случаях препарат необходимо отменить. Лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Амиодарон:

Расстройства со стороны органов зрения.

Очень часто. Микродепозиты в роговице, обнаруживаются почти у всех взрослых пациентов, обычно локализуются в области под зрачком, не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях ассоциируются с цветными ореолами при ослепляющем свете или с помутнением зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата.

Очень редко. Невропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), с нечеткостью и ухудшением зрения, а также, по результатам осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее тяжелого снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на сегодняшний день не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития данного побочного эффекта рекомендуется отменить амиодарон.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения препаратом.

Часто. Пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после его отмены (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Алопеция.

Частота неизвестна. Экзема.

Тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона.

Буллезный дерматит.

Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой).

Расстройства со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто. За исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, «не связанные с приемом препарата» изменения содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требуют отмены препарата.

Часто. Гипотиреоз проявляется типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарона необходимо, лечение этим препаратом можно продолжать в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Дозы L-тироксина могут быть скорректированы в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае Тіодарон® как препарат, содержащий амиодарон, необходимо обязательно отменить, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку тяжелые случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, сохранявшегося в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. См. также «Результаты исследований».

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зафиксировано несколько случаев развития плеврита, как правило, ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях легочной кровотечи, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают через несколько лет. Эти побочные эффекты, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении изолированной головной боли необходимо провести обследование для выявления возможной причины.

Частота неизвестна. Синдром паркинсонизма, паросмия.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщалось о случаях поражения печени; эти случаи диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови. Сообщалось о следующих побочных эффектах:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровней трансаминаз сыворотки в крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальную, требующую отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. В случае повышения уровней трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата более 6 месяцев, следует заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Зафиксировано несколько обратимых случаев таких изменений.

Расстройства со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушения проводимости миокарда (синоатриальная блокада, АV-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение имеющейся аритмии, иногда сопровождающееся остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes».

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит/острый панкреатит, сухость во рту, запоры.

Расстройства со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь с приемом этого лекарственного средства на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна. Потеря либидо.

Расстройства со стороны сосудов.

Очень редко. Вазкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с повышением уровней креатинина в сыворотке.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Тромбоцитопения.

Частота неизвестна. Нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна. Зафиксированы случаи ангионевротического отека и/или крапивницы.

Общие расстройства.

Частота неизвестна. Зафиксированы случаи гранулемы, в основном гранулемы костного мозга.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

Частота неизвестна. Снижение аппетита.

Нарушения психики.

Частота неизвестна. Спутанность сознания, бред, галлюцинации.

Часто. Снижение либидо.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Частота неизвестна. Красная волчанка.

Морфолиниевая соль тиазотной кислоты:

Препарат обычно хорошо переносится.

У пациентов с повышенной индивидуальной чувствительностью редко могут возникать:

со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, гиперемия кожи, высыпания, крапивница, ангионевротический отек.

При приеме в комплексной терапии, преимущественно у пожилых пациентов, могут возникать:

со стороны иммунной системы: анафилактический шок;

со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, шум в ушах;

со стороны желудочно-кишечного тракта: проявления диспепсических явлений, включая сухость во рту, тошноту, рвоту; вздутие живота;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, удушье;

общие расстройства: лихорадка, общая слабость.

В период пострегистрационного наблюдения также наблюдались реакции, связь которых с приемом препарата Тіодарон® не доказана:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Просим работников сферы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

**Срок годности. **2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки № 10 в блистере, 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. ПАО «Галичфарм»;
2. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. ПАО «Галичфарм», Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8;
2. ПАО «Киевмедпрепарат», Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.