Тербинафин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕРБИНАФИН (TERBINAFIN)

Состав:

действующее вещество: terbinafin;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорид (в пересчете на тербинафин) 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; полигиленгликоль-1500; натрия кроскармеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: целые правильные, круглые цилиндрические, верхняя и нижняя поверхности которых плоские, края поверхностей скошены, с риской для деления, белого цвета с желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобными грибами рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и накоплению сквалена внутри клетки, что вызывает гибель грибковой клетки. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального введения с учетом метаболизма при первом прохождении через печень тербинафин хорошо абсорбируется (> 70 %), а абсолютная биодоступность тербинафина составляет около 50 %. При однократном пероральном приеме дозы 250 мг тербинафина среднее значение максимальной концентрации (С_max) в плазме крови составило 1,3 мкг/мл через 1,5 часа после приема.

В условиях стационарного состояния по сравнению с однократной дозой С_max тербинафина была в среднем на 25 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) плазмы крови увеличилась в 2,3 раза. На основании увеличения AUC в плазме крови эффективный период полувыведения составляет около 30 часов. Пища слабо влияет на биодоступность тербинафина (увеличение AUC примерно на 20 %), что не требует коррекции дозы.

Тербинафин активно связывается с белками плазмы крови (99 %). Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевых пластинках в течение первых недель после начала терапии.

Тербинафин быстро метаболизируется с участием не менее чем 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Изменений равновесной концентрации тербинафина в плазме крови в зависимости от возраста не выявлено, однако у пациентов с нарушением функции почек или печени может замедляться скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и преимущественно выводятся с мочой.

Фармакокинетические исследования однократной дозы у пациентов с поражением почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с ранее существовавшими заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может снизиться примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Тербинафин для перорального применения показан для лечения стригущего лишая (трихофития гладкой кожи, трихофития паха и дерматофития стоп) в тех случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.
2. Тербинафин для перорального применения показан для лечения онихомикоза.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тербинафину или вспомогательным компонентам препарата.

Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких препаратов дозировку Тербинафина следует соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C9) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, подавляющих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Cубстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6. Эти результаты особенно касаются веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним, например, относятся некоторые препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрофана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально приближается к метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Cубстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований, проведённых in vitro и с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом ингибирования или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизирующихся с участием других изоформ системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (снижение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и обычно назначаемыми антикоагулянтами не изучалась. При исследовании с варфарином взаимодействий не наблюдалось.

В ходе клинических исследований соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (тиметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено.

Особенности применения.

Тербинафин для перорального применения следует применять только в тех случаях, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Препарат Тербинафин в таблетках противопоказан к применению у пациентов с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением препарата необходимо оценить наличие у пациента заболеваний печени в анамнезе. По крайней мере, следует определить исходные уровни АЛТ [аланинаминотрансферазы] и АСТ [аспартатаминотрансферазы] для последующего сравнения с показателями, полученными во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может наблюдаться как у пациентов с анамнезом заболеваний печени, так и у пациентов без такового; поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших Тербинафин в таблетках, очень редко регистрировались случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности у пациентов имелись тяжелые системные основные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих Тербинафин, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в правом верхнем квадранте живота, потемнение мочи или обесцвеченный стул. Пациенты с такими симптомами должны прекратить прием тербинафина внутрь, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности / тяжелые кожные реакции

Очень редко сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами [синдром DRESS]) у пациентов, получавших тербинафин в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальную пневмонию, миокардит, перикардит. При появлении прогрессирующей сыпи или других возможных симптомов гиперчувствительности лечение Тербинафином в таблетках следует прекратить.

Красная волчанка / псориаз

Тербинафин следует применять с осторожностью у пациентов с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку в пострегистрационный период поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших Тербинафин в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любых патологических изменений со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной коррекции режима лечения, включая прекращение приема препарата Тербинафин в таблетках.

Функция почек

Применение Тербинафина в таблетках у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно принимают препараты, метаболизирующиеся преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Содержание натрия в одной таблетке этого лекарственного средства составляет менее 1 ммоль (23 мг), то есть препарат практически не содержит натрия.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемые клинические исследования у беременных женщин не проводились. Клинический опыт применения Тербинафина у беременных женщин очень ограничен, поэтому Тербинафин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, поэтому женщинам, кормящим грудью, не следует применять Тербинафин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых возникают такие нежелательные эффекты лекарственного средства, как головокружение и нарушения зрения (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Необходимо следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего времени. Недостаточная продолжительность лечения и/или нерегулярный прием препарата могут привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены, чтобы предотвратить повторное инфицирование (нижнего белья, носков, обуви и т.д.).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• микоз стоп (межпальцевый, подошвенный/типа «сандалий») — 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи — 4 недели;
• трихофития паха — от 2 до 4 недель;
• кандидоз кожи — от 2 до 4 недель;
• трихофития волосистой части головы — 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами — 6–12 недель. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает спустя несколько месяцев после микологического выздоровления. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени. Тербинафин в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или острым заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Применение Тербинафина в таблетках у пациентов с нарушением функции почек должным образом не изучено и поэтому не рекомендуется для данной группы больных.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в применении доз препарата, отличающихся от доз для более молодых пациентов. В данной возрастной группе при применении препарата следует учитывать возможную вероятность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он вспомнит об этом. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Данные по применению лекарственного средства у детей ограничены, поэтому его не рекомендуется назначать данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно несколько случаев передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение.

В случае передозировки рекомендуется, в первую очередь, выведение препарата с помощью активированного угля и, при необходимости, применение симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовано следующую классификацию:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Лубнифарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинковая, 16.