Тиара трио®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Тіара Тріо® (Tiara Trio) Состав: amlodipine, hydrochlorothiazide, valsartan; 1 таблетка по 5 мг/12,5 мг/160 мг содержит: действующие вещества: амлодипина бецилат в пересчете на амлодипин 5 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг, валсартана 160 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, опадрай ІІ 85 F розовый. 1 таблетка по 10 мг/12,5 мг/160 мг содержит: действующие вещества: амлодипина бецилат в пересчете на амлодипин 10 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг, валсартана 160 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, опадрай ІІ 85 F белый. Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг/12,5 мг/160 мг – круглой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью; таблетки по 10 мг/12,5 мг/160 мг – круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью. Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ С09D Х01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. В состав лекарственного средства Тіара Тріо® входят три антигипертензивных средства с разными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией, которые дополняют друг друга: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан – к классу антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ (АРА ІІ), а гидрохлоротиазид – к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием. Амлодипин Амлодипин, входящий в состав лекарственного средства Тіара Тріо®, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина происходит за счет прямого релаксирующего воздействия на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых местах связывания. Сократительная функция сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от поступления внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин в терапевтических дозах вызывает вазодилатацию у пациентов с артериальной гипертензией, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Концентрации амлодипина в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах вызывает снижение резистентности почечных сосудов и повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии. Валсартан Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим АРА ІІ. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина ІІ. У пациентов с артериальной гипертензией валсартан способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса. У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 часов после применения лекарственного средства. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель. Гидрохлоротиазид Местом действия тиазидных диуретиков является преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек присутствуют высокосродные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, за счет конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора примерно в одинаковой степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови. Немеланомный рак кожи: На основании данных эпидемиологических исследований было выявлено кумулятивная дозозависимая связь между приемом гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Есть данные, что одно исследование включало популяцию, состоящую из 71 533 случаев базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака, в контрольной группе с 1 430 833 и 172 462 случаями соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥ 50 000 мг) характеризовалось таким скорректированным отношением шансов: 1,29 (95 % ДІ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. При базальноклеточном и плоскоклеточном раке наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную связь между раком губы плоскоклеточного рака и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы соответствовали 63 067 случаев в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с помощью скорректированных отношений шансов, которое составляло 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6). Показатель увеличивался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~ 25000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении самой высокой кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика. Линейность Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику. Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид После перорального применения лекарственного средства, содержащего амлодипин/ валсартан/гидрохлоротиазид, взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови (Сmах) достигались в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении лекарственного средства были аналогичны показателям, наблюдавшимся при применении его компонентов как отдельных лекарственных средств. Амлодипин Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах только амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования амлодипина in vitro показали, что приблизительно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме крови достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан Абсорбция. После перорального применения только валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Прием пищи снижает экспозицию валсартана приблизительно на 40 % (как определено по площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC), а Сmах – приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является подобной в группах приема лекарственного средства натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на то, что валсартан не экстенсивно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного вещества. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет приблизительно 2 л/час, а почечный клиренс – 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Гидрохлоротиазид Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Тmах – приблизительно 2 часа). Повышение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдалось изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80 % после перорального применения. Распределение. Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, которое в 1,8 раза превышает уровни в плазме крови. Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде. Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения – 6–15 часов. Отдельные группы пациентов Дети (возрастом до 18 лет) Нет данных о фармакокинетике у детей. Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет) Время достижения Сmах амлодипина подобно у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая увеличение AUC и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70 % у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, поэтому повышают дозу таким пациентам с осторожностью. Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости. Некоторые данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых лиц пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами. Поскольку все три компонента лекарственного средства одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования. Нарушение функции почек Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Для лекарственного средства, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут применять лекарственное средство в обычной начальной дозе. Нарушение функции печени У пациентов с нарушениями функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. У пациентов с хроническими заболеваниями легкого и умеренной степени тяжести (определено по показателю AUC) экспозиция валсартана в среднем в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев. С осторожностью следует назначать лекарственное средство пациентам с заболеваниями печени. Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку признаков взаимодействия между этими лекарственными средствами выявлено не было. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид были протестированы каждый отдельно на генотоксичность и канцерогенность – результаты отрицательные. Клинические характеристики. Показания. Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяют в виде трех отдельных лекарственных средств или в виде двух лекарственных средств, одно из которых является комбинированным. Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридину или к любой вспомогательной веществу лекарственного средства.
• ІІ и ІІІ триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
• Тяжелые нарушения функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, а также нахождение на диализе.
• Одновременное применение Тіара Тріо® с алискерин-содержащими средствами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция отводящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия лекарственного средства Тіара Тріо® с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена только информация о взаимодействии каждого отдельного действующего вещества с другими лекарственными средствами. Однако важно учитывать, что лекарственное средство Тіара Тріо® может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных лекарственных средств. Одновременное применение не рекомендуется Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом Литий. О сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности во время совместного применения лития с ингибиторами АПФ, АРА ІІ, в том числе валсартаном или тиазидами, таких как гидрохлоротиазид. Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться с применением лекарственного средства. В связи с этим рекомендовано проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови во время совместного применения лекарственных средств. Взаимодействия, связанные с валсартаном Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровень калия. Если необходимо применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендовано часто проверять уровень калия в плазме крови. Взаимодействия, связанные с амлодипином Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов такая комбинация усиливает эффект снижения артериального давления. Одновременное применение требует осторожности Взаимодействия, связанные с амлодипином Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир). Исследования с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, за счет участия CYP3A4 (концентрация в плазме крови возрастает приблизительно на 50 %, и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови более выраженно, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут быть необходимы клинический мониторинг и коррекция дозы. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные лекарственные средства (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, фосфенилтоин, примидон), рифампицин, зверобой). Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано проводить клинический мониторинг и корректировать дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены. Амлодипин следует с осторожностью применять вместе с индукторами CYP3A4. Симвастатин. Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые применяют амлодипин. Датролен (инфузии). У животных наблюдались летальные случаи желудочковых фибриляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Через риск гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ–2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сутки) и неселективные НПВС. НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект как АРА ІІ, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение лекарственного средства Тіара Тріо® и НПВС может приводить к нарушению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендовано проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечивать соответствующую гидратацию пациента. Взаимодействия, связанные с валсартаном Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления ОАТР1В1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана. Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом Алкоголь, анестетики и седативные лекарственные средства. Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения артериального давления (например, с такими, что снижают симпатическую активность центральной нервной системы или прямую вазодилатацию), может усиливать ортостатическую гипотензию. Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, повышают риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Антихолинергические лекарственные средства и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка. Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден), очевидно, в результате снижения желудочно-кишечной перистальтики и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снизить биодоступность тиазидных диуретиков. Антидиабетические лекарственные средства (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства). Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторно скорректировать дозу инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку есть риск развития лактоацидоза, индуцированного функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида. β-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с β-блокаторами усиливает риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Карбамазепин. У пациентов, которые получают гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому таких пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием. Циклоспорин. Одновременное лечение циклоспорином усиливает риск гиперурикемии и осложнения подагрического типа. Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект. Гликозиды наперстянки. Тиазидиндуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, которые способствуют развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом. Йодсодержащие контрастные средства. В случае спровоцированной диуретиком дегидратации есть повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах лекарственных средств, содержащих йод. Перед применением следует провести регидратацию. Ионообменные смолы. Абсорбцию тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижает холестирамин или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако необходимо смещать прием гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимать не менее чем за 4 часа до, или через 4–6 часов после применения смол, что потенциально минимизирует их взаимодействие. Лекарственные средства, влияющие на уровень калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие лекарственные средства назначают с комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, рекомендовано проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия. Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические и антиэпилептические лекарственные средства и т.д. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств. Лекарственные средства, которые могут вызывать torsades de pointes. С учетом риска гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими лекарственными средствами класса Іа и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими лекарственными средствами. Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. В случае одновременного применения тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, повышается частота возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Метилдопа. Есть данные о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных кураре. Другие антигипертензивные лекарственные средства. Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных лекарственных средств (таких как гуанетидин, метилдопа, β-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ и прямых ингибиторов ренина). Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин). Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта неопределенное и недостаточное для прекращения их применения. Витамин D и соли кальция. Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или с солями кальция может повышать уровень кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у предрасположенных пациентов (например, гиперпаратиреоз, злокачественные новообразования или витамин-D-опосредкованные состояния) за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с АРА, ингибиторами АПФ или алискерином. Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью сопутствующего применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискерина связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острый почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС. Особенности применения. Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не изучались. Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, которые получали максимальную дозу Тіара Тріо® (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, которые получали валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, которые получали амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, которые получали гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией. У пациентов с активированной системой ренин-ангиотензин (пациенты с дефицитом солей и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах), которые применяют АРА ІІ, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения лекарственного средства. Рекомендовано корректировать такое состояние перед применением лекарственного средства Тіара Тріо® или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения. Если при применении лекарственного средства Тіара Тріо® возникает выраженная артериальная гипотензия, пациента следует положить в горизонтальное положение, с приподнятыми ногами, и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления. Изменения уровней электролитов сыворотки крови Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. По данным проведенных клинических исследований, противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови приблизительно уравновешивает друг друга у многих больных. У других пациентов один или другой эффект может быть доминирующим. Необходимо периодически проверять уровень электролитов сыворотки крови, чтобы выявить возможный электролитный дисбаланс. Периодическое определение уровня электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предотвращения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска как нарушение функции почек, применение других лекарственных средств и электролитный дисбаланс в анамнезе. Валсартан. Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровень калия. Гидрохлоротиазид. Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом. Применение лекарственного средства следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострению существующей гипокалиемии. Тиазидные диуретики следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, которые включают потерю калия, например, солевыделительная нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение лекарственного средства следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса. Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, которая сопровождается неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае развития тяжелой или быстрой гипонатриемии во время терапии лекарственным средством его прием следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии. У всех пациентов, которые получают тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния. Нарушение функции почек Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек. Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства Тіара Тріо® для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ > 30 мл/мин/1,73м2). При применении лекарственного средства Тіара Тріо® рекомендовано периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушениями функции почек. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискерином противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2). Лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, которые находятся на диализе. Стеноз почечной артерии Лекарственное средство Тіара Тріо® нужно с осторожностью применять для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может увеличиваться. Трансплантация почки Нет опыта относительно безопасности применения лекарственного средства Тіара Тріо® пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки. Нарушение функции печени Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозированию не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени, которые не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине лекарственное средство Тіара Тріо® не показано для таких пациентов. Ангионевротический отек Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдался у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ. Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендуется. Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда В результате подавления PAAC у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, в которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось относительно валсартана. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функций почек. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с такой при применении плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода. Рекомендовано с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе – 10 мг/ 25 мг/320 мг, поскольку данные о применении лекарственного средства этой группе пациентов ограничены. Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают лекарственное средство пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Беременность Лечение AРА ІІ не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии AРА ІІ является необходимым, пациентам, которые планируют беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения беременным. В случае наступления беременности лечение AРА II нужно немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию. Первичный гиперальдостеронизм Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить AРА ІІ валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому лекарственное средство Тіара Тріо® не рекомендовано для этой группы пациентов. Системная красная волчанка Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют течение системной красной волчанки. Другие нарушения метаболизма Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств пациентам с сахарным диабетом. Поскольку лекарственное средство Тіара Тріо® содержит гидрохлоротиазид, оно противопоказано при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в результате снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов. Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение лекарственного средства следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы. Фоточувствительность О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают во время приема лекарственного средства Тіара Тріо®, рекомендовано прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендовано защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения. Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, сульфонамид или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, которая приводит к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Прежде всего необходимо как можно быстрее прекратить применение гидрохлоротиазида. В случае, когда внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Общие предупреждения С осторожностью назначают лекарственное средство пациентам, у которых наблюдалась повышенная чувствительность к другим АРА ІІ. Возникновение реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой. Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет) Рекомендовано с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы лекарственного средства Тіара Тріо® 10 мг/25 мг/320 мг, поскольку данные о применении лекарственного средства пациентам этой группы ограничены. У этих пациентов необходимо контролировать артериальное давление. Двойная блокада РААС Есть доказательства того, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, АРА ІІ или алискерина повышает риск гипотензии, может приводить к повышению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острый почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем сопутствующего применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискерина не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функций почек, уровня электролитов и артериального давления. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и АРА II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией. Немеланомный рак кожи В двух эпидемиологических исследованиях на основе Датского Национального Регистра Рака, было отмечено возможное повышение риска немеланомного рака кожи (базальноклеточного и плоскоклеточного рака), связанного с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть причиной развития немеланомного рака кожи. Пациенты, которые принимают гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске немеланомного рака кожи и необходимости регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей, в случае воздействия следует посоветовать пациентам соответствующую защиту, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, потенциально включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено у пациентов, которые болели немеланомным раком кожи (см. также раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность Очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, гидрохлоротиазид следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Важная информация о вспомогательных веществах. Этот лекарственный препарат содержит соединения натрия, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными при применении данного лекарственного препарата. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность Амлодипин Исследования о безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендовано, только если отсутствует более безопасный альтернативный лекарственный препарат и если заболевание несет больший риск для матери и эмбриона. Валсартан Применение АРА II не рекомендуется в течение І триместра беременности. Применение АРА ІІ противопоказано в ІІ и ІІІ триместрах беременности. Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшое увеличение риска не исключается. Пока нет контролируемых эпидемиологических данных о риске применения АРА ІІ, подобные риски могут существовать и для этого класса лекарственных средств. Если продолжающаяся терапия АРА ІІ не считается необходимой у пациентов, которые планируют беременность, следует изменить на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если во время лечения АРА ІІ подтверждается беременность, следует немедленно прекратить лечение АРА ІІ и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что воздействие терапии АРА ІІ во ІІ и ІІІ триместрах беременности вызывает фетотоксичность человека (снижение почечной функции, олигогидрамниос, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если АРА ІІ применялись со ІІ триместра беременности, рекомендуется ультразвуковая диагностика функции почек и черепа плода. У новорожденных, матери которых принимали АРА ІІ, следует тщательно наблюдать за гипотонией. Гидрохлоротиазид Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в І триместре, ограничен. Данных, полученных во время исследований на животных, недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида дает основания утверждать, что применение этого лекарственного средства во ІІ и ІІІ триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновение фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, которые наблюдаются у взрослых. Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид Нет опыта применения лекарственного средства Тіара Тріо® беременным женщинам. Наличные данные о компонентах лекарственного средства позволяют утверждать, что применение лекарственного средства Тіара Тріо® не рекомендуется в І триместре и противопоказано во ІІ и ІІІ триместрах беременности. Период кормления грудью Амлодипин выделяется в грудное молоко. Часть материнской дозы, полученная новорожденным, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на новорожденного неизвестно. Информация о применении валсартана во время кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, которые вызывают сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока. Применение лекарственного средства Тіара Тріо® во время кормления грудью не рекомендуется. Если во время кормления грудью необходимо применение Тіара Тріо®, следует придерживаться как можно более низких дозы. Во время кормления грудью рекомендуется альтернативные антигипертензивные методы лечения с более установленными профилями безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного новорожденного. Фертильность Клинических исследований, связанных с применением лекарственного средства Тіара Тріо®, о фертильности нет. Валсартан Валсартан не имел никакого вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сутки для пациента