Terbinafina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TERBINAFINA (TERBINAFIN)

Composizione:

principio attivo: terbinafina;

una compressa contiene terbinafina cloridrato (in termini di terbinafina) 250 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; polietilenglicole-1500; sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse intere, regolari, cilindriche rotonde, con superfici superiore e inferiore piatte, bordi smussati, con linea di divisione, di colore bianco con sfumatura giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso sistemico.

Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività contro le infezioni fungine della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum e lieviti del genere Candida (ad esempio, Candida albicans) e Pityrosporum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un’azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi muffa e di alcuni funghi dimorfi. L’attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica, a seconda del ceppo.

La terbinafina inibisce specificamente una fase precoce della biosintesi degli steroli nella cellula fungina. Ciò determina una carenza di ergosterolo e l’accumulo intracellulore di squalene, portando alla morte della cellula fungina. L’azione della terbinafina avviene attraverso l’inibizione dell’enzima squalene epossidasi nella membrana cellulare del fungo. Questo enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Quando somministrata per via orale, la sostanza si accumula nella cute, nei capelli e nelle unghie a concentrazioni che garantiscono un’azione fungicida.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, considerando il metabolismo di primo passaggio epatico, la terbinafina viene ben assorbita (> 70%) e la sua biodisponibilità assoluta è di circa il 50%. Una dose orale singola di 250 mg di terbinafina ha mostrato un valore medio della concentrazione massima plasmatica (Cmax) di 1,3 µg/ml dopo 1,5 ore dall’assunzione.

A stato stazionario, rispetto alla dose singola, la Cmax della terbinafina è mediamente del 25% più elevata e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del plasma aumenta di 2,3 volte. Sulla base dell’aumento dell’AUC plasmatica, si può calcolare un'emivita effettiva di circa 30 ore. L’alimentazione influenza in modo minimo la biodisponibilità della terbinafina (incremento dell’AUC di circa il 20%), pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La terbinafina si lega in modo attivo alle proteine plasmatiche (99%). Diffonde rapidamente attraverso il derma e si concentra nello strato corneo lipofilico. Viene inoltre escreta nel sebo cutaneo e raggiunge alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nella cute. È stato dimostrato che la terbinafina si distribuisce nelle lamine ungueali già nelle prime settimane di terapia.

La terbinafina viene rapidamente metabolizzata con il coinvolgimento di almeno 7 isoenzimi del citocromo P450, tra cui i principali sono CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. Non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica di equilibrio della terbinafina in relazione all’età, ma nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica può verificarsi un rallentamento dell’eliminazione del farmaco, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di terbinafina.

A seguito della biotrasformazione, si formano metaboliti della terbinafina privi di attività antifungina, che vengono eliminati principalmente con le urine.

Studi farmacocinetici con dose singola in pazienti con alterazioni renali (clearance della creatinina < 50 ml/min) o con patologie epatiche preesistenti hanno mostrato che il clearance della terbinafina può ridursi di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della cute e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum.

1. Terbinafina per uso orale è indicata nel trattamento della tigna (tricofitosi della cute liscia, tigna dell’inguine e dermatofitosi del piede) nei casi in cui l’estensione, la localizzazione o la gravità dell’infezione giustificano un trattamento sistemico.
2. Terbinafina per uso orale è indicata nel trattamento dell’onicomicosi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla terbinafina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie epatiche acute o croniche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica della terbinafina

Il metabolismo della terbinafina coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). La clearance plasmatica della terbinafina può essere aumentata da farmaci che inducono questi enzimi e ridotta da farmaci che inibiscono il citocromo P450. In caso di terapia concomitante con tali farmaci, la posologia della Terbinafina deve essere adeguatamente aggiustata.

Inibitori enzimatici

La cimetidina riduce la clearance della terbinafina del 30% e aumenta l’AUC del 34%.

Il fluconazolo (inibitore del CYP3A4 e del CYP2C9) aumenta i valori di Cmax e AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C9 e il CYP3A4, come gli antifungini azolici, gli antibiotici macrolidi o l’amiodarone.

Induttori enzimatici

La rifampicina (induttore del CYP3A4) aumenta la clearance della terbinafina del 100%. I valori di AUC e Cmax si riducono rispettivamente del 50% e del 45%.

Influenza della terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Sottostrati del CYP2D6: studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il CYP2D6. Tali effetti riguardano soprattutto i farmaci metabolizzati principalmente tramite questo enzima, in particolare se hanno un ristretto indice terapeutico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Si tratta, ad esempio, di alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi quelli di classe IA, IB e IC) o inibitori della monoamminoossidasi di tipo B.

La terbinafina riduce la clearance della desipramina dell’82% e aumenta l’AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori veloci del CYP2D6, la terbinafina aumenta il rapporto metabolico dextrometorfano/dextrorfano nelle urine mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che la terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori veloci (metabolizzatori estensivi), rendendo il loro profilo metabolico simile a quello dei metabolizzatori lenti (metabolizzatori deboli).

Sottostrati di altri enzimi CYP450. I risultati degli studi in vitro e quelli condotti su volontari sani indicano che la terbinafina ha un potenziale minimo di inibizione o induzione della clearance della maggior parte dei farmaci metabolizzati da altre isoforme del sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici: la terbinafina aumenta la clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell’AUC del 13%).

L’eventuale interazione tra terbinafina e anticoagulanti comunemente utilizzati non è stata studiata. In uno studio con varfarina, non sono state osservate interazioni.

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni significative sulla farmacocinetica di cotrimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), digossina, fluconazolo, fenazone, teofillina o zidovudina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il terbinafina per uso orale deve essere utilizzata solo quando il trattamento locale non è possibile.

Funzionalità epatica

Il medicinale Terbinafina compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta. Prima della somministrazione del medicinale è necessario valutare eventuali patologie epatiche preesistenti. È opportuno determinare almeno i livelli iniziali di ALT (alanina aminotransferasi) e AST (aspartato aminotransferasi), al fine di poterli confrontare con i valori ottenuti durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance della terbinafina può essere ridotto di circa il 50%.

È possibile osservare epatotossicità sia nei pazienti con anamnesi di malattia epatica che in quelli senza, pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di aumento dell'attività degli enzimi epatici. In pazienti che hanno assunto Terbinafina compresse sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti presentavano gravi patologie sistemiche di base (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono Terbinafina devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi che possano indicare alterazioni della funzionalità epatica, come nausea persistente, perdita di appetito, ittero, vomito, aumento della stanchezza, dolore nell'area superiore destra dell'addome, urine scure o feci decolorate. I pazienti con tali sintomi devono interrompere immediatamente l'assunzione orale di terbinafina e la funzionalità epatica deve essere immediatamente valutata.

Reazioni di ipersensibilità / reazioni cutanee gravi

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [sindrome DRESS]) in pazienti che assumevano terbinafina compresse. Come le reazioni cutanee e l'eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di comparsa di eruzioni cutanee progressive o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, il trattamento con Terbinafina compresse deve essere interrotto.

Lupus eritematoso / psoriasi

La terbinafina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso cutaneo o sistemico, poiché nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di peggioramento di queste patologie.

Effetti ematologici

Molto raramente sono state riportate alterazioni patologiche ematiche (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia) in pazienti che assumevano Terbinafina compresse. È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione ematica nei pazienti e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, compresa l'interruzione del trattamento con Terbinafina compresse.

Funzionalità renale

L'uso di Terbinafina compresse nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello di creatinina nel siero superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina è un inibitore del CYP2D6 epatico. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antiaritmici (inclusi i classi 1A, 1B e 1C) o inibitori della monoamino ossidasi di tipo B), specialmente se questi medicinali hanno un intervallo terapeutico ristretto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Il contenuto di sodio in una compressa di questo medicinale è inferiore a 1 mmol (23 mg), ovvero è praticamente privo di sodio.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con rara ereditarietà di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sulla tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, tuttavia non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza. L'esperienza clinica con l'uso di Terbinafina in donne in gravidanza è molto limitata; pertanto la terbinafina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Una quantità trascurabile di terbinafina passa nel latte materno; pertanto le donne che allattano non devono ricevere il trattamento con terbinafina.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. I pazienti che manifestano effetti indesiderati come vertigini o disturbi della vista (vedere la sezione «Effetti indesiderati») devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere ingerite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Negli adulti la dose raccomandata è di 1 compressa da 250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione. È importante assicurarsi che il trattamento venga effettuato per il periodo corretto. Una durata inadeguata e/o un uso irregolare del medicinale possono portare al ripresentarsi dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire il reinfezionamento (da biancheria intima, calzini, scarpe, ecc.).

Durata raccomandata del trattamento:

• Tinea pedis (interdigitale, plantare o tipo "mocassino") — 2−6 settimane;
• Tinea della cute liscia — 4 settimane;
• Tinea cruris — da 2 a 4 settimane;
• Candidosi cutanea — da 2 a 4 settimane;
• Tinea capitis — 4 settimane;
• Onicomicosi causata da dermatofiti — 6−12 settimane. Un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita ungueale lenta.

Infezioni ungueali: nella maggior parte dei casi, 6 settimane di trattamento sono sufficienti.

Infezioni dell'alluce: nella maggior parte dei casi, 12 settimane di trattamento sono sufficienti.

Nelle infezioni fungine delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo alcuni mesi dal termine del trattamento micologico, a causa della ricrescita dell'unghia sana.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica. Terbinafina in compresse è controindicata nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta.

Pazienti con compromissione renale. L'uso di Terbinafina in compresse nei pazienti con compromissione renale non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile compromissione della funzionalità epatica o renale.

Procedura in caso di dimenticanza della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve prenderla non appena se ne ricorda. Tuttavia, considerando le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella della dose successiva è inferiore a 4 ore.

Uso nei bambini.

I dati sull'uso del medicinale nei bambini sono limitati; pertanto, non è raccomandato per questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (assunzione orale fino a 5 g di terbinafina). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda innanzitutto l'eliminazione del farmaco mediante carbone attivo e, se necessario, il ricorso a terapia di supporto sintomatica.

Effetti indesiderati.

Per la valutazione della frequenza di insorgenza di vari effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, ≤ 1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raro (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); molto raro (≤ 1/10000), frequenza sconosciuta (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.A. «Lubnifarm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. 37500, Oblast' di Poltava, città Lubni, via Barvinkova, 16, Ucraina.