Tiodarone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIODARONE® (THIODARON)

Composizione:

sostanze attive: 1 compressa contiene cloridrato di amiodarone, calcolato sulla sostanza al 100% – 200 mg; sale morfolinico dell'acido tiazotico, calcolato sulla sostanza al 100% – 100 mg, equivalente a 66,5 mg di acido tiazotico.

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, amido di patate, talco, polisorbato 80 (Tween-80), stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura giallastra, forma cilindrica piatta, con biconcavità e rigatura.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati cardiologici combinati. Codice ATC C01E X.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Medicinale combinato le cui proprietà sono determinate dai suoi componenti – cloridrato di amiodarone e sale morfolinico dell’acido tiazotico. Il cloridrato di amiodarone agisce principalmente sul cuore e sui vasi sanguigni. Esso esercita un’azione antiaritmica ed antianginosa grazie alla capacità di bloccare i canali ionici (principalmente quelli del potassio, in misura minore quelli del calcio e del sodio) delle membrane dei cardiomiociti, nonché di inibire i processi mediatori di eccitazione dei recettori alfa e beta-adrenergici. Il cloridrato di amiodarone esercita un effetto cronotropo negativo. L’attività simpaticolitica e il blocco dei canali del potassio e del calcio riducono il fabbisogno miocardico di ossigeno, determinando un effetto dromotropo negativo: rallentamento della conduzione e prolungamento del periodo refrattario nei nodi seno-atriale e atrioventricolare. Inoltre, possiede proprietà vasodilatatorie grazie alle quali può ridurre la resistenza dei vasi coronarici.

Il secondo componente – il sale morfolinico dell’acido tiazotico – esercita i suoi effetti principalmente attraverso l’influenza sui processi biochimici nel cuore e nei vasi sanguigni, possedendo proprietà antiischemiche, stabilizzanti della membrana, antiossidanti e immunomodulanti. Esso potenzia l’attivazione compensatoria della glicolisi anaerobica, attiva i processi ossidativi nel ciclo di Krebs preservando la riserva intracellulare di ATP. Il medicinale attiva inoltre il sistema antiossidante e inibisce i processi di ossidazione lipidica nelle aree miocardiche ischemizzate, riduce la sensibilità del muscolo cardiaco all’azione delle catecolamine, previene l’ulteriore soppressione della funzione contrattile dei miociti, stabilizza e riduce l’estensione e il volume della zona di necrosi e attiva il sistema fibrinolitico.

Farmacocinetica.

Determinata dalle proprietà farmacologiche di entrambi i componenti. Il cloridrato di amiodarone viene assorbito lentamente dal tratto gastrointestinale.

La biodisponibilità è compresa tra il 30% e l’80%. Dopo una singola somministrazione, la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 3-7 ore. L’attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana dall’inizio del trattamento (da alcuni giorni fino a 2 settimane). Nei primi giorni di utilizzo si accumula praticamente in tutti i tessuti, in particolare nei tessuti adiposi, fegato, milza e polmoni. Il cloridrato di amiodarone viene eliminato principalmente con la bile e le feci. L’escrezione renale è trascurabile, pertanto il medicinale può essere somministrato alle dosi abituali anche ai pazienti con insufficienza renale. Il tempo di emivita è prolungato e presenta una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni).

Il sale morfolinico dell’acido tiazotico, dopo somministrazione orale, viene rapidamente assorbito; la sua biodisponibilità assoluta è del 53%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) si raggiunge entro 1,6 ore dopo una singola dose di 200 mg. Il tempo di emivita (t½) è di circa 8 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio costante delle condizioni del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta a invalidità;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro.

Controindicazioni.

Amiodarone.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco seno-atriale in assenza di stimolatore cardiaco.

Sindrome da debolezza del nodo del seno in assenza di stimolatore cardiaco (rischio di arresto del nodo del seno).

Disturbi della conduzione atrioventricolare di alto grado in assenza di stimolazione endocardiaca.

Ipertiroidismo, a causa del possibile peggioramento con l’assunzione di amiodarone.

Ipersensibilità nota allo iodio, all’amiodarone o a uno degli eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Associazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

− farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);

− farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);

− altri farmaci come composti di arsenico, bepridile, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazine, mizolastina, vincamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»);

− telaprevir;

− cobicistat.

Sale morfolinico dell’acido tiazotico.

• Ipersensibilità all’acido tiazotico e ad altri componenti del farmaco;
• insufficienza renale acuta.

Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione.

Amiodarone.

farmaci antiaritmici.

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l’automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità miocardica.

L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma generalmente richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG. È controindicata l’associazione di farmaci antiaritmici che possono indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo, ecc.).

Non è raccomandata l’associazione di farmaci antiaritmici della stessa classe, eccetto in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L’associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un’azione inotropa negativa favorisce bradicardia e/o rallentamento della conduzione atrioventricolare, richiedendo un attento monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di «torsades de pointes».

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il potassio»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o prolungamento del QT congenito o acquisito preesistente.

Tra i farmaci che possono indurre «torsades de pointes» rientrano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L’associazione di due farmaci, ciascuno dei quali in grado di indurre «torsades de pointes», è generalmente controindicata.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, quando il loro uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono «torsades de pointes».

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.

Molti farmaci possono causare bradicardia, in particolare farmaci antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitossici, pilocarpina e inibitori colinesterasici.

Effetti dell’amiodarone su altri farmaci.

L’amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati. Data la lunga durata d’azione dell’amiodarone, tali interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Effetti di altri farmaci sull’amiodarone.

Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell’amiodarone, aumentandone così l’esposizione.

Gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci) generalmente non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che possono indurre «torsades de pointes» (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone; vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci come: composti di arsenico, bepridile, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazine, mizolastina, vincamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare « torsades de pointes***»***.

Telaprevir. Alterazioni dell’automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza di effetti collaterali indotti dall’amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina dovuto alla riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

A causa del contenuto di amiodarone durante il trattamento con Tiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa delle concentrazioni ematiche di ciclosporina, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Fluorochinoloni, eccetto levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Diltiazem per iniezione. Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Verapamil per iniezione. Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare una valutazione preliminare dell’intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiacemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulthiopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Sofosbuvir. Solo nei pazienti in trattamento con terapia combinata doppia daklatsvir/sofosbuvir o ledipasvir/sofosbuvir: bradicardia, potenzialmente sintomatica o addirittura letale. Se l’uso di tale combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG, specialmente nelle prime settimane di terapia doppia.

Substrati del CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei suoi substrati, portando a un potenziale aumento della tossicità di questi substrati.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti da bradicardia, potenzialmente letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi compensatori adrenergici. Dopo la somministrazione della prima dose, è necessario un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes» (con ipokaliemia come fattore scatenante). Prima dell’assunzione del farmaco, è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e monitorare l’ECG, il monitoraggio clinico e i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Beta-bloccanti, eccetto sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell’uso). Alterazioni dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazioni dell’automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda un regolare monitoraggio clinico ed ECG.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario un monitoraggio clinico e la correzione della dose di dabigatran se necessario, ma non superiore a 150 mg/giorno.

Poiché l’amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con amiodarone.

Substrati della glicoproteina P. L’amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l’associazione con substrati della glicoproteina P aumenti le loro concentrazioni ematiche.

Digitossici. Inibizione dell’automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Con l’assunzione di digossina si osserva un aumento del livello ematico di digossina dovuto alla riduzione della sua clearance, richiedendo monitoraggio ECG e clinico. Se necessario, è necessario monitorare il livello ematico di digossina e correggere la dose.

Diltiazem per uso orale. Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente negli anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l’associazione di questi farmaci con amiodarone.

Verapamil per uso orale. Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente negli anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Farmaci che riducono il potassio: diuretici ipokaliemizzanti (isolati o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes» (l’ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l’ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l’ECG, i livelli di elettroliti e il monitoraggio clinico.

Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può portare a effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell’inibizione da parte dell’amiodarone del metabolismo epatico. È necessario monitorare clinicamente e con ECG, e se necessario effettuare la determinazione quantitativa delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, correggere la dose di lidocaina durante e dopo la sospensione del trattamento con amiodarone.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare segni neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario monitorare clinicamente, monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e, se necessario, correggere la dose di fenitoina.

Tacrolimus. Aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus dovuto all’inibizione del suo metabolismo da parte dell’amiodarone. È necessario effettuare la determinazione quantitativa delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus durante e dopo la sospensione del trattamento con amiodarone.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Substrati del CYP2D6:

• Flecainide. L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati del CYP3A4: l’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la tossicità di questi substrati.

− Statine (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L’associazione di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell’associazione con amiodarone si raccomanda l’uso di statine non metabolizzate dal CYP3A4.

− Altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4: lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina. L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, portando a un potenziale aumento della loro tossicità.

Substrati del CYP2C9. L’amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, inibendo gli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell’antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua sospensione.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell’inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario monitorare clinicamente e, se necessario, correggere la dose di tamsulosina durante e dopo la sospensione dell’inibitore enzimatico.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes», poiché può verificarsi una riduzione del metabolismo dell’amiodarone. È necessario monitorare clinicamente e con ECG e, se necessario, correggere la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche d'uso.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG.

Nei pazienti anziani, durante l'assunzione del medicinale, può verificarsi un aumento dell'effetto di rallentamento della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche all'ECG. Queste modifiche includono un prolungamento dell'intervallo QT dovuto a un prolungamento della ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Tali modifiche rappresentano un segno dell'azione terapeutica del medicinale e non di tossicità.

L'insorgenza di blocco AV di II o III grado, di blocco sinoatriale o di blocco bifascicolare durante il trattamento richiede l'interruzione del medicinale. L'insorgenza di blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di nuove aritmie o di peggioramento di aritmie preesistenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questo effetto proaritmico può verificarsi soprattutto in presenza di fattori favorenti il prolungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni di medicinali o l'ipokaliemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di tachicardia da farmaci del tipo «torsades de pointes» indotta dall'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri antiaritmici nei pazienti con analogo grado di prolungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio e pertanto influenza i risultati di alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). I parametri funzionali della tiroide T3, T4 e l'analisi ad alta sensibilità per la TSH rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare disturbi della funzione tiroidea, in particolare nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. Si raccomanda la determinazione quantitativa della TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, successivamente in modo regolare durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, sia isolata che associata a peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata come possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di polmonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione del medicinale e successivamente periodicamente durante il trattamento con amiodarone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensoriale-motoria o mista e miopatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o neurite ottica indotta dall'amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento delle lesioni fino alla cecità («Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi che indicano tali condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con formazione di vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere interrotto immediatamente.

Bradicardia grave. Nei pazienti che assumevano amiodarone in combinazione con sofosbuvir, da solo o in associazione con altri antivirali ad azione diretta per il trattamento dell'epatite C, come daclatasvir, simprevir o ledipasvir, sono stati riportati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e gravi disturbi della conduzione cardiaca. Per questo motivo l'uso concomitante di questi medicinali con amiodarone non è raccomandato.

Se l'uso concomitante di questi medicinali con amiodarone non può essere evitato, è necessario effettuare un monitoraggio attento dei pazienti all'inizio del trattamento con sofosbuvir, da solo o in combinazione con altri antivirali ad azione diretta. I pazienti con noto alto rischio di bradiaritmie devono essere sottoposti a monitoraggio continuo per almeno 48 ore dall'inizio del trattamento con sofosbuvir.

A causa del lungo emivita di eliminazione dell'amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, da solo o in combinazione con altri antivirali ad azione diretta.

I pazienti che ricevono questi medicinali per il trattamento dell'epatite C in combinazione con amiodarone, indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati dei sintomi associati alla bradicardia e ai gravi disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvertiti di ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con i seguenti medicinali:

• beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni);
• verapamil e diltiazem – devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari potenzialmente letali.

L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, ciamemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulthopride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa sviluppare ipokaliemia, poiché l'ipokaliemia può indurre effetti proaritmici.

L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati all'assunzione eccessiva del medicinale; possono essere evitati o minimizzati mediante un rigoroso rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro l'esposizione solare.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantato o pacemaker, è necessario verificare tale soglia prima dell'uso di amiodarone, diverse volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del medicinale.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca. Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti trattati con amiodarone. Per questo motivo si raccomanda un monitoraggio attento di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni; pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi ben condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o feto-tossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche durante il primo trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il medicinale è stato assunto prima di tale periodo.

L'eccesso di iodio fornito dall'organismo durante l'assunzione di questo medicinale può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di una quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerato l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il medicinale è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, sono escreati nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

È necessario considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione.

Tiodarone va somministrato per via orale in dosi calcolate in base al cloridrato di amiodarone.

Terapia iniziale. La dose raccomandata abitualmente è di 1 compressa (200 mg di amiodarone) 3 volte al giorno per 8-10 giorni. In alcuni casi, per la terapia iniziale possono essere utilizzate dosi più elevate (da 4 a 5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo elettrocardiografico.

Terapia di mantenimento. Si deve utilizzare la dose minima efficace, che è individuale per ogni paziente e può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Amiodarone.
I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per via orale sono insufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e alterazioni epatiche. Il trattamento deve essere sintomatico. Data la profilassi farmacocinetica di questo medicinale, si raccomanda un monitoraggio dello stato del paziente, in particolare della funzione cardiaca, per un periodo piuttosto prolungato. L'amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati con la dialisi.

Sale morfolinica dell'acido tiazotico.

In caso di sovradosaggio, si osserva un aumento della concentrazione urinaria di sodio e potassio. In tali casi il medicinale deve essere sospeso. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Amiodarone:

Disturbi dell'organo della vista.

Molto comune. Microdepositi nella cornea, riscontrati pressoché in tutti gli adulti, localizzati solitamente nell’area sotto la pupilla, che non richiedono l’interruzione dell’amiodarone. In rari casi, questi depositi sono associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista.

I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), con visione sfocata e peggioramento della vista, nonché, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire fino a un calo più o meno grave dell’acuità visiva. Il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di amiodarone non è attualmente stabilito. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere l’amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alle radiazioni solari (e in generale alle radiazioni ultraviolette) durante il trattamento.

Comune. Pigmentazione della cute di colore bluastro o grigio-bluastro, che si manifesta dopo un uso prolungato di dosi giornaliere elevate del farmaco e scompare lentamente dopo la sua interruzione (entro 10-24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, solitamente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non sia attualmente ben definito. Alopecia.

Frequenza non nota. Eczema.

Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, compreso il necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson.

Dermatite bollosa.

Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi del sistema endocrino.

Effetti indesiderati a carico della tiroide.

Molto comune. A eccezione dei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, variazioni dei livelli ormonali tiroidei nel sangue «non correlate all’assunzione del farmaco» (aumento dei livelli di T4, livelli normali o leggermente ridotti di T3) non richiedono l’interruzione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento, la normale funzione tiroidea si ripristina gradualmente entro un periodo da 1 a 3 mesi. L’interruzione del farmaco non è obbligatoria: qualora l’uso di amiodarone sia necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con una terapia sostitutiva ormonale con levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (modesto calo ponderale senza causa apparente, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tireotossicosi.

Un significativo abbassamento dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma tale diagnosi. In tal caso, Tiodarone®, come farmaco contenente amiodarone, deve essere obbligatoriamente interrotto, il che di solito è sufficiente per ottenere la normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare tempestivamente un’adeguata terapia.

Nel caso in cui la causa del problema sia il tireotossicosi (direttamente o per il suo impatto sul fragile equilibrio miocardico), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone la raccomandazione di assumere alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si sono protratti per diversi mesi dopo l’interruzione dell’amiodarone.

Altri disturbi endocrini.

Casi molto rari di SDRA (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se il farmaco viene assunto contemporaneamente ad altri medicinali che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi».

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e di bronchiolite oblitterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito letale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o di tosse secca, sia isolata che associata a peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, l’interruzione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

L’interruzione precoce dell’amiodarone, con o senza terapia a base di corticosteroidi, porta a una graduale scomparsa della sintomatologia. I segni clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell’arco di alcuni mesi).

Sono stati segnalati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito letale, talvolta nei primi giorni dopo un intervento chirurgico (si è sospettata una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi possono manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, compresi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o mista.

Non comune. Miosite. Neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e miosite possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipertensione endocranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare accertamenti per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Sono stati riportati casi di danno epatico; questi casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5-3 volte superiore al normale), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o anche spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel siero e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta letale, che richiede l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte il normale), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che insorge dopo l’assunzione del farmaco per oltre 6 mesi, si deve sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Queste alterazioni cliniche e biologiche di solito scompaiono dopo l’interruzione del farmaco. Sono stati riportati alcuni casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi del cuore.

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di grado variabile).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, arresto del nodo sinuoso, descritto in alcuni casi (in pazienti con disfunzione del nodo sinuoso, soprattutto anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmia preesistente, talvolta associata ad arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes».

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che si manifestano solitamente all’inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose.

Frequenza non nota. Pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo.

Molto raro. Epididimite. Il rapporto causale con l’assunzione di questo medicinale non è attualmente ben definito.

Frequenza non nota. Perdita di libido.

Disturbi vascolari.

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi.

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SDRA.

Molto raro. Danno renale con aumento dei livelli di creatinina nel siero.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto raro. Trombocitopenia.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota. Sono stati osservati casi di angioedema e/o orticaria.

Disturbi generali.

Frequenza non nota. Sono stati osservati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequenza non nota. Diminuzione dell’appetito.

Disturbi psichici.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Comune. Diminuzione della libido.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Sale morfolinica dell’acido tiazotico:

Il farmaco è generalmente ben tollerato.

In pazienti con ipersensibilità individuale accresciuta, possono raramente verificarsi:

disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, iperemia cutanea, eruzioni, orticaria, angioedema.

Durante l’assunzione in terapia combinata, soprattutto in pazienti anziani, possono verificarsi:

disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico;

disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: capogiri, acufeni;

disturbi del tratto gastrointestinale: sintomi dispeptici, inclusi secchezza della bocca, nausea, vomito; meteorismo;

disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: dispnea, asma;

disturbi generali: febbre, debolezza generale.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati anche reazioni il cui legame con l’assunzione del farmaco Tiodarone® non è dimostrato:

disturbi del sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, tachicardia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le disposizioni previste dalla normativa vigente.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Nel confezionamento originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Compresse n. 10 in blister, 3 o 6 blister in confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. PAAT «Halychfarm»;
2. PAAT «Kievmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

1. PAAT «Halychfarm», Ucraina, 79024, città di Leopoli, via Opryshkivska, 6/8;
2. PAAT «Kievmedpreparat», Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.