Tiodarone®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIODARON® (THIODARON)

Composición:

Principios activos: Cada tableta contiene clorhidrato de amiodarona, referido a la sustancia al 100 % – 200 mg; sal de morfolina del ácido tiazótico, referido a la sustancia al 100 % – 100 mg, equivalente a 66,5 mg de ácido tiazótico.

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de patata, talco, polisorbato 80 (tween-80), estearato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco o blanco con tono amarillento, de forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados cardiológicos combinados. Código ATC C01EX.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Medicamento combinado cuyas propiedades están determinadas por sus componentes: clorhidrato de amiodarona y sal morfolinélica del ácido tiazótico. El clorhidrato de amiodarona actúa principalmente sobre el corazón y los vasos sanguíneos. Ejerce efectos antiarrítmicos y antianginosos gracias a su capacidad de bloquear los canales iónicos (principalmente los canales de potasio, en menor grado los de calcio y sodio) en las membranas de los cardiomiocitos, así como por su capacidad de inhibir los procesos mediadores de excitación en los receptores adrenérgicos alfa y beta. El clorhidrato de amiodarona ejerce un efecto cronotrópico negativo. La actividad simpaticolítica y el bloqueo de los canales de potasio y calcio reducen la demanda miocárdica de oxígeno y producen un efecto dromotrópico negativo: ralentización de la conducción y prolongación del período refractario en los nódulos sinusal y auriculoventricular. Además, posee propiedades vasodilatadoras que le permiten reducir la resistencia de los vasos coronarios.

El segundo componente, la sal morfolinélica del ácido tiazótico, cuyos efectos se deben principalmente a su influencia sobre los procesos bioquímicos en el corazón y los vasos sanguíneos, tiene propiedades antiisquémicas, estabilizadoras de membranas, antioxidantes e inmunomoduladoras. Potencia la activación compensatoria de la glucólisis anaeróbica, activa los procesos de oxidación en el ciclo de Krebs conservando el fondo intracelular de ATP. El medicamento también activa el sistema antioxidante e inhibe la peroxidación lipídica en las áreas isquémicas del miocardio, disminuye la sensibilidad del músculo cardíaco a la acción de las catecolaminas, previene la supresión progresiva de la función contráctil de los miocardiocitos, estabiliza y reduce el área y volumen de la zona de necrosis, y activa el sistema fibrinolítico.

Farmacocinética.

Determinada por las propiedades farmacológicas de ambos componentes. El clorhidrato de amiodarona se absorbe lentamente desde el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad oscila entre el 30 % y el 80 %. Tras una dosis única, la concentración máxima en plasma se alcanza entre 3 y 7 horas. La actividad terapéutica se manifiesta en promedio a la semana de tratamiento (desde varios días hasta 2 semanas). Durante los primeros días de uso, se acumula prácticamente en todos los tejidos, especialmente en los depósitos grasos, hígado, bazo y pulmones. El clorhidrato de amiodarona se elimina a través de la bilis y las heces. La excreción renal es insignificante, por lo que se pueden utilizar dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal. El período de semivida es prolongado y presenta una alta variabilidad interindividual (de 20 a 100 días).

La sal morfolinélica del ácido tiazótico, tras su administración oral, se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad absoluta del 53 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 1,6 horas tras una dosis única de 200 mg. El período de semivida (t½) es de aproximadamente 8 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de recidivas de:

• taquicardia ventricular amenazante para la vida: el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con control continuo del estado del paciente;
• taquicardia ventricular sintomática (documentada), que conduce a discapacidad;
• taquicardia supraventricular (documentada) que requiere tratamiento y en casos en los que otros medicamentos no tienen efecto terapéutico o están contraindicados;
• fibrilación ventricular.

Tratamiento de la taquicardia supraventricular: ralentización o reducción de la fibrilación o aleteo auricular.

Enfermedad coronaria y/o disfunción del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

Amiodarona.

Bradicardia sinusal, bloqueo sinusal-auricular en ausencia de marcapasos.

Síndrome del seno enfermo en ausencia de marcapasos (riesgo de paro del nódulo sinusal).

Alteraciones de la conducción auriculoventricular de alto grado en ausencia de marcapasos endocárdico.

Hipertiroidismo, debido al posible empeoramiento con la administración de amiodarona.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquiera de los excipientes.

Segundo y tercer trimestres del embarazo.

Periodo de lactancia.

Combinación con medicamentos capaces de provocar taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

− antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);

− antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);

− otros medicamentos como compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón i.v., domperidona, drotaverina, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína i.v., moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);

− telaprevir;

− cobicistat.

Sales morfolinio de ácido tióico.

• Hipersensibilidad al ácido tióico y a otros componentes del medicamento;
• insuficiencia renal aguda.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Amiodarona.

Medicamentos antiarrítmicos.

Muchos medicamentos antiarrítmicos suprimen el automatismo cardíaco, la conducción y la contractilidad miocárdica.

La administración simultánea de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede ser beneficiosa, pero generalmente requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico cuidadoso. Está contraindicada la combinación de antiarrítmicos que pueden inducir «torsades de pointes» (como amiodarona, disopiramida, derivados de la quinidina, sotalol, entre otros).

No se recomienda la administración simultánea de antiarrítmicos de la misma clase, excepto en casos excepcionales, ya que aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos.

La administración conjunta de amiodarona con medicamentos que ejercen un efecto inotrópico negativo favorece la bradicardia y/o ralentiza la conducción auriculoventricular, por lo que requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico cuidadoso.

Medicamentos que pueden inducir el desarrollo de «torsades de pointes».

Esta arritmia grave puede ser inducida por ciertos medicamentos, independientemente de que sean o no antiarrítmicos. Los factores favorecedores incluyen hipokalemia (ver subsección «Medicamentos que reducen el contenido de potasio»), bradicardia (ver subsección «Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco») o prolongación previa congénita o adquirida del intervalo QT.

Entre los medicamentos que pueden provocar «torsades de pointes» se incluyen, en particular, antiarrítmicos de clase Ia y III, así como ciertos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vincaína, esta interacción ocurre únicamente con formas farmacéuticas para administración intravenosa.

Generalmente está contraindicada la administración simultánea de dos medicamentos, cada uno de los cuales favorece la aparición de «torsades de pointes».

Sin embargo, el metadona, los antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) y los neurolépticos, cuyo uso se considera absolutamente necesario, no están contraindicados, pero no se recomienda su uso simultáneo con otros medicamentos que favorezcan «torsades de pointes».

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco.

Muchos medicamentos pueden provocar bradicardia, incluyendo antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueadores, algunos antiarrítmicos de clase III, ciertos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y anticolinesterásicos.

Efectos de la amiodarona sobre otros medicamentos.

La amiodarona y/o su metabolito, desetilamiodarona, inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar la exposición a sus sustratos. Debido a la larga duración del efecto de la amiodarona, estas interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento.

Efectos de otros medicamentos sobre la amiodarona.

Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la amiodarona y, por tanto, aumentar su exposición.

Generalmente no se deben administrar inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo y ciertos medicamentos) durante el tratamiento con amiodarona.

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos que pueden inducir «torsades de pointes» (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona; ver subsección «Combinaciones no recomendadas»):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• otros medicamentos como: compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón i.v., domperidona, drotaverina, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína i.v., moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente « torsades de pointes***»***.

Telaprevir. Alteraciones del automatismo y de la conducción de los cardiomiocitos con riesgo de bradicardia excesiva.

Cobicistat. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de efectos adversos inducidos por amiodarona debido a la reducción del metabolismo.

Combinaciones no recomendadas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Ciclosporina. Aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina por reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de efectos nefrotóxicos.

Debido al contenido de amiodarona durante el tratamiento con Tiocardona, se debe realizar la determinación cuantitativa de concentraciones de ciclosporina en sangre, monitoreo de la función renal y ajuste de la dosis de ciclosporina.

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Diltiazem para inyección. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no se puede evitar el uso de esta combinación, se debe realizar un seguimiento clínico cuidadoso y monitoreo electrocardiográfico continuo.

Verapamilo para inyección. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no se puede evitar el uso de esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico cuidadoso y monitoreo electrocardiográfico continuo.

Antiparasitarios que pueden inducir «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes. Siempre que sea posible, se debe suspender uno de los dos medicamentos. Si no se puede evitar el uso de esta combinación, es extremadamente importante realizar una evaluación previa del intervalo QT y monitoreo electrocardiográfico.

Neurolépticos que pueden inducir «torsades de pointes» (amisulprida, clorpromacina, tiacemidina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Sofosbuvir. Solo en pacientes que reciben terapia combinada doble con daklatasvir/sofosbuvir o ledipasvir/sofosbuvir: bradicardia, posiblemente sintomática o incluso letal. Si no se puede evitar el uso de esta combinación, es necesario realizar un monitoreo clínico cuidadoso y monitoreo electrocardiográfico, especialmente durante las primeras semanas de terapia dual.

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de sus sustratos, lo que puede provocar un aumento potencial de la toxicidad de estos.

Fingolimod. Potenciación de los efectos inducidos por bradicardia, posiblemente con consecuencias letales. Esto es especialmente relevante para los betabloqueadores que inhiben los mecanismos de compensación adrenérgica. Tras la administración de la primera dosis, se debe realizar seguimiento clínico y monitoreo electrocardiográfico continuo durante 24 horas.

Laxantes estimulantes. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes» (el factor desencadenante en este caso es la hipokalemia). Antes de la administración del medicamento, se debe corregir cualquier hipokalemia y realizar monitoreo electrocardiográfico y clínico junto con el control de los niveles de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina.

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración.

Betabloqueadores, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones durante la administración). Alteraciones del automatismo y de la conducción (supresión de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Betabloqueadores utilizados por insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol). Alteraciones del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico regular.

Dabigatrán. Aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con mayor riesgo de hemorragia. Si se administra dabigatrán tras una intervención quirúrgica, se debe realizar monitoreo clínico y ajuste de la dosis de dabigatrán si es necesario, pero no superior a 150 mg/día.

Debido al largo periodo de semidesintegración de la amiodarona, las interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Sustratos de glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que al administrarse conjuntamente con sustratos de glucoproteína P, aumente su concentración en sangre.

Digitálicos. Supresión del automatismo (bradicardia excesiva) y alteración de la conducción auriculoventricular.

Al administrar digoxina, se observa un aumento del nivel de digoxina en sangre debido a la reducción del aclaramiento de digoxina, lo que requiere monitoreo electrocardiográfico y clínico. Si es necesario, se debe monitorear el nivel de digoxina en sangre y ajustar la dosis de digoxina.

Diltiazem por vía oral. Riesgo de bradicardia o bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Algunos macrólidos (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico durante la administración simultánea de estos medicamentos con amiodarona.

Verapamilo por vía oral. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Esmolol. Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (supresión de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Medicamentos que reducen el contenido de potasio: diuréticos que reducen el potasio (aislados o en combinación), laxantes estimulantes, anfotericina B (por vía i.v.), glucocorticoides (por vía sistémica), tetracosactido.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes» (la hipokalemia es un factor favorecedor). Es necesario corregir la hipokalemia antes de la administración del medicamento y realizar monitoreo electrocardiográfico, control de electrolitos y monitoreo clínico.

Lidocaína. Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de lidocaína, lo que puede provocar efectos adversos neurológicos y cardíacos debido a la inhibición por amiodarona del metabolismo hepático. Se debe realizar monitoreo clínico y electrocardiográfico, y si es necesario, determinación cuantitativa de las concentraciones plasmáticas de lidocaína. En caso necesario, ajustar la dosis de lidocaína durante el tratamiento con amiodarona y tras su suspensión.

Orlistat. Riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y de su metabolito activo. Se recomienda monitoreo clínico y, si es necesario, monitoreo electrocardiográfico.

Fenitoína (por extrapolación, también fosfenitoína). Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente signos neurológicos (debido a la inhibición del metabolismo hepático de fenitoína). Se debe realizar monitoreo clínico, monitoreo de concentraciones de fenitoína en plasma y, si es necesario, ajustar la dosis de fenitoína.

Tacrolimus. Aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus debido a la inhibición de su metabolismo por amiodarona. Se debe realizar determinación cuantitativa de concentraciones de tacrolimus en sangre, monitoreo de la función renal y ajuste de la dosis de tacrolimus durante su administración conjunta con amiodarona y tras la suspensión de esta última.

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes. Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico.

Sustratos de CYP2D6:

• Flecaína. La amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de flecaína mediante la inhibición del citocromo CYP2D6. Por lo tanto, se debe ajustar la dosis de flecaína.

Sustratos de CYP3A4: la amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración en plasma de sus sustratos, lo que resulta en un aumento potencial de su toxicidad.

− Estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Al administrar conjuntamente amiodarona con estatinas que se metabolizan mediante CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina, aumenta el riesgo de toxicidad muscular (por ejemplo, rabdomiólisis). Se recomienda el uso de estatinas que no se metabolizan mediante CYP3A4 durante la administración conjunta con amiodarona.

− Otros medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4: lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de estas moléculas, lo que puede provocar un aumento potencial de su toxicidad.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta la concentración plasmática de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como antagonistas de la vitamina K o fenitoína, debido a la inhibición de las enzimas del citocromo P450 2C9.

Antagonistas de la vitamina K. Potenciación de los efectos de los antagonistas de la vitamina K y aumento del riesgo de hemorragia. El monitoreo de la razón normalizada internacional (INR) debe realizarse con mayor frecuencia. La dosis del antagonista de la vitamina K debe ajustarse durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras finalizarlo.

Tamsulosina. Riesgo de intensificación de los efectos adversos provocados por tamsulosina debido a la inhibición de su metabolismo hepático. Se debe realizar monitoreo clínico y, si es necesario, ajustar la dosis de tamsulosina durante el tratamiento con el inhibidor enzimático y tras la suspensión de su uso.

Voriconazol. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes», ya que puede observarse una reducción del metabolismo de amiodarona. Se debe realizar seguimiento clínico y monitoreo electrocardiográfico, y si es necesario, ajustar la dosis de amiodarona.

Combinaciones que requieren especial atención.

Pilocarpina. Riesgo de bradicardia excesiva (efectos aditivos de medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco).

Características de uso.

Efectos sobre el corazón. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento se debe realizar un electrocardiograma (ECG).

En pacientes de edad avanzada, el uso del medicamento puede intensificar la disminución de la frecuencia cardíaca.

La amiodarona induce cambios en el ECG. Estos cambios incluyen la prolongación del intervalo QT debido a una repolarización prolongada, con posible aparición de la onda U. Estos hallazgos son signos del efecto terapéutico del medicamento y no indican toxicidad.

La aparición de bloqueo AV de grado II o III, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular durante el tratamiento requiere la interrupción inmediata del medicamento. El desarrollo de bloqueo AV de primer grado requiere un seguimiento más estrecho del paciente.

Se han notificado casos de aparición de nuevas arritmias o empeoramiento de arritmias preexistentes que se están tratando (ver sección «Reacciones adversas»).

Este efecto proarrítmico puede observarse especialmente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la hipokalemia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se considera que el riesgo de taquicardia inducida por medicamentos del tipo «torsades de pointes» con amiodarona es menor en comparación con otros antiarrítmicos en pacientes con un grado similar de prolongación del intervalo QT.

Alteraciones de la glándula tiroides. Este medicamento contiene yodo, por lo que puede afectar los resultados de ciertos parámetros funcionales de la tiroides (captación de yodo radiactivo, niveles de yodo ligado a proteínas). Los parámetros funcionales de la tiroides T3, T4 y el análisis de alta sensibilidad para TSH permanecen interpretables.

La amiodarona puede provocar alteraciones de la función tiroidea, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea. Se recomienda la determinación cuantitativa de TSH en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente de forma regular durante el tratamiento y durante varios meses tras la interrupción del medicamento, así como en caso de sospecha clínica de disfunción tiroidea (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones pulmonares. La aparición de disnea o tos no productiva, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general, debe considerarse como posible signo de toxicidad pulmonar del medicamento, por ejemplo, el desarrollo de neumonitis intersticial, y requiere una evaluación radiológica del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas. Se recomienda el monitoreo regular de la función hepática al inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica durante la terapia con amiodarona (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neuromusculares. La amiodarona puede provocar neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta y miopatía (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares. Ante la aparición de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, se debe realizar inmediatamente un examen oftalmológico completo, incluyendo oftalmoscopia. El desarrollo de neuropatía u oftalmoneuritis inducida por amiodarona requiere la interrupción del medicamento, ya que la continuación del tratamiento podría conducir a un empeoramiento progresivo hasta la ceguera (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas graves. Pueden presentarse reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso letales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estos estados (por ejemplo, erupción progresiva con formación de ampollas o lesiones de las mucosas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Bradycardia grave. En pacientes que han recibido amiodarona en combinación con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C, como daclatasvir, simeprevir o ledipasvir, se han notificado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y trastornos graves de la conducción cardíaca. Por ello, no se recomienda el uso combinado de estos medicamentos con amiodarona.

Si no puede evitarse la administración combinada de estos medicamentos con amiodarona, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes al inicio del tratamiento con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa. Los pacientes con riesgo conocido elevado de bradiarritmias deben estar bajo monitoreo continuo adecuado durante al menos 48 horas tras el inicio del tratamiento con sofosbuvir.

Debido al largo periodo de semivida de eliminación de la amiodarona, el monitoreo adecuado también debe realizarse en pacientes que hayan interrumpido el uso de amiodarona varios meses antes del inicio del tratamiento con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa.

A los pacientes que reciben estos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C en combinación con amiodarona, independientemente del uso de otros fármacos que disminuyan la frecuencia cardíaca, se les debe advertir sobre los síntomas de bradicardia y trastornos graves de la conducción cardíaca, y sobre la necesidad de buscar atención médica de emergencia si estos síntomas aparecen.

Alteraciones relacionadas con interacciones con otros medicamentos. Las combinaciones (ver sección «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción») con los siguientes medicamentos:

• betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones);
• verapamilo y diltiazem: deben considerarse únicamente para la prevención de arritmias ventriculares peligrosas para la vida.

No se recomienda el uso simultáneo de amiodarona con los siguientes medicamentos:

ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromazina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), laxantes estimulantes, metadona o fingolimod (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipokalemia: es importante considerar cualquier situación en la que el paciente pueda desarrollar hipokalemia, ya que esta condición puede provocar efectos proarrítmicos.

La hipokalemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con amiodarona.

Los efectos adversos indicados a continuación están generalmente asociados con el uso excesivo del medicamento; pueden evitarse o minimizarse mediante el estricto cumplimiento de la dosis de mantenimiento mínima.

Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes evitar la exposición solar o adoptar medidas de protección contra la radiación solar.

La seguridad y eficacia de la amiodarona en niños no han sido evaluadas en estudios clínicos controlados.

Debido al posible aumento del umbral de desfibrilación y/o del umbral de estimulación en pacientes con desfibriladores cardíacos implantables o marcapasos, es necesario verificar este umbral antes de iniciar la amiodarona, varias veces después del inicio del tratamiento y cada vez que se ajuste la dosis del medicamento.

Anestesia. El anestesiólogo debe ser informado antes de la cirugía de que el paciente está recibiendo amiodarona.

Los efectos adversos del tratamiento crónico con amiodarona pueden aumentar el riesgo hemodinámico asociado con anestesia general o local. Estos efectos incluyen, entre otros, bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y alteraciones de la conducción cardíaca. Además, se han observado algunos casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda en el período posoperatorio temprano en pacientes que recibieron amiodarona. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes durante la ventilación mecánica (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos, por lo que no se espera que el medicamento cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, las sustancias que han provocado malformaciones en humanos también han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios bien realizados en dos especies.

No existen datos clínicos suficientes para evaluar posibles efectos teratogénicos o fetotóxicos de la amiodarona cuando se administra en dosis terapéuticas durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides fetal comienza a captar yodo a partir de la semana 14, no se espera que el medicamento tenga efecto sobre la tiroides embrionaria si se ha administrado antes de este período.

La cantidad excesiva de yodo aportada por el uso de este medicamento durante el embarazo puede provocar hipotiroidismo fetal o incluso el desarrollo de un cuadro clínico de hipotiroidismo fetal (desarrollo de bocio).

Debido al efecto de la amiodarona sobre la tiroides fetal, este medicamento está contraindicado a partir del segundo trimestre del embarazo.

Lactancia. La amiodarona y sus metabolitos, junto con el yodo, se excretan en la leche materna en cantidades superiores a las presentes en el plasma materno. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis.

Tiodaron® debe administrarse por vía oral en dosis calculadas en función del clorhidrato de amiodarona.

Tratamiento inicial. La dosis habitual recomendada es de 1 comprimido (200 mg de amiodarona) 3 veces al día durante 8-10 días. En algunos casos, para el tratamiento inicial pueden utilizarse dosis más altas (4-5 comprimidos al día), pero siempre durante un período corto de tiempo y bajo control electrocardiográfico.

Mantenimiento del tratamiento. Debe administrarse la dosis mínima eficaz, que será individual para cada paciente y puede oscilar entre ½ comprimido al día (1 comprimido cada 2 días) y 2 comprimidos al día.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no se recomienda su uso en niños.

Sobredosis.

Amiodarona.
Los casos de sobredosis aguda de amiodarona por vía oral no están suficientemente documentados. Se han descrito algunos casos de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes», y alteraciones hepáticas. El tratamiento debe ser sintomático. Debido al perfil farmacocinético de este medicamento, se recomienda el monitoreo del paciente, especialmente la función cardíaca, durante un período prolongado. La amiodarona y sus metabolitos no se eliminan mediante diálisis.

Sal morfolínica del ácido tiazótico.

En caso de sobredosis, se produce un aumento en la concentración urinaria de sodio y potasio. En tales casos, el medicamento debe suspenderse. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (≥ 1 %, < 10 %); poco frecuentes (≥ 0,1 %, < 1 %); raros (≥ 0,01 %, < 0,1 %); muy raros (< 0,01 %), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Amiodarona:

Trastornos oculares.

Muy frecuentes. Microdepósitos en la córnea, presentes en casi todos los adultos, generalmente localizados en la zona subpupilar, que no requieren la suspensión de la amiodarona. En casos excepcionales, se asocian con halos de colores en la luz deslumbrante o visión borrosa.

Los microdepósitos en la córnea consisten en complejos depósitos lipídicos y son completamente reversibles tras la suspensión del medicamento.

Muy raros. Neuropatía del nervio óptico (neuritis óptica), con visión borrosa y deterioro visual, así como, según el examen del fondo de ojo, con edema de la papila del nervio óptico, que puede progresar hacia una disminución más o menos grave de la agudeza visual. La relación causal de este efecto adverso con el uso de amiodarona no se ha establecido hasta la fecha. Sin embargo, en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda suspender la amiodarona.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes. Fotosensibilización. Se recomienda evitar la exposición a la radiación solar (y a la radiación ultravioleta en general) durante el tratamiento.

Frecuentes. Pigmentación de la piel de color azulado o gris-azulado, que aparece tras el uso prolongado de dosis diarias altas del medicamento y desaparece lentamente tras su suspensión (en un período de 10 a 24 meses).

Muy raros. Eritema tras radioterapia. Exantemas, generalmente inespecíficos. Dermatitis exfoliativa, aunque la relación causal de este efecto adverso con el medicamento no se ha establecido claramente hasta la fecha. Alopecia.

Frecuencia desconocida. Eccema.

Reacciones cutáneas graves, a veces mortales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson.

Dermatitis ampollar.

Síndrome DRESS (exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Trastornos del sistema endocrino.

Efectos adversos en la glándula tiroides.

Muy frecuentes. A excepción de los casos con signos clínicos de disfunción tiroidea, los cambios en los niveles hormonales tiroideos en sangre (aumento de T4, niveles normales o ligeramente reducidos de T3), «no relacionados con el medicamento», no requieren la suspensión del mismo.

Frecuentes. Hipotiroidismo que produce síntomas típicos: aumento de peso, intolerancia al frío, apatía, somnolencia. Un aumento significativo de los niveles de TSH confirma este diagnóstico. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea normal se recupera gradualmente en un período de 1 a 3 meses. La suspensión del medicamento no es obligatoria: si el uso de amiodarona es necesario, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas (levotiroxina). Las dosis de L-tiroxina pueden ajustarse según los niveles de TSH.

El hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar: la sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso sin causa aparente, eficacia insuficiente de los medicamentos antianginosos y/o antiarrítmicos); en pacientes de edad avanzada pueden observarse síntomas psíquicos, incluso tirotoxicosis.

Una disminución significativa de los niveles de TSH de alta sensibilidad confirma este diagnóstico. En tal caso, Tiodaron® como medicamento que contiene amiodarona debe suspenderse obligatoriamente, lo cual generalmente es suficiente para lograr la normalización clínica en 3-4 semanas. Dado que los casos graves de este efecto adverso pueden ser mortales, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Cuando el problema se debe a tirotoxicosis (directamente o por su influencia en el equilibrio cardíaco vulnerable), la variabilidad en la eficacia de los fármacos antitiroideos sintéticos hace necesario recomendar el uso de altas dosis de corticosteroides (1 mg/kg) durante un período suficientemente prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo que persisten durante varios meses tras la suspensión de la amiodarona.

Otros trastornos endocrinos.

Casos muy raros de SDHIA (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), especialmente si el medicamento se administra junto con otros que pueden inducir hiponatremia. Véase también «Resultados de los estudios».

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino.

Frecuentes. Se han notificado casos de neumonitis intersticial o alveolar difusa y bronquiolitis obliterante con neumonía de tipo esclerótico, a veces con resultado fatal. La aparición de disnea durante el esfuerzo físico o tos seca, aislada o asociada con empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y ligera fiebre), requiere una evaluación radiológica y, si es necesario, la suspensión del medicamento, ya que estas enfermedades pulmonares pueden conducir a fibrosis pulmonar.

La suspensión temprana de la amiodarona, con o sin tratamiento con corticosteroides, conduce a la desaparición gradual de la sintomatología. Los síntomas clínicos suelen desaparecer en 3-4 semanas; la mejoría radiológica y de la función pulmonar es más lenta (varios meses).

Se han registrado varios casos de pleuritis, generalmente asociados con neumopatía intersticial.

Muy raros. Broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en pacientes con asma bronquial. Síndrome de distrés respiratorio agudo, en casos aislados con resultado fatal, a veces en el período temprano tras una intervención quirúrgica (se sospechó posible interacción con altas dosis de oxígeno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Se han notificado casos de hemorragia pulmonar, que en algunos casos pueden manifestarse con hemoptisis. Estos efectos adversos pulmonares suelen asociarse con neumopatía inducida por amiodarona.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes. Temblor u otra sintomatología extrapiramidal. Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas. Neuropatía periférica sensorio-motora o mixta.

Poco frecuentes. Miotonía. La neuropatía periférica sensorial, motora o mixta y la miopatía pueden desarrollarse tras varios meses de tratamiento, aunque a veces aparecen tras varios años. Estos efectos adversos son generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, muy lenta y observarse solo varios meses tras la suspensión del medicamento.

Muy raros. Ataxia cerebelosa. Hipertensión intracraneal benigna, cefalea. En caso de cefalea aislada, debe realizarse una evaluación para determinar la causa posible.

Frecuencia desconocida. Síndrome parkinsoniano, parosmia.

Trastornos del hígado y de las vías biliares.

Se han notificado casos de afectación hepática; estos casos se diagnosticaron por niveles elevados de transaminasas en suero. Se han notificado los siguientes efectos adversos:

Muy frecuentes. Aumento generalmente moderado e aislado de los niveles de transaminasas (1,5 a 3 veces por encima del valor normal), que desaparece tras la reducción de la dosis del medicamento o incluso espontáneamente.

Frecuentes. Afectación hepática aguda con aumento de los niveles de transaminasas en suero y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, a veces fatal, que requiere la suspensión del medicamento.

Muy raros. Afectación hepática crónica, que requiere tratamiento prolongado. Los cambios histológicos corresponden a una imagen de hepatitis pseudoalcohólica o cirrosis hepática. Dado que los signos clínicos y de laboratorio no son claramente evidentes (hepatomegalia variable, aumento de los niveles de transaminasas en sangre de 1,5 a 5 veces por encima del normal), se recomienda el monitoreo regular de la función hepática. En caso de aumento de los niveles de transaminasas en sangre, incluso moderado, tras más de 6 meses de tratamiento, debe sospecharse el desarrollo de afectación hepática crónica. Estos cambios clínicos y biológicos suelen desaparecer tras la suspensión del medicamento. Se han registrado varios casos reversibles de tales cambios.

Trastornos cardíacos.

Frecuentes. Bradicardia, generalmente moderada y dependiente de la dosis.

Poco frecuentes. Alteraciones de la conducción miocárdica (bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de diversos grados).

Muy raros. Bradicardia marcada y, en casos excepcionales, fallo del nódulo sinusal, notificado en algunos casos (en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, especialmente ancianos). Aparición o empeoramiento de una arritmia preexistente, que a veces se asocia con parada cardíaca.

Frecuencia desconocida. Taquicardia ventricular paroxística del tipo «torsade de pointes».

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes. Trastornos digestivos moderados (náuseas, vómitos, disgeusia), que generalmente aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen tras reducir la dosis del medicamento.

Frecuencia desconocida. Pancreatitis/pancreatitis aguda, sequedad bucal, estreñimiento.

Trastornos de las glándulas mamarias y del sistema reproductivo.

Muy raros. Epididimitis. La relación causal con este medicamento no se ha establecido claramente hasta la fecha.

Frecuencia desconocida. Pérdida de libido.

Trastornos vasculares.

Muy raros. Vasculitis.

Resultados de los estudios.

Raros. Casos raros de hiponatremia pueden indicar el desarrollo de SDHIA.

Muy raros. Afectación renal con aumento de los niveles de creatinina en suero.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy raros. Trombocitopenia.

Frecuencia desconocida. Neutropenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de angioedema y/o urticaria.

Trastornos generales.

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de granulomatosis, principalmente granulomatosis de médula ósea.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Frecuencia desconocida. Disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuencia desconocida. Confusión, delirio, alucinaciones.

Frecuentes. Disminución de libido.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Frecuencia desconocida. Lupus eritematoso sistémico.

Sales de morfolina del ácido tiazótico:

El medicamento generalmente se tolera bien.

En pacientes con hipersensibilidad individual aumentada, pueden presentarse raramente:

de la piel y del tejido subcutáneo: picor, hiperemia cutánea, exantema, urticaria, angioedema.

Durante la terapia combinada, principalmente en pacientes ancianos, pueden presentarse:

del sistema inmunitario: shock anafiláctico;

del sistema nervioso central y periférico: mareo, acúfenos;

del tracto gastrointestinal: síntomas dispepsia, incluyendo sequedad bucal, náuseas, vómitos; distensión abdominal;

del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disnea, asfixia;

trastornos generales: fiebre, debilidad general.

Durante la vigilancia poscomercialización también se han observado reacciones cuya relación con el uso de Tiodaron® no ha sido demostrada:

del sistema cardiovascular: hipertensión arterial, taquicardia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas durante el período poscomercialización es una medida importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. En el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Comprimidos, 10 unidades en blíster, 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. S.A. «Halychfarm»;
2. S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

1. S.A. «Halychfarm», Ucrania, 79024, Lviv, calle Opryshkivska, 6/8;
2. S.A. «Kievmedpreparat», Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.