Тенофовира дизопроксила фумарат: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Состав:

действующее вещество: тенофовира дизопроксил;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг фумарата тенофовира дизопроксила, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, Opadry White (Y-1-7000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «TDF» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество — тенофовир, который является аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат — с помощью постоянно экспрессируемых клеточных ферментов. Внутриклеточный период полувыведения тенофовира дифосфата составляет 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в покое в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу ВГВ путем прямого конкурентного связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрыва цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрации до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, относящиеся к вирусу ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC₅₀) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1_IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основных изолятов ВИЧ-1 подтипа B в PBMCs. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O, а также против ВИЧ_BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC₅₀ 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, ранее получавшим антиретровирусные препараты, с штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations — TAMs), включая мутацию M41L или L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовира дизопроксилом (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Противовирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC₅₀ (50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, содержащие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся в 0,7–3,4 раза по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, содержащие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся в 0,6–6,9 раза по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, содержащие мутации rtA181V и rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся в 2,9–10 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы с мутацией rtA181T оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC₅₀, изменявшимися в 1,5 раза по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсированном и декомпенсированном заболевании продемонстрирована по вирусологическим, биохимическим и серологическим реакциям у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В исследование включали пациентов, не получавших предыдущего лечения, пациентов, ранее получавших терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациентов с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основании гистологических реакций у пациентов с компенсированным заболеванием.

Фармакокинетика.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и затем в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарата он быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения C_max, AUC₀ и C_min тенофовира составляли 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг×ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке крови наблюдается в течение 1 часа после приема натощак и в течение 2 часов при приеме с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата натощак биодоступность составляла около 25 %. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с жирной пищей повышал пероральную биодоступность: значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C_max — примерно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, принятой после жирной пищи, медианное значение C_max в сыворотке крови составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения тенофовира в стационарном состоянии составлял около 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется в различные ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредуемый любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия, связанные с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение

Тенофовир выводится преимущественно почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой; после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится неизмененным с мочой. Общий клиренс составляет около 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс — около 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями установлено, что через активную тубулярную секрецию тенофовир поступает в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выводится в мочу с помощью белка, устойчивого к множеству препаратов, 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении на любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста (от 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что пол не оказывает существенного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в различных этнических группах специально не изучалась.

Применение детям и подросткам

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Среднее значение (± СО) C_max составляло 0,38±0,13 мкг/мл, AUC_tau — 3,39±1,22 мкг×ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стационарном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

Фармакологические исследования с участием детей в возрасте от 12 лет, включая детей с нарушением функции почек, не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после однократного применения дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушением функции почек различной степени, определяемой по исходному значению клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек: CrCl > 80 мл/мин; легкие нарушения: CrCl 50–79 мл/мин; умеренные нарушения: CrCl 30–49 мл/мин; тяжелые нарушения: CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг×ч/мл до 3064 (30 %) нг×ч/мл, 6009 (42 %) нг×ч/мл и 15985 (45 %) нг×ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), которым требуется гемодиализ, концентрация тенофовира между сеансами диализа значительно увеличивалась в течение 48 часов, достигая среднего значения C_max 1032 нг/мл и среднего значения AUC_0–48ч 42857 нг×ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) у пациентов с CrCl < 50 мл/мин и у пациентов с ESRD, которым требуется диализ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (CrCl < 10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или другими формами диализа, не изучалась.

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг назначалась неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различной степенью нарушения функции печени, определяемой по классификации Child-Pugh-Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушением функции печени, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения C_max и AUC_0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг×ч/мл соответственно у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг×ч/мл — у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг×ч/мл — у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет около 50 часов, тогда как у стимулированных фитогемагглютинином PBMCs он составляет около 10 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекция ВИЧ-1

Препарат назначают для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Препарат назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающей применение лекарственных средств первой линии.

Выбор препарата для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);
подтвержденным ламивудин-резистентным гепатитом В (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»);
декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с:

компенсированным заболеванием печени, признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликацией вируса, стойким повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами, низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, снижающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или концентрацию одновременно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с применением нефротоксических лекарственных средств или недавно применявшихся. К ним, например, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом того, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение при его применении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «b.i.d.», 1 раз в сутки — «q.d.»).

Таблица 1. Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в миллиграммах)

Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение

AUC, Cmax, Cmin

Рекомендация по одновременному применению с тенофовиром дисопроксил фумаратом, 300 мг

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ

Антиретровирусные

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 %

Cmax: ↓ 28 %

Cmin: ↓ 26 %

Тенофовир:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).

Лопинавир/ритонавир

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Лопинавир/ритонавир.

Нет существенного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира.

Тенофовир:

AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 %

Дарунавир/ритонавир

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Дарунавир.

Нет существенного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира.

Тенофовир:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина приводит к

40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза (250 мг) диданозина, применяемого вместе с тенофовиром дисопроксил фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях терапии ВИЧ-1-инфекции.

Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Адефовира дипивоксил

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»).

Энтекавир

AUC: ↔

Cmax: ↔

Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата и энтекавира.

Противовирусные препараты при гепатите С

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледипасвир:

AUC: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 68 %

Cmin: ↑ 118 %

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63 %

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47 %

Cmin: ↑ 47 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, ледипасвира/соФосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с ледипасвиром/соФосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Эту комбинацию следует применять при условии частого контроля функции почек, если другие варианты лечения отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/соФосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 50 %

Cmax: ↑ 64 %

Cmin: ↑ 59 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, ледипасвира/соФосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с ледипасвиром/соФосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Ледипасвир/соФосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Ледипасвир:

AUC: ↓ 34 %

Cmax: ↓ 34 %

Cmin: ↓ 34 %

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 98 %

Cmax: ↑ 79 %

Cmin: ↑ 163 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/соФосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91 %

Ледипасвир/соФосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Долутегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 65 %

Cmax: ↑ 61 %

Cmin: ↑ 115 %

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Велтапасвир:

AUC: ↑ 142 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 301 %

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39 %

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 39 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Эту комбинацию следует применять при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велтапасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувир:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24 %

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 52 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир

(800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↓ 29 %

Cmax: ↓ 41 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30 %

Cmin: ↑ 63 %

Лопинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 %

Cmin: ↔

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир

(400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ралтегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 46 %

Cmin: ↑ 70 %

Софосбувир/велтапасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 30 %

Cmin: N/A

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: N/A

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Воксилапревир:

AUC: ↑ 143 %

Cmax: ↑ 72 %

Cmin: ↑ 300 %

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34 %

Ритонавир:

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 %

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира/ воксилапревира и дарунавира/ ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтапасвиром/ воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↓ 53 %

Cmax: ↓ 47 %

Cmin: ↓ 57 %

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 81 %

Cmax: ↑ 77 %

Cmin: ↑ 121 %

Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велтапасвира и эфавиренза снизит концентрацию велтапасвира в плазме. Не рекомендуется совместное применение софосбувира/велтапасвира в составе схем лечения, содержащих эфавиренз.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 44 %

Cmin: ↑ 84 %

Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 %

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 %

Cmin: ↔

Коррекция дозы не требуется.

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (с интервалом 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, когда тенофовир дизопроксил фумарат применялся одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовир дизопроксил фумарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Общие

Перед началом терапии тенофововира дизопроксил фумаратом всем пациентам, инфицированным ВГВ, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ (см. ниже раздел «Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ‑1. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лекарственным средством существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Меры по профилактике передачи инфекции должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B. Пациентам следует разъяснить, что отсутствуют доказательства того, что тенофововира дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать применять соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофововира дизопроксил фумарат или тенофововира алафенамид.
Не применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Не рекомендуется одновременное применение тенофововира дизопроксил фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофововира дизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, которое усиливает фосфорилирование (т.е. активацию) диданозина. Сниженная доза (250 мг) диданозина, применяемая вместе с тенофововира дизопроксил фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Трехкомпонентная терапия нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ, когда тенофововира дизопроксил фумарат применялся в комбинации с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения один раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир выводится преимущественно почками. При применении тенофововира дизопроксил фумарата в клинической практике поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

Рекомендуется расчет клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофововира дизопроксил фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска нарушений функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек контроль функции почек следует проводить чаще.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофововира дизопроксил фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофововира дизопроксил фумаратом у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Одновременное применение и риск нефротоксичности

Следует избегать применения тенофововира дизопроксил фумарата одновременно с применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) или недавно применявшихся. Если избежать одновременного применения тенофововира дизопроксил фумарата и нефротоксических средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофововира дизопроксил фумарат, и у пациент游戏副本

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или хронического гепатита B составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей.

Хронический гепатит B

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условия прекращения терапии могут включать:

лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК-вируса гепатита B с появлением anti-HBe) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии;
лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее чем до сероконверсии HBs или появления признаков потери эффективности терапии. При длительном лечении, продолжающемся более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторную оценку терапии, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остаётся эффективной для пациента.

Дети

ВИЧ-1. Подросткам в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Хронический гепатит B. Подросткам в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодняшний день неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента её приёма прошло менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, а затем продолжить приём по обычному графику. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента её приёма прошло более 12 часов, то есть почти настало время приёма следующей дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить приём препарата по графику.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём таблетки не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день отсутствуют данные, на основании которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (СКК < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при лёгких нарушениях функции почек (СКК 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине тенофовир дизопроксил фумарат следует применять у пациентов с нарушениями функции почек только в том случае, если потенциальная польза лечения превышает риск. Рекомендуется корректировка интервала дозирования для пациентов с СКК < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Лёгкие нарушения функции почек (СКК 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (СКК 30–49 мл/мин). Приём 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-негативных пациентов и пациентов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различной степенью почечных нарушений, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа, однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. В связи с этим клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы невозможна из-за отсутствия таблеток с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата у пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применять увеличенные интервалы приёма следующим образом:

при тяжёлых нарушениях функции почек: по 1 таблетке принимать каждые 72–96 часов (2 раза в неделю);
пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.

* В целом, приём 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью около 4 часов каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала дозирования не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования препарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов, которым не проводится гемодиализ, с СКК < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

При прекращении приёма препарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без неё, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки перорально с пищей.

Если у пациентов возникают трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчить и растворить в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке за пациентом следует наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Лечение

Тенофовир может быть выведен с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовавира дизопроксил фумарат. У пациентов, принимающих препарат, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовавира дизопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Обычно это явления со стороны желудочно-кишечного тракта лёгкой и умеренной степени тяжести. Примерно у 1 % пациентов, получавших лечение тенофовавира дизопроксил фумаратом, терапия была прекращена из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовавира дизопроксил фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовавира дизопроксил фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. В ходе клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовавира дизопроксил фумарат была тошнота (5,4 %).

Сообщалось о случаях тяжёлого обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовавира дизопроксил фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основана на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовавира дизопроксил фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовавира дизопроксил (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензомом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В в основном основана на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали 245 мг тенофовавира дизопроксил (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовавира дизопроксил фумарата. После начального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта – Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщалось у пациентов, получавших лечение тенофовавира дизопроксил фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта – Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовавира дизопроксил фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовавира дизопроксил фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином и тенофовавира дизопроксил фумаратом (n = 45) или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приёма тенофовавира дизопроксил фумарата у 7 % пациентов лечение было прекращено из-за побочных реакций, а у 9 % пациентов наблюдалось подтверждённое повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтверждённый уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл к 48 неделе. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приёма тенофовавира и группой приёма энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7 из 45) пациентов группы приёма тенофовавира дизопроксил фумарата, у 4 % (2 из 45) пациентов группы приёма эмтрицитабина и тенофовавира дизопроксил фумарата и у 14 % (3 из 22) пациентов группы приёма энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13 % (6 из 45) пациентов группы приёма тенофовавира дизопроксил фумарата, у 13 % (6 из 45) пациентов группы приёма эмтрицитабина и тенофовавира дизопроксил фумарата и у 9 % (2 из 22) пациентов группы приёма энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтверждённый уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл.

На 168-й неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составляла 13 % (6 из 45) в группе приёма тенофовавира дизопроксил фумарата, 11 % (5 из 45) — в группе приёма эмтрицитабина и тенофовавира дизопроксил фумарата и 14 % (3 из 22) — в группе приёма энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18 % (8 из 45) в группе приёма тенофовавира дизопроксил фумарата, 7 % (3 из 45) — в группе приёма эмтрицитабина и тенофовавира дизопроксил фумарата и 9 % (2 из 22) — в группе приёма энтекавира.

Сообщалось, что пациенты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на исходном уровне имели более высокий риск развития серьёзных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций к тенофовавира дизопроксил фумарату не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовавира дизопроксил фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовавира дизопроксил фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальной (по крайней мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения тяжести. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2. Сводная таблица побочных реакций, связанных с приёмом тенофовавира дизопроксил фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

Классы систем органов и частота	Побочные реакции
Нарушения питания и обмена веществ
Очень часто	Гипофосфатемия¹
Нечасто	Гипокалиемия¹
Редко	Лактоацидоз
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение
Часто	Головная боль
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто	Повышенный уровень трансаминаз
Редко	Жировая дегенерация печени, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Сыпь
Редко	Ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Нечасто	Рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹
Редко	Остеомаляция (проявляется болями в костях и редко является причиной переломов)^1,2, миопатия¹
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони)
Редко	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)², нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения
Очень часто	Астения
Часто	Утомление

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых исследований, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарату. Категория частоты была определена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших тенофовир дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина полностью не прекращалось, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующую терапию, обладающую нефротоксичностью) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические нарушения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения, превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и начальный уровень в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ ассоциировались с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀ копий/мл, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение у подростков

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПК, наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115) с участием 106 пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 до < 18 лет) с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовиром дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов в возрасте от 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовиром дизопроксила фумаратом данной популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В случае возникновения побочных реакций следует обратиться к врачу.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе с осушителем из силикагеля. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.