Tenohop-E

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TENOHOP-E (TENOHOPE-E)

Skład:

Substancje czynne: 1 tabletka zawiera tenofowiru dizoproksylu fumaranu 300 mg, emtrycytabinu 200 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, sodowa kroskarbokseloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, Opadry II Blue 30 K505002: laktoza monohydrat, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, indygokarmin (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki powlekane, jasnoniebieskie, w kształcie kapsułki, z napisem „L 24” po jednej stronie, gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05A R03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne. Emtrycytabina to analog nukleozydowy cytydyny. Tenofoviru disoproxil fumaran przekształca się in vivo do tenofoviru, analogu monofosforanu adenozyny (nukleotydu). Zarówno emtrycytabina, jak i tenofovir wykazują aktywność specyficzną wobec wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Emtrycytabina i tenofovir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofovir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofovir mogą ulegać pełnej fosforylacji w komórkach przy jednoczesnym stosowaniu. Emtrycytabina trifosforan i tenofovir difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Zarówno emtrycytabina trifosforan, jak i tenofovir difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA ssaków i nie stwierdzono dowodów ich mitochondrialnej toksyczności in vitro ani in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro. Obserwowano synergistyczną aktywność przeciwwirusową emtrycytabiny i tenofoviru w kombinacji in vitro. Dodatkowe synergistyczne efekty obserwowano podczas badań kombinowanych z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV.

Odporność. Odporność obserwowano in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1, w wyniku pojawienia się mutacji M184V/I dla emtrycytabiny lub mutacji K65R dla tenofoviru. Nie wykryto innych ścieżek odporności na emtrycytabinę ani tenofovir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I wykazywały krzyżową oporność na lamiwudynę, ale zachowały wrażliwość na didanosynę, stavudynę, tenofovir, zalcitabinę i zidowudynę. Mutacja K65R może również być wybrana przez abakawir lub didanosynę i prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofovir. Pacjentom z HIV-1 z mutacją K65R należy unikać tenofoviru disoproxil fumaranu.

Pacjenci z HIV-1, u których wykryto trzy lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywali zmniejszoną wrażliwość na tenofovir disoproxil fumaran.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu emtrycytabina i tenofovir disoproxil fumaran są szybko wchłaniane, a tenofovir disoproxil fumaran przekształca się do tenofoviru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofoviru w osoczu obserwuje się w ciągu 0,5–3 godziny po podaniu na czczo. Przyjmowanie leku z posiłkiem powoduje opóźnienie osiągnięcia maksymalnych stężeń tenofoviru o około trzy czwarte godziny oraz zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofoviru o około 35 % i 15 % odpowiednio, przy przyjmowaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofoviru, zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem.

Rozkład. Po doustnym przyjęciu emtrycytabiny lub tenofoviru disoproxil fumaranu emtrycytabina i tenofovir rozprzestrzeniają się po całym organizmie. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi człowieka było mniejsze niż 4 % i nie zależało od stężenia w zakresie 0,02–200 μg/ml. Wiązanie tenofoviru in vitro z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło odpowiednio mniej niż 0,7 % i 7,2 % w zakresie stężeń tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformacja. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenienie części tiolowej z tworzeniem diastereomerów 3'‑sulfoxidu (około 9 % dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronkowym z tworzeniem 2'‑O‑glukuronidu (około 4 % dawki). Badania in vitro wykazały, że ani tenofovir disoproxil fumaran, ani tenofovir nie są substratami enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofovir nie hamowały in vitro metabolizmu leków katalizowanego przez żadną z głównych izoform CYP450 człowieka uczestniczących w biotransformacji leków. Emtrycytabina nie hamowała również uridyno-5'‑difosfogluuronosylotransferazy – enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Wydalanie. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, z całkowitą identyfikacją podanej dawki w moczu (około 86 %) i kaле (około 14 %). W moczu wykryto 13 % dawki emtrycytabiny jako trzy metabolity. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Okres półtrwania emtrycytabiny po podaniu doustnym wynosi około 10 godzin.

Tenofovir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno przez filtrację, jak i aktywny transport tubularny, przy czym po podaniu dożylnej dawki około 70–80 % dawki wydala się niezmienione z moczem. Wydzielanie pozorne tenofoviru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacowany był na około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja tubularna jest ważnym elementem wydalania tenofoviru. Okres półtrwania tenofoviru po podaniu doustnym wynosi około 12–18 godzin.

Wiek. Badania farmakokinetyczne emtrycytabiny lub tenofoviru z udziałem pacjentów starszych (ponad 65 lat) nie były prowadzone.

Płeć. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofoviru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej jest podobna.

Pochodzenie etniczne. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych emtrycytabiny w zależności od grupy etnicznej. Farmakokinetyka tenofoviru nie była specjalnie badana w różnych grupach etnicznych.

Dzieci. Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci młodszego wieku i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych. Badania farmakokinetyki tenofoviru u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie były prowadzone.

Niewydolność nerek. Dane farmakokinetyczne emtrycytabiny i tenofoviru u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek po jednoczesnym podaniu leków oddzielnie lub w kombinacji są ograniczone. Parametry farmakokinetyczne określano głównie po podaniu pojedynczej dawki emtrycytabiny 200 mg lub tenofoviru disoproxil 245 mg niezakażonym HIV pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń nerek. Stopień zaburzeń nerek określano zgodnie z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (KK) (prawidłowa funkcja nerek przy KK > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia przy KK = 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia przy KK = 30–49 ml/min i ciężkie zaburzenia przy KK = 10–29 ml/min).

Średnie (% CV – współczynnik zmienności) narażenie na emtrycytabinę wzrastało z 12 (25 %) μg•h/ml u pacjentów z prawidłową funkcją nerek do 20 (6 %) μg•h/ml, 25 (23 %) μg•h/ml oraz 34 (6 %) μg•h/ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Średnie (% CV) narażenie na tenofovir wzrastało z 2185 (12 %) μg•h/ml u pacjentów z prawidłową funkcją nerek do 3064 (30 %) μg•h/ml, 6009 (42 %) μg•h/ml oraz 15 985 (45 %) μg•h/ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że wydłużony interwał dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami nerek spowoduje w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek wyższe stężenia szczytowe w osoczu i niższe stężenia Cmin. Kliniczne konsekwencje tego zjawiska są nieznane.

U pacjentów z nerek na końcowym etapie choroby (end-stage renal disease – ESRD), wymagających hemodializy, narażenie na lek znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 (19 %) μg•h/ml emtrycytabiny oraz w ciągu 48 godzin do 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

Zaleca się zmianę interwału między dawkami u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min. Lek nie jest wskazany u pacjentów z KK < 30 ml/min ani u tych, którzy są na hemodializie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetyka leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Jednakże mało prawdopodobne jest, aby konieczna była korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka emtrycytabiny nie była badana u pacjentów niezainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z różnymi stopniami niewydolności wątroby. Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do farmakokinetyki u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV.

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofoviru disoproxil podawano niezakażonym HIV pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh-Turcotte (CPT). Parametry farmakokinetyki tenofoviru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z niewydolnością wątroby, co wskazuje, że u tych pacjentów nie ma potrzeby korekty dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0–∞ tenofoviru wynosiły odpowiednio 223 (34,8 %) ng/ml i 2050 (50,8 %) ng·h/ml u osób bez zaburzeń wątroby, w porównaniu z 289 (46,0 %) ng/ml i 2310 (43,5 %) ng·h/ml u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby oraz 305 (24,8 %) ng/ml i 2740 (44,0 %) ng·h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej do leczenia dorosłych (od 18. roku życia) zakażonych HIV-1.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Ponieważ lek zawiera emtrycytabinę i fumaran tenofoviru disoproksylu, wszelkie interakcje ustalone dla tych substancji stosowanych oddzielnie mogą również wystąpić przy stosowaniu Tenohop-E. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego emtrycytabiny i tenofoviru nie ulegała zmianie przy jednoczesnym stosowaniu emtrycytabiny i fumaranu tenofoviru disoproksylu w porównaniu z podawaniem każdego leku oddzielnie.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały niskie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji pośrednich przez CYP450 pomiędzy emtrycytabiną i fumaranem tenofoviru disoproksylu a innymi lekami.

Zabronione jednoczesne stosowanie: ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, Tenohop-E nie powinno się stosować jednoczesnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy stosować tej stałej kombinacji jednocześnie z innymi lekami zawierającymi którykolwiek z jej składników: emtrycytabinę lub fumaran tenofoviru disoproksylu.

Nie należy stosować leku jednocześnie z adewiru dipiwoksylen.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie leku i didanozyny jest niezalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofovir są głównie wydalane przez nerki, jednoczesne stosowanie leku z innymi lekami wydalanymi przez aktywną sekrecję kanalikową (np. cydofowir) może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu emtrycytabiny i/lub współpodawanych leków z powodu konkurencji o ten sam mechanizm wydalania.

Należy unikać stosowania leku w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, takich jak aminoglikozydy, amfoterycyna B, foscarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne interakcje.

Interakcje pomiędzy składnikami leku, inhibitorami proteazy oraz nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, dwa razy dziennie jako „b.i.d.”, raz dziennie jako „q.d.”). Gdy to możliwe, 90% przedziały ufności podano w nawiasach.

Tabela 1

Interakcje pomiędzy składnikami Tenohop-E a innymi lekami

Badania przeprowadzone z innymi lekami.

Emtrycytabina. In vitro emtrycytabina nie hamowała metabolizmu, pośredniczonego przez żadną z następujących izoform CYP450 człowieka: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamowała enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji, gdy emtrycytabina była stosowana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudydyną lub famcyklowirem.

Tenofoviru disoproxil fumaran. Jednoczesne stosowanie lamiwudyny, indynawiru, efawirenzu, nelfinawiru lub sakinawiru (wzmocnionego rytonawirem), metadonu, rybawiryny, ryfampicyny, adefoviru dipiwoksyli lub doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających norgestymat/etynowstradiol z tenofoviru disoproxil fumaranem nie prowadziło do wystąpienia jakiejkolwiek farmakokinetycznej interakcji mającej znaczenie kliniczne.

Tenohop-E. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekiem nie prowadziło do wystąpienia jakiejkolwiek farmakokinetycznej interakcji mającej znaczenie kliniczne.

Особливости stosowania.

Nie należy stosować Tenohop-E jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofoviru dizoproksilu fumarat lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Leku nie należy przepisywać jednocześnie z adefoviru dipiwoksyliem.

Stosowanie tenofoviru dizoproksilu fumaratu i didanowiny w połączeniu.

Nie zaleca się. Jednoczesne podawanie tenofoviru dizoproksilu fumaratu i didanowiny prowadzi do 40–60% wzrostu ekspozycji systemowej na didanowinę, co może zwiększać ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z didanowiną (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej. Jednoczesne podawanie tenofoviru dizoproksilu fumaratu i didanowiny w dawce 400 mg dziennie wiązano ze znaczącym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji międzypochłonkowej, która zwiększa poziom zfosforylowanej (czyli aktywnej) didanowiny. Zmniejszona dawka 250 mg didanowiny podawana razem z terapią tenofoviru dizoproksilu fumaratu wiązana była z częstymi przypadkami niepowodzenia terapii wirusologicznej w kilku badanych kombinacjach.

Terapia trójnukleozydowa.

Zgłaszano częste przypadki niepowodzenia terapii wirusologicznej i pojawienia się oporności na wczesnym etapie, gdy tenofovir dizoproksilu fumarat był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakawirowem, a także z lamiwudyną i didanowiną według schematu jednorazowego podawania dziennie. Istnieje bliska strukturalna podobieństwo między lamiwudyną a emtrycytabiną, a także podobieństwo farmakokinetyki i farmakodynamiki tych dwóch substancji. Dlatego te same problemy mogą występować, gdy Tenohop-E jest stosowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Zakażenia oportunistyczne.

U pacjentów otrzymujących Tenohop-E lub inną terapię przeciwwirusową może nadal występować rozwój zakażeń oportunistycznych i innych powikłań zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Przekazywanie HIV.

Ponieważ nie udowodniono, że skuteczne hamowanie wirusa terapią przeciwwirusową istotnie zmniejsza ryzyko przekazania infekcji drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegające przekazaniu zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Zaburzenia nerek.

Emtrycytabina i tenofovir są głównie wydalane przez nerki poprzez kombinację filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalikowej. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i kanalikowego uszkodzenia nerek (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru dizoproksilu fumaratu w praktyce klinicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie funkcji nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforanów w surowicy) co 2–4 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, w tym u tych, którzy wcześniej mieli objawy nerek podczas stosowania adefoviru dipiwoksyliu, należy rozważyć częstsze monitorowanie funkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), w tym pacjenci na hemodializie.

Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru do nerek badano tylko u pacjentów z nieznacznymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Dane z ograniczonych badań klinicznych wskazują, że przedłużone odstępy między dawkami nie są optymalne i mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności i potencjalnie niewłaściwej odpowiedzi. Co więcej, w małym badaniu klinicznym podgrupa pacjentów z klirensiem kreatyniny między 50 a 60 ml/min, którzy otrzymywali tenofoviru dizoproksilu fumarat w połączeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, miała 2–4 razy wyższą ekspozycję na tenofovir i doświadczała pogorszenia funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dlatego konieczna jest staranne ocena stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min oraz staranne monitorowanie funkcji nerek. Ponadto należy starannie obserwować kliniczną odpowiedź na leczenie u pacjentów otrzymujących lek z przedłużonymi odstępami między dawkami. Stosowanie leku Tenohop-E nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ nie można osiągnąć wymaganego zmniejszenia dawki w przypadku tabletki kombinowanej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Jeśli poziom fosforanów w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min u dowolnego pacjenta otrzymującego lek, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy również rozważyć konieczność przerwania leczenia u pacjentów z klirens kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub z poziomem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerywanie leczenia lekiem Tenohop-E należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Należy unikać stosowania Tenohop-E w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku i leków nefrotoksycznych, należy co tydzień kontrolować funkcję nerek.

Zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek lub kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku jednoczesnego przyjmowania leku z NLPZ należy starannie monitorować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko pogorszenia funkcji nerek obserwuje się u pacjentów, którzy otrzymywali tenofoviru dizoproksilu fumarat w połączeniu z inhibitorem proteazy stymulowanym rytonawirem lub kobicystatem. Pacjenci ci wymagają ścisłego monitorowania funkcji nerek (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka nerek należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie tenofoviru dizoproksilu fumaratu z inhibitorem proteazy stymulowanym.

Pacjenci z mutacjami szczepu HIV-1. Należy unikać stosowania leku u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwwirusowymi i u których stwierdzono szczepy HIV-1 z mutacją K65R (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wpływ na kości.

W badaniu porównującym działanie tenofoviru dizoproksilu fumaratu i stawudyny w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych, w obu grupach eksperymentalnych zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodrowej i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości w porównaniu z wartościami wyjściowymi były istotnie większe w grupie otrzymującej tenofoviru dizoproksilu fumarat do 144 tygodnia. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodrowej było istotnie większe w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak po 144 tygodniach nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na klinicznie istotne odchylenia stanu kości od normy.

Anomalie kostne (rzadko stanowiące przyczynę złamań) mogą być związane z proksymalnym uszkodzeniem kanalików nerkowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku podejrzenia anomalii kostnych należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B lub C.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani terapii przeciwwirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych niepożądanych reakcji ze strony wątroby.

Lekarze powinni odnieść się do aktualnych zaleceń dotyczących leczenia HIV w celu optymalnej kontroli zakażenia HIV u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy również odnieść się do odpowiednich instrukcji medycznych dla tych leków.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku nie zostały ustalone w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofovir oddzielnie oraz w połączeniu wykazały aktywność przeciw HBV (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofoviru dizoproksilu fumarat wykazują aktywność przeciw HBV przy stosowaniu w połączeniu z terapią przeciwwirusową w celu kontroli zakażenia HIV.

Przerywanie leczenia lekiem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV może być związane z ciężkim ostrym pogorszeniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjentom z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV, którzy przestają przyjmować Tenohop-E, należy zapewnić ścisłą obserwację kliniczną i dalsze badania laboratoryjne przynajmniej przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

Choroby wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku nie zostały ustalone u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby istniejącymi wcześniej. Farmakokinetyka leku nie była badana u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Farmakokinetyka tenofoviru była badana u pacjentów z zaburzeniami wątroby, dla których nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ze względu na minimalny metabolizm wątrobowy i nerkowy sposób wydalania emtrycytabiny mało prawdopodobne jest, że pacjenci z zaburzeniami wątroby będą wymagać dostosowania dawki leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas połączonej terapii przeciwwirusowej (KAART), i należy ich obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią dowody pogorszenia przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia.

Kwasica mleczanowa.

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, która zazwyczaj wiązana jest z tłuszczową degeneracją wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (hiperlaktatemia objawowa) obejmują łagodne objawy ze strony układu trawiennego (nudności, wymioty i ból brzucha), niemającego charakteru niedoboru, utratę apetytu, utratę masy ciała, objawy oddechowe (częste i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni). Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Ogólnie kwasica mleczanowa występuje po kilku miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej lub mleczanowej, stopniowo rosnącej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu poziomów aminotransferaz.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu analogów nukleozydów u każdego pacjenta (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i tłuszczowej degeneracji wątroby (w tym niektórych lekach i alkoholu). Leczenie pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lekami alfa-interferonem i rybawiryną może stanowić szczególny ryzyko.

Pacjentów z zwiększonym ryzykiem należy starannie obserwować.

Zaburzenia tłuszczu.

U pacjentów zakażonych HIV połączone z terapią przeciwwirusową (KAART) wiązano z przegrupowaniem tłuszczu w organizmie (lipodystrofia). Skutki tych zjawisk są obecnie nieznane. Wiedza na temat mechanizmów jest niepełna. Wysunięto hipotezę o związku między lipomatozą trzewną a inhibitorami proteazy oraz lipotrofią a inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydowej. Zwiększony ryzyko lipodystrofii wiązano z poszczególnymi czynnikami, takimi jak starszy wiek, oraz związanymi z lekiem czynnikami, takimi jak dłuższy czas leczenia przeciwwirusowego, oraz związanymi z tym zaburzeniami metabolizmu. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przegrupowania tłuszczu. Należy zwrócić uwagę na poziomy lipidów w surowicy na czczo i poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby klinicznej należy kontrolować zaburzenia metabolizmu lipidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tenofovir należy strukturalnie do analogów nukleozydów, dlatego nie można wykluczyć ryzyka lipodystrofii. Jednak wyniki 144-tygodniowych badań klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, wskazują, że ryzyko lipodystrofii przy stosowaniu tenofoviru dizoproksilu fumaratu było mniejsze niż przy stosowaniu stawudyny, gdy był stosowany razem z lamiwudyną i efawirenzem.

Zaburzenia funkcji mitochondriów.

Wykazano in vitro i in vivo, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-ujemnych w młodszym wieku, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym. Główne zgłaszane niepożądane zjawiska to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska są często przejściowe. Zgłaszano również niektóre późniejsze zaburzenia neurologiczne (hipertonia, napady, nietypowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie prenatalnym, nawet dzieci HIV-ujemne, powinno przejść dalsze badania kliniczne i laboratoryjne w celu wykrycia możliwego zaburzenia funkcji mitochondriów w przypadku odpowiednich objawów lub objawów. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia stosowania leczenia przeciwwirusowego ciężarnym kobietom w celu zapobiegania pionowemu przekazaniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczęcia KAART może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe, co może prowadzić do ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu KAART. Odpowiednimi przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), które występują w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów zakażonych HIV z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B może wystąpić nasilenie zapalenia wątroby związane z zespołem reaktywacji immunologicznej po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej.

Nekroza kości.

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości najczęściej obserwowano u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałym wpływem KAART. Pacjentom należy poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci starsi.

Działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie było badane. Pacjenci starsi częściej mają zmniejszoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów starszych lekiem.

Tenohop-E zawiera monohydrat laktozy. Dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża.

Niewielka liczba danych o ciążach (300–1000 wyników ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z emtrycytabiną i tenofoviru dizoproksilu fumaratem. Dlatego stosowanie leku w czasie ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Emtrycytabina i tenofovir zostały wykryte w mleku matki. Brakuje wystarczających informacji o skutkach działania emtrycytabiny i tenofoviru na noworodków/młodzieńców, dlatego leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Ogólnie nie zaleca się karmienia piersią dzieciom przez kobiety zakażone HIV w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przekazania HIV dziecku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak pacjenci powinni być poinformowani, że podczas leczenia emtrycytabiną i tenofoviru dizoproksilu fumaratem zgłaszano zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 tabletka doustnie 1 raz dziennie. W celu optymalizacji wchłaniania tenofoviru zaleca się przyjmowanie leku wraz z posiłkiem. Nawet lekki posiłek poprawia wchłanianie tenofoviru z tabletki kombinowanej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma dostępnych danych, na podstawie których można by formułować zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów powyżej 65. roku życia. Jednak nie ma potrzeby modyfikowania zalecanej dawki dobowej dla dorosłych, chyba że występują dowody niewydolności nerek.

Zaburzenia nerek. Emtrycytabina i tenofovir są wydalane z moczem, a ekspozycja na emtrycytabinę i tenofovir zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) są ograniczone, a dane dotyczące bezpieczeństwa przy łagodnej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie zostały jeszcze ocenione. Dlatego lek może być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia jest uważana za przeważającą nad potencjalnymi ryzykami. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna staranna obserwacja czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Łagodne zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min). Przyjmować 1 tabletkę 1 raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Umiarkowane zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min). Zaleca się przyjmowanie leku co 48 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjenci poddawani hemodializie. Leku nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ani pacjentom wymagającym hemodializy, ponieważ nie można osiągnąć niezbędnego zmniejszenia dawki przy użyciu tabletki kombinowanej.

Zaburzenia wątroby. Korekty dawki nie trzeba wprowadzać. Jeżeli stosowanie leku zostaje przerwane u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), należy dokładnie monitorować stan tych pacjentów w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletkę można rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i natychmiast przyjąć.

Jeśli pacjent opuścił przyjmowanie kolejnej dawki leku, a od zalecanego czasu przyjęcia minęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek wraz z posiłkiem i kontynuować przyjmowanie zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent opuścił przyjmowanie kolejnej dawki leku, a od zalecanego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, czyli prawie nadszedł czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować opuszczonej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie leku w normalnym trybie.

Jeśli u pacjenta wystąpiło wymiotowanie w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpiły u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletki.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania Tenohop-E u pacjentów poniżej 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku nie zostały ustalone w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w razie potrzeby stosować standardowe leczenie wspierające.

Do 30 % dawki emtrycytabiny i około 10 % dawki tenofoviru może być usuniętych za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofovir są usuwane przez dializę otrzewnową.

Reakcje niepożądane.

Profil bezpieczeństwa.

Najczęstsze reakcje niepożądane, prawdopodobnie związane z emtrycytabinem i/lub tenofowiru dysoproksylem fumaranem, to nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa emtrycytabinu i tenofowiru dysoproksylu fumaranu w tym badaniu odpowiadał wcześniejszym doświadczeniom z tymi substancjami stosowanymi oddzielnie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

U pacjentów przyjmujących tenofowiru dysoproksyl fumaran obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niewydolności nerkowej i proksymalnej nerczycy tubulopatii (w tym zespół Fanconiego), co czasem prowadzi do zaburzeń kości (rzadko sprzyja złamanom). Pacjentom przyjmującym lek zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lipodystrofia związana z tenofowiru dysoproksylem fumaranem i emtrycytabinem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Reakcje niepożądane”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dysoproksylu fumaranu i didanoiny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej, czasem kończące się śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przestanie leczenia lekiem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV może być związane z ciężkimi nasileniami zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podsumowująca tabela reakcji niepożądanych

Reakcje niepożądane, które mogły być związane z wpływem składników leku i które wystąpiły w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek, przedstawiono w poniższej tabeli 2, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy według częstości występowania niepożądane zdarzenia są wymienione w kolejności malejącej nasilenia. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) lub bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2

Reakcje niepożądane związane z poszczególnymi składnikami Tenohop-E

1. Reakcja niepożądana może wystąpić jako wynik proksymalnej nefropatii kanalikowej. Nie uważa się, że jest ona przyczynowo związana z tenofowirem disoproxilu fumaranem w przypadku braku tej choroby.

2. Anemia występowała często, zmiana koloru skóry (zwiększona pigmentacja) występowała bardzo często, gdy emtrycytabinę stosowano u pacjentów pediatrycznych.

3. Ta reakcja niepożądana została zidentyfikowana podczas obserwacji pogwarancyjnych, ale nie obserwowano jej w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych ani w badaniach klinicznych leczenia HIV emtrycytabiną u dzieci, ani w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych czy programie rozszerzonego dostępu tenofowiru disoproxilu fumaranu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów, którzy przyjmowali emtrycytabinę w ramach randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 1563) lub tenofowiru disoproxilu fumaranu w ramach randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Niewydolność nerek. Ponieważ lek Tenohop-E może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Proksymalna nefropatia kanalikowa ogólnie ustępowała lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV zmniejszenie klarowności kreatyniny nie ustępowało całkowicie, mimo zaprzestania stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, u pacjentów z postępującą chorobą HIV lub u pacjentów przyjmujących leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji czynności nerek, mimo zaprzestania stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Interakcja z didanozyną. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu i didanozyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi to do wzrostu wpływu didanozyny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z didanozyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej, czasem zakończone śmiercią.

Lipidy, lipodystrofia i zaburzenia metaboliczne: CART była związana z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

CART była związana z przegrupowaniem tłuszczu w organizmie pacjentów zakażonych HIV (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększoną ilością tłuszczu wewnątrzbrzusznego i wewnętrznych narządów, hipertrofią piersi oraz nagromadzeniem tłuszczu w okolicy szyjno-grzbietowej (garb wołowy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną w momencie rozpoczęcia terapii skojarzonej antyretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne. Opisano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, a te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nekroza kości. Przypadki martwicy kości obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka, rozwiniętą chorobą HIV lub długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii antyretrowirusowej (CART). Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stosowanie leku Tenohop-E pacjentom powyżej 65. roku życia nie było badane. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w tym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ tenofowir disoproxil fumaran może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek przyjmujących Tenohop-E (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób dawkowania i stosowania”). Nie zaleca się stosowania Tenohop-E pacjentom pediatrycznym z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób dawkowania i stosowania”).

Pacjenci z współistniejącą infekcją HIV/wirusa zapalenia wątroby typu B lub typu C. W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów była jednoczesnym nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu B (n=13) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (n=26). Profil reakcji niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru disoproxilu fumaranu u pacjentów jednoczesnym nosicielom HIV/wirusa zapalenia wątroby typu B lub HIV/wirusa zapalenia wątroby typu C był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejącej infekcji. Jednak, jak można się spodziewać w tej populacji pacjentów, częściej obserwowano podwyższenie stężenia aspartaminotransferazy (AST) i alaninotransferazy (ALT) niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Faza II, działka nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, działka nr 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, Indie.