Теноксоп-е

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕНОХОП-E (TENOHOPE-E)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка содержит тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг, эмтрицитабина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, капсуловидной формы, с надписью «L 24» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин — это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовирдизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — нуклеозидмонофосфат (нуклеотид), аналог аденозинмонофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир проявляют активность, специфичную к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабинтрифосфата и тенофовирдифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что при комбинированном применении эмтрицитабин и тенофовир полностью фосфорилируются в клетках. Эмтрицитабинтрифосфат и тенофовирдифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию цепи ДНК.

Эмтрицитабинтрифосфат и тенофовирдифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих, и in vitro и in vivo не выявлено свидетельств их митохондриальной токсичности.

Антивирусная активность in vitro. Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнительные синергические эффекты наблюдались при комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I при применении эмтрицитабина или мутации K65R при применении тенофовира. Других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутацией M184V/I, были кросс-резистентны к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину. Мутация K65R может также отбираться абакавиром или диданозином и приводит к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1 и мутацией K65R следует избегать применения тенофовирдизопроксил фумарата.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых выявлено три или более мутаций, связанных с аналогами тимидина (thymidine analogue associated mutations — TAMs), включая мутации M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, проявляли сниженную чувствительность к тенофовирдизопроксил фумарату.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема эмтрицитабин и тенофовирдизопроксил фумарат быстро всасываются, а тенофовирдизопроксил фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира в сыворотке крови наблюдаются в пределах от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием препарата с едой приводит к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира примерно на 45 минут и увеличению значений AUC и Cmax тенофовира примерно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с жирной или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат с едой.

Распределение. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовирдизопроксил фумарата эмтрицитабин и тенофовир распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы и сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной группы с образованием 3'-сульфоксиддиастереомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4 % от дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовирдизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир in vitro не ингибировали метаболизм препаратов, опосредованный любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственных средств. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу — фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками, с полным выявлением принятой дозы в моче (примерно 86 %) и кале (примерно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выявлялось в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. Период полувыведения эмтрицитабина после перорального введения составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир выводится преимущественно почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой; после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится неизмененным с мочой. Видимый средний клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс оценивался примерно в 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. Период полувыведения тенофовира после перорального введения составляет приблизительно 12–18 часов.

Возраст. Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола схожа.

Этническое происхождение. Клинически значимых фармакокинетических различий для эмтрицитабина в зависимости от этнической группы не выявлено. Фармакокинетика тенофовира в различных этнических группах специально не изучалась.

Дети. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) аналогична той, что наблюдается у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей и подростков (до 18 лет) не изучалась.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного введения отдельных препаратов или в составе комбинации. Параметры фармакокинетики определялись в основном после однократного введения дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовирдизопроксила 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различными степенями нарушений функции почек. Степень нарушений почек определялась по исходным значениям клиренса креатинина (КК): нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения при КК = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения при КК = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения при КК = 10–29 мл/мин.

Средняя (% CV — коэффициент вариации) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась с 12 (25 %) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6 %) мкг•ч/мл, 25 (23 %) мкг•ч/мл и 34 (6 %) мкг•ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась с 2185 (12 %) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30 %) мкг•ч/мл, 6009 (42 %) мкг•ч/мл и 15 985 (45 %) мкг•ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличение интервала дозирования у пациентов с умеренными нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease — ESRD), которым требуется гемодиализ, экспозиция к препарату значительно увеличивалась: в течение 72 часов до 53 (19 %) мкг•ч/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 (29 %) нг•ч/мл тенофовира.

Рекомендуется изменить интервал между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин. Препарат не подходит для пациентов с КК < 30 мл/мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако маловероятно, что потребуется коррекция дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита B (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократная доза 245 мг тенофовирдизопроксила применялась неинфицированным ВИЧ пациентам с различными степенями нарушений функции печени, определяемыми по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без нарушений печени по сравнению с 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у пациентов с умеренными нарушениями печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у пациентов с тяжелыми нарушениями печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых (возрастом от 18 лет).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, выявленные при применении этих веществ по отдельности, могут возникать и при применении Тенохоп-Е. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира в состоянии равновесия не изменялась при совместном применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с введением каждого препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования показали, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется: Из-за сходства с эмтрицитабином препарат Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Как фиксированную комбинацию препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов — эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, выделяющимися путем активной канальцевой секреции (например, цидофовир), может привести к повышению концентрации в плазме крови эмтрицитабина и/или одновременно применяемых лекарственных средств из-за конкуренции за этот путь выведения.

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или недавним их приемом, например с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия.

Взаимодействия между компонентами препарата, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы приведены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», дважды в сутки — «b.i.d.», один раз в сутки — «q.d.»). При наличии данных 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами Тенохоп-Е и другими лекарственными средствами

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами.

Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредуемый ни одной из следующих изоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Клинически значимых взаимодействий не выявлено при одновременном применении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Одновременное применение ламивудина, индинавира, эфавиренца, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовира дизопроксила фумаратом не приводило к какой-либо фармакокинетической взаимодействию, имеющему клиническое значение.

Тенохоп-Е. Одновременное применение такролимуса с препаратом не приводило к какой-либо фармакокинетической взаимодействию, имеющему клиническое значение.

Особенности применения.

Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина.

Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, вводимая вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумарата, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях.

Тройная нуклеозидная терапия.

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии при комбинировании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме однократного введения в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Тенохоп-Е применять с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих Тенохоп-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ.

Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Почки.

Эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) каждые 2–4 недели лечения, после 3 месяцев лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития нарушений функции почек. У пациентов с риском нарушения функции почек, включая пациентов, ранее имевших почечные явления во время получения адефовира дипивоксила, следует рассмотреть необходимость более частого контроля функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Безопасность применения тенофовира для почек изучалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. Более того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имела в 2–4 раза более высокую экспозицию тенофовира и отмечала ухудшение функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска при применении препарата пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, а также тщательный контроль функции почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, получающих препарат с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Тенохоп-Е не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, поскольку с комбинированной таблеткой невозможно достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Также следует рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом у пациентов с клиренсом креатинина, сниженным до < 50 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, сниженным до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом Тенохоп-Е также следует рассматривать при прогрессирующем снижении функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.

Следует избегать применения Тенохоп-Е с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать одновременного применения препарата и нефротоксических средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме препарата с НПВП функцию почек следует тщательно контролировать.

Более высокий риск ухудшения функции почек наблюдается у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с ингибитором протеазы, стимулированным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты требуют четкого контроля за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить возможность одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата со стимулированным ингибитором протеазы.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1. Следует избегать применения препарата пациентам, ранее лечившимся антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на кости.

В ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали незначительное снижение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Снижение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными значениями были значительно больше в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат до 144 недель. Снижение минеральной плотности кости бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически значимых отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии (редко бывшие одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ в отношении оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV).

В случае сопутствующей противовирусной терапии в связи с гепатитом B или C также необходимо обращаться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность препарата не были установлены в отношении лечения хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекратившими прием Тенохопа-Е, должен быть установлен тщательный наблюдение как клиническое, так и лабораторное, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов с существенными нарушениями функции печени, существовавшими ранее. Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, для этих пациентов нет необходимости корректировать дозу. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с нарушением функции печени будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени, то в отношении таких пациентов следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактатацидоз.

О лактатацидозе, обычно связанном с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Обычно лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом или молочном ацидозе, постепенно нарастающей гепатомегалии или быстром повышении уровней аминотрансфераз.

Следует быть осторожным при применении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском следует тщательно наблюдать.

Липодистрофия.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией КАРТ была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений на данный момент неизвестны. Знания о механизмах неполны. Была выдвинута гипотеза о связи висцерального липоматоза с ингибиторами протеазы и липоатрофии с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и с связанными с препаратом факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения, и с связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, следовательно, риск липодистрофии исключить нельзя. Однако результаты 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии при применении тенофовира дизопроксила фумарата был меньше, чем при приеме ставудина, если его применяли вместе с ламивудином и эфавиренцом.

Нарушения митохондриальной функции.

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На данный момент неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любому ребенку, подвергшемуся воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов в утробе, даже ВИЧ-негативным детям, следует пройти дальнейшее клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может вызвать серьезные клинические состояния или усиление симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировалось, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала лечения.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза чаще всего сообщали у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста.

Действие препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста чаще имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста препаратом.

Тенохоп-Е содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и лактации.

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация.

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях действия эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев, поэтому препарат не следует применять в период лактации.

Как правило, не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами не проводили. Однако пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовира дизопроксила фумаратом сообщалось о головокружении.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата — 1 таблетка внутрь 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с едой. Даже лёгкий приём пищи улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основании которых можно давать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако нет необходимости корректировать рекомендуемую суточную дозу для взрослых, если только отсутствуют признаки почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция к эмтрицитабину и тенофовиру увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов со средней и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин), а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) ещё не оценены. Поэтому применение препарата пациентам с почечной недостаточностью возможно только в том случае, если потенциальная польза лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приёмами препарата. Эта коррекция дозировки не была подтверждена клинически, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать с учётом клинической реакции (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Рекомендуется приём препарата каждые 48 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжёлые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжёлыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой невозможно достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Коррекция дозы не требуется. Если приём препарата прекращается у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом типа B (HBV), необходимо проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Если у пациентов возникают трудности с проглатыванием, таблетку можно растолочь примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и немедленно принять.

Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата, и с момента её приёма прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с едой и продолжить соблюдать обычный график приёма. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата, и с момента её приёма прошло более 12 часов, то есть почти настало время приёма следующей дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу — необходимо продолжить приём препарата в обычном режиме.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём таблетки не требуется.

Дети.

Не рекомендуется применять Тенохоп-Е пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка.

При передозировке необходимо наблюдать за пациентом с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

До 30 % дозы эмтрицитабина и около 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир путём перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Профиль безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксила фумаратом, были тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения этих веществ по отдельности в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

У пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, отмечались редкие случаи почечной недостаточности, нарушения функции почек и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к костным аномалиям (не часто способствует переломам). Пациентам, получающим препарат, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Липодистрофия связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение терапии препаратом у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с действием компонентов препарата и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок, приведены в таблице 2 ниже по органам и системам органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления перечислены в порядке убывания проявлений. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами Тенохоп-Е

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в случае отсутствия этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применяли детям.

3 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином у детей, а также в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, получавших эмтрицитабин в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовир дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание выбранных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенохоп-Е может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезало, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, у пациентов с исходными факторами риска почечных нарушений, у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или у пациентов, получающих сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения: КАРТ была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

КАРТ была связана с перераспределением жира в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение количества внутреннего и висцерального жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (буйволиный горб) (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или которым длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Тенохоп-Е пациентам в возрасте от 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих Тенохоп-Е (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Применение Тенохоп-Е не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS-01-934 только ограниченное количество пациентов было одновременно инфицировано вирусом гепатита типа В (n=13) или вирусом гепатита типа С (n=26). Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/вирусом гепатита типа В или ВИЧ/вирусом гепатита типа С, был аналогичен тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, участок № 366, Премьер Индастриал Эстейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.