TenoHop-E

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TENOHOPE-E (TENOHOPE-E)

Composición:

Principios activos: Cada tableta contiene tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, emtricitabina 200 mg;

Sustancias auxiliares: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II Blue 30 K505002: monohidrato de lactosa, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas biconvexas, recubiertas con película de color azul claro, en forma de cápsula, con la inscripción «L 24» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05A R03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos. Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo del monofosfato de nucleótido de adenosina monofosfato. Tanto emtricitabina como tenofovir muestran actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y al virus de la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan en células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de la ADN polimerasa de mamíferos, y no hay evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro ni in vivo.

Actividad antiviral in vitro. Se observó actividad antiviral sinérgica in vitro al combinar emtricitabina y tenofovir. Se observaron efectos adicionales sinérgicos en estudios combinados con inhibidores de proteasas, así como con análogos nucleósidos y no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

Resistencia. Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por VIH-1, asociada con el desarrollo de las mutaciones M184V/I para emtricitabina o la mutación K65R para tenofovir. No se han identificado otras vías de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede seleccionarse mediante abacavir o didanosina y conduce a una sensibilidad reducida a estos fármacos, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. A los pacientes infectados por VIH-1 que presenten la mutación K65R se les debe evitar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.

Los pacientes infectados por VIH-1 que presentan tres o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (TAMs, por sus siglas en inglés), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una sensibilidad reducida al tenofovir disoproxilo fumarato.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato se absorben rápidamente, y el tenofovir disoproxilo fumarato se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir en suero sanguíneo se alcanzan entre 0,5 y 3 horas tras la administración en ayunas. La ingesta con alimentos retrasa en aproximadamente tres cuartos de hora el momento de alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y aumenta el valor del AUC y la Cmax de tenofovir aproximadamente en un 35 % y un 15 %, respectivamente, cuando se administra con alimentos ricos en grasas o con una comida ligera, en comparación con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda administrar el medicamento con alimentos.

Distribución. Tras la administración oral de emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen por todo el organismo. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas fue < 4 % y no dependió de la concentración en el rango de 0,02 a 200 mcg/ml. La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o proteínas séricas fue menor del 0,7 % y del 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 mcg/ml.

Biotransformación. El metabolismo de emtricitabina es limitado. La biotransformación de emtricitabina incluye la oxidación de la parte tiólica, formando diastereómeros de 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico, formando el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). Estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo mediado por ninguna de las isoformas principales de CYP450 humano implicadas en la biotransformación de fármacos. Además, emtricitabina no inhibió la UDP-glucuronosiltransferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.

Eliminación. Emtricitabina se elimina principalmente por vía renal, con aproximadamente el 86 % de la dosis administrada recuperada intacta en la orina y aproximadamente el 14 % en las heces. El 13 % de la dosis de emtricitabina se detectó en orina como tres metabolitos. La depuración sistémica media de emtricitabina fue de 307 ml/min. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como mediante el sistema activo de transporte tubular, con aproximadamente el 70-80 % de la dosis administrada intravenosamente excretada inalterada en la orina. La depuración aparente media de tenofovir es de aproximadamente 307 ml/min. La depuración renal se estimó en aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12-18 horas.

Edad. No se han realizado estudios farmacocinéticos de emtricitabina o tenofovir con participación de pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Sexo. La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes de ambos sexos.

Origen étnico. No existen diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes para emtricitabina en relación con el grupo étnico. La farmacocinética de tenofovir no ha sido estudiada específicamente en diferentes grupos étnicos.

Niños. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos. No se han realizado estudios de farmacocinética de tenofovir en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Insuficiencia renal. Existen datos limitados sobre la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes con función renal alterada tras la administración simultánea de los fármacos individuales o en combinación. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente tras la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por VIH con diferentes grados de alteración renal. El grado de alteración renal se definió según los valores basales de aclaramiento de creatinina (ACr) (función renal normal con ACr > 80 ml/min; alteración leve con ACr = 50-79 ml/min; alteración moderada con ACr = 30-49 ml/min y alteración grave con ACr = 10-29 ml/min).

La exposición media (% CV – coeficiente de variación) a emtricitabina aumentó desde 12 (25 %) mcg•h/ml en pacientes con función renal normal hasta 20 (6 %) mcg•h/ml, 25 (23 %) mcg•h/ml y 34 (6 %) mcg•h/ml en pacientes con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.

La exposición media (% CV) a tenofovir aumentó desde 2185 (12 %) mcg•h/ml en pacientes con función renal normal hasta 3064 (30 %) mcg•h/ml, 6009 (42 %) mcg•h/ml y 15 985 (45 %) mcg•h/ml en pacientes con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.

Se espera que el aumento del intervalo de dosificación en pacientes con alteración renal moderada conduzca, en comparación con pacientes con función renal normal, a concentraciones máximas más elevadas en plasma y niveles Cmin más bajos. Las consecuencias clínicas de esto son desconocidas.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (end-stage renal disease – ESRD), que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco aumenta significativamente: hasta 53 (19 %) mcg•h/ml de emtricitabina en 72 horas y hasta 42 857 (29 %) ng•h/ml de tenofovir en 48 horas.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min. El fármaco no es adecuado para pacientes con ACr < 30 ml/min ni para aquellos que estén en hemodiálisis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, es poco probable que sea necesaria la corrección de la dosis en estos pacientes.

La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes no infectados por el virus de la hepatitis B (HBV) con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por HBV fue similar a la observada en individuos sanos y en pacientes infectados por VIH.

Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes no infectados por VIH con diferentes grados de alteración hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no mostraron cambios significativos en pacientes con insuficiencia hepática, lo que indica que no es necesaria la ajuste de dosis en estos pacientes. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ de tenofovir fueron 223 (34,8 %) ng/ml y 2050 (50,8 %) ng•h/ml, respectivamente, en individuos sin alteraciones hepáticas, frente a 289 (46,0 %) ng/ml y 2310 (43,5 %) ng•h/ml en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, y 305 (24,8 %) ng/ml y 2740 (44,0 %) ng•h/ml en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se indica en terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1 (a partir de 18 años de edad).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que el medicamento contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, cualquier interacción identificada con estas sustancias por separado puede presentarse también con TenoHop-E. Los estudios de interacción se han realizado únicamente con participación de adultos.

La farmacocinética en estado estacionario de la emtricitabina y del tenofovir no se vio afectada cuando se administraron conjuntamente emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, en comparación con la administración de cada medicamento por separado.

Estudios in vitro y de interacción farmacocinética clínica han mostrado que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato con otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante: Debido a la similitud con la emtricitabina, no se debe tomar TenoHop-E simultáneamente con otros análogos de citidina, como la lamivudina (ver sección «Precauciones de uso»).

Como combinación fija, no se debe tomar simultáneamente con otros medicamentos que contengan cualquiera de sus componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato.

No se debe tomar el medicamento simultáneamente con adefovir dipivoxilo.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con didanosina (ver sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos excretados por los riñones. Dado que la emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la administración concomitante del medicamento con otros fármacos que se excretan mediante secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) podría aumentar la concentración en plasma de emtricitabina y/o de los medicamentos administrados concomitantemente, debido a la competencia por esta vía de eliminación.

Se debe evitar el uso del medicamento junto con la administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos, como aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras interacciones.

A continuación se muestran en la tabla 1 las interacciones entre los componentes del medicamento, los inhibidores de la proteasa y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»). Si es posible, los intervalos de confianza del 90 % se indican entre paréntesis.

Tabla 1

Interacciones entre los componentes de TenoHop-E y otros medicamentos

Estudios realizados con otros medicamentos.

Emtricitabina. In vitro, la emtricitabina no inhibió el metabolismo mediado por ninguna de las siguientes isoformas del CYP450 humano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La emtricitabina no inhibió la enzima responsable de la glucuronidación.

No existen interacciones clínicamente relevantes cuando la emtricitabina se administra conjuntamente con indinavir, zidovudina, estavudina o famciclovir.

Fumarato de tenofovir disoproxil. La administración concomitante de lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, adéfovir dipivoxilo o anticonceptivos hormonales de norgestimato/etinilestradiol con fumarato de tenofovir disoproxil no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética de relevancia clínica.

Tenofovir-Emtricitabina. La administración concomitante de tacrolimus con este medicamento no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética de relevancia clínica.

Características de uso.

No se debe administrar Tenochope-E concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato u otros análogos de citidina, tales como lamivudina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se debe prescribir concomitantemente con adefovir dipivoxilo.

Uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina.

No se recomienda. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina aumenta en un 40-60 % la exposición sistémica a la didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de efectos adversos asociados con esta última (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina en dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida de 250 mg de didanosina administrada junto con terapia de tenofovir disoproxilo fumarato se ha relacionado con informes de alta frecuencia de fracaso virológico en varias combinaciones estudiadas.

Terapia triple con análogos nucleosídicos.

Se han notificado altas tasas de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combina con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en esquemas de dosificación de una vez al día. Existe una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina, así como similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de ambas sustancias. Por lo tanto, podrían presentarse problemas similares si se administra Tenochope-E junto con un tercer análogo nucleosídico.

Infecciones oportunistas.

En pacientes que reciben Tenochope-E o cualquier otra terapia antirretroviral, puede continuar el desarrollo de infecciones oportunistas y otras complicaciones relacionadas con el VIH. Por lo tanto, deben permanecer bajo estricta vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades relacionadas con el VIH.

Transmisión del VIH.

Dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral reduzca sustancialmente el riesgo de transmisión sexual de la infección, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas según las recomendaciones nacionales.

Alteraciones renales.

La emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de los niveles de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso clínico de tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y realizar un seguimiento de la función renal (depuración de creatinina y nivel de fósforo en suero) cada 2-4 semanas durante el tratamiento, después de 3 meses de tratamiento y posteriormente cada 3-6 meses en pacientes sin factores de riesgo para alteraciones renales. En pacientes con riesgo de disfunción renal, incluyendo aquellos que previamente han presentado alteraciones renales durante el tratamiento con adefovir dipivoxilo, debe considerarse la necesidad de un control más frecuente de la función renal.

Pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 80 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

La seguridad del tenofovir en cuanto a la función renal solo se ha estudiado en pacientes con alteraciones leves de la función renal (depuración de creatinina < 80 ml/min). Los datos de estudios clínicos limitados indican que los intervalos prolongados entre dosis no son óptimos y pueden provocar mayor toxicidad y posiblemente una respuesta inadecuada. Además, en un pequeño estudio clínico, un subgrupo de pacientes con depuración de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con emtricitabina cada 24 horas presentó una exposición al tenofovir 2-4 veces mayor y empeoramiento de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo al administrar el medicamento a pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min, y debe realizarse un seguimiento estricto de la función renal. Asimismo, debe observarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento en pacientes que reciben el medicamento con intervalos prolongados entre dosis. No se recomienda el uso de Tenochope-E en pacientes con alteraciones renales graves (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis, ya que con la tableta combinada no puede alcanzarse la reducción de dosis necesaria (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba el medicamento, debe realizarse una reevaluación de la función renal dentro de la semana siguiente, incluyendo la determinación de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (véase la sección «Reacciones adversas»). También debe considerarse la necesidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con depuración de creatinina reducida a < 50 ml/min o con niveles de fósforo en suero reducidos a < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento con Tenochope-E también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica otra causa.

Debe evitarse el uso de Tenochope-E concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos actuales o recientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante del medicamento y agentes nefrotóxicos, debe evaluarse semanalmente la función renal.

Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio del uso de dosis altas o múltiples antiinflamatorios no esteroides (AINE) en pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. En caso de uso concomitante del medicamento con AINE, debe vigilarse cuidadosamente la función renal.

Un mayor riesgo de deterioro de la función renal se observa en pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Estos pacientes requieren un control riguroso de la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes VIH-1 positivos con factores de riesgo renal, debe evaluarse cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasa potenciado.

Pacientes con cepas de VIH-1 con mutaciones. Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales que presenten cepas de VIH-1 con la mutación K65R (véase la sección «Farmacodinámica»).

Efecto sobre el hueso.

En un estudio comparativo del tenofovir disoproxilo fumarato frente a la estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes antirretrovirales previamente no tratados, ambas cohortes experimentaron una ligera disminución de la densidad mineral ósea en la cadera y la columna vertebral. Las disminuciones de la densidad mineral ósea en la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos respecto a los valores iniciales fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato hasta la semana 144. Las disminuciones en la densidad mineral ósea de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, tras 144 semanas no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni evidencia clínicamente significativa de alteraciones óseas.

Las anomalías óseas (que rara vez fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, se deben obtener consultas especializadas adecuadas.

Pacientes con VIH y coinfección con virus de hepatitis B o C.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales en el hígado.

Los médicos deben consultar las recomendaciones actuales sobre el tratamiento del VIH respecto al control óptimo de la infección por VIH en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (HBV).

En caso de terapia antiviral concomitante por hepatitis B o C, también debe consultarse la información correspondiente para uso médico de esos medicamentos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento para el tratamiento de la infección crónica por HBV. En estudios farmacodinámicos, la emtricitabina y el tenofovir por separado y en combinación demostraron actividad contra el HBV (véase la sección «Farmacodinámica»). La experiencia clínica limitada indica que la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato muestran actividad contra el HBV cuando se usan en terapia combinada antirretroviral para el control de la infección por VIH.

La interrupción del tratamiento con el medicamento en pacientes con coinfección por VIH y HBV puede asociarse con una exacerbación grave y aguda de la hepatitis. Los pacientes con coinfección por VIH y HBV que interrumpen el tratamiento con Tenochope-E deben vigilarse estrechamente mediante evaluaciones clínicas y pruebas de laboratorio durante varios meses tras la interrupción. Si es necesario, puede justificarse la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Enfermedades hepáticas.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas significativas preexistentes. No se ha estudiado la farmacocinética del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas. La farmacocinética del tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas, y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. Debido al mínimo metabolismo hepático y a la excreción renal de la emtricitabina, es poco probable que los pacientes con alteraciones hepáticas requieran ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TAR), y deben vigilarse según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Acidosis láctica.

Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada con degeneración grasa del hígado, durante el tratamiento con análogos nucleosídicos. Los síntomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas benignos del sistema digestivo (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración frecuente y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal. Generalmente, la acidosis láctica se observa tras varios meses de tratamiento.

Debe interrumpirse el tratamiento con análogos nucleosídicos en caso de hiperlactatemia sintomática, acidosis metabólica o láctica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de las transaminasas.

Debe tenerse precaución al administrar análogos nucleosídicos a cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y degeneración grasa del hígado (incluyendo ciertos medicamentos y alcohol). El tratamiento de pacientes con coinfección por hepatitis C con interferón alfa y ribavirina puede conllevar un riesgo particular.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo aumentado.

Lipodistrofia.

En pacientes con infección por VIH, la TAR se ha asociado con redistribución de grasa corporal (lipodistrofia). Las consecuencias de estos fenómenos actualmente son desconocidas. El conocimiento sobre los mecanismos es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de una relación entre lipodistrofia visceral e inhibidores de proteasa, y entre lipodistrofia y análogos nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa inversa. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado con factores individuales, como la edad avanzada, factores relacionados con el medicamento, como mayor duración del tratamiento antirretroviral, y alteraciones metabólicas asociadas. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de grasa. Deben monitorearse los niveles de lípidos en suero en ayunas y la glucemia. Si es clínicamente necesario, deben controlarse las alteraciones del metabolismo lipídico (véase la sección «Reacciones adversas»).

El tenofovir pertenece estructuralmente a los análogos nucleosídicos, por lo que no puede descartarse el riesgo de lipodistrofia. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos de 144 semanas en pacientes VIH positivos previamente no tratados indican que el riesgo de lipodistrofia con tenofovir disoproxilo fumarato es menor que con estavudina cuando se administra junto con lamivudina y efavirenz.

Alteración de la función mitocondrial.

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos nucleosídicos y nucleotídicos causan daño mitocondrial de diversos grados. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos a análogos nucleosídicos durante el embarazo y/o período postnatal. Los principales efectos adversos notificados fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos suelen ser transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos posteriores (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente, no se sabe si los trastornos neurológicos son temporales o permanentes. Todos los niños expuestos a análogos nucleosídicos y nucleotídicos in utero, incluso los niños VIH negativos, deben someterse a evaluaciones clínicas y de laboratorio posteriores para detectar posibles alteraciones de la función mitocondrial si presentan signos o síntomas relevantes. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune.

En pacientes VIH positivos con inmunodeficiencia grave al inicio de la TAR puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrarse tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad varía considerablemente y estos eventos pueden ocurrir varios meses tras iniciar el tratamiento.

En pacientes VIH positivos con coinfección por virus de hepatitis B puede ocurrir una exacerbación de la hepatitis relacionada con el síndrome de reconstitución inmune tras iniciar la terapia antirretroviral.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave y alto índice de masa corporal), los casos de necrosis ósea se han observado principalmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o exposición prolongada a la TAR. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada.

No se ha estudiado el efecto del medicamento en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada suelen tener una función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al tratar a pacientes mayores con este medicamento.

Tenochope-E contiene monohidrato de lactosa. Por lo tanto, los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo.

Una cantidad limitada de datos sobre embarazos (300-1000 resultados de embarazo) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Por lo tanto, el uso del medicamento durante el embarazo solo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Se ha detectado emtricitabina y tenofovir en la leche materna humana. No hay suficiente información sobre los efectos de la emtricitabina y el tenofovir en recién nacidos/lactantes, por lo que no se debe usar el medicamento durante la lactancia.

En general, no se recomienda que las mujeres VIH positivas amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH al niño.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato se ha notificado mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento es de 1 comprimido por vía oral una vez al día. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda tomar el medicamento con alimentos. Incluso una comida ligera mejora la absorción de tenofovir a partir del comprimido combinado (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada. No hay datos disponibles en los que se pueda basar una recomendación sobre la dosificación para pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no es necesaria la ajuste de la dosis diaria recomendada para adultos, a menos que existan evidencias de insuficiencia renal.

Alteraciones renales. Emtricitabina y tenofovir se excretan por la orina, y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en pacientes con disfunción renal. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (clearance de creatinina < 50 ml/min), y los datos sobre la seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) aún no han sido evaluados. Por lo tanto, el medicamento solo debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal si se considera que el beneficio potencial del tratamiento supera los riesgos potenciales. Puede ser necesario un seguimiento cuidadoso de la función renal en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Precauciones de uso»). En pacientes con clearance de creatinina entre 30 y 49 ml/min se recomienda ajustar el intervalo entre dosis. Este ajuste de dosificación no ha sido confirmado clínicamente, por lo que estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente respecto a la respuesta clínica (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales leves (clearance de creatinina 50-80 ml/min). Tomar 1 comprimido una vez al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales moderadas (clearance de creatinina 30-49 ml/min). Se recomienda tomar el medicamento cada 48 horas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis. El medicamento no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis, ya que con el comprimido combinado no es posible lograr la reducción de dosis necesaria.

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis. Si se interrumpe la administración del medicamento en pacientes con coinfección por VIH y hepatitis vírica tipo B (HBV), debe realizarse un monitoreo cuidadoso de estos pacientes para detectar signos de empeoramiento de la hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Si los pacientes tienen dificultades para tragar, el comprimido puede triturarse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y tomarse inmediatamente.

Si el paciente olvida tomar la dosis programada y han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió haberla tomado, debe tomar el medicamento tan pronto como sea posible con alimentos y continuar con su horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis y han pasado más de 12 horas desde el momento en que debió haberla tomado, es decir, si ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con el horario habitual de administración.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora después de tomar el medicamento, debe tomar otro comprimido. Si el vómito ocurre más de una hora después de la toma del medicamento, no es necesario tomar otro comprimido.

Pacientes pediátricos.

No se recomienda el uso de Tenochope-E en pacientes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en este grupo de edad.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser vigilado para detectar signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar.

Hasta un 30 % de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10 % de la dosis de tenofovir pueden eliminarse mediante hemodiálisis. No se sabe si emtricitabina o tenofovir se eliminan mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes, probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo fumarato, fueron náuseas (12 %) y diarrea (7 %). El perfil de seguridad de la emtricitabina y del tenofovir disoproxilo fumarato en este estudio fue consistente con la experiencia previa con estas sustancias cuando cada una se administró por separado junto con otros medicamentos antirretrovirales.

En pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato se han observado casos raros de insuficiencia renal, disfunción renal y tubulopatía tubular proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones conduce a alteraciones óseas (favoreciendo no con frecuencia fracturas). Se recomienda realizar un seguimiento de la función renal en pacientes que reciben este medicamento (ver sección «Instrucciones de uso»).

La lipodistrofia está asociada con el tenofovir disoproxilo fumarato y la emtricitabina (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal (ver sección «Instrucciones de uso»).

La interrupción del tratamiento con este medicamento en pacientes con infección concomitante por VIH y VHB puede estar asociada con empeoramientos hepáticos graves (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla resumida de reacciones adversas

Las reacciones adversas que posiblemente estuvieron relacionadas con los componentes del medicamento y que se observaron en estudios clínicos y tras la comercialización se indican en la tabla 2 a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100) o rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000).

Tabla 2

Reacciones adversas asociadas con componentes individuales de Tenochope-E

1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía proximal renal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La anemia fue frecuente, el cambio de color de la piel (hiperpigmentación) fue muy frecuente cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos.

3 Esta reacción adversa se identificó durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en estudios clínicos controlados aleatorizados en adultos ni en estudios clínicos de tratamiento del VIH con emtricitabina en niños, ni en estudios clínicos controlados aleatorizados o en el programa de acceso ampliado con tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron emtricitabina en el marco de estudios clínicos controlados aleatorizados y programas de acceso ampliado (n = 1563) o tenofovir disoproxilo fumarato en el marco de estudios clínicos controlados aleatorizados y programas de acceso ampliado (n = 7319).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento TenoHop-E puede provocar alteraciones renales, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por el VIH, la disminución del aclaramiento de creatinina no desapareció completamente, a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo iniciales de trastornos renales, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos) tienen un mayor riesgo de no recuperar completamente la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % en la exposición a la didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con la didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Lípidos, lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada (TAR) se ha asociado con alteraciones metabólicas, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección «Precauciones de uso»).

La TAR también se ha asociado con redistribución de grasa corporal en pacientes infectados por el VIH (lipodistrofia), incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa visceral y intraabdominal, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa en la zona cervicodorsal (joroba de búfalo) (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR), puede presentarse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo registrado hasta la aparición de la enfermedad es muy variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo, enfermedad por VIH avanzada o que han recibido terapia antirretroviral combinada (TAR) durante un período prolongado. La frecuencia de este evento no se conoce (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado el uso del medicamento TenoHop-E en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar disminución de la función renal; por lo tanto, se debe tener precaución durante el tratamiento con este medicamento en pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en todos los adultos con insuficiencia renal que tomen TenoHop-E (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»). No se recomienda el uso de TenoHop-E en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»).

Pacientes con infecciones concomitantes por VIH/virus de la hepatitis tipo B o tipo C. En el estudio GS-01-934, solo un número limitado de pacientes estaban coinfectados con el virus de la hepatitis B (n=13) o el virus de la hepatitis C (n=26). El perfil de reacciones adversas de la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes coinfectados por VIH/virus de la hepatitis B o VIH/virus de la hepatitis C fue similar al observado en pacientes infectados por el VIH sin infección concomitante. Sin embargo, como cabría esperar en esta población de pacientes, se observó con mayor frecuencia elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en comparación con la población general de pacientes infectados por el VIH.

Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, en pacientes infectados con el virus de la hepatitis B se han presentado signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Vencimiento.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcelas nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Parcela nº 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.