Tenofovir disoproxil fumarato
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)
Composizione:
Principio attivo: tenofovir disoproxil;
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, corrispondenti a 245 mg di tenofovir disoproxil;
Eccipienti: amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, Opadry White (Y-1-7000).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore bianco, con impresso «TDF» su un lato e liscio sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa.
Codice ATC J05A F07.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Mecanismo d'azione ed effetti farmacodinamici
Il tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato di un profarmaco, il tenofovir disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo del nucleoside monofosfato (nucleotide). Il tenofovir viene poi trasformato nel suo metabolita attivo, il tenofovir difosfato, attraverso enzimi cellulari espressi costitutivamente. Il tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di circa 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMCs) attivate e di circa 50 ore in quelle di riposo. Il tenofovir difosfato inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e la polimerasi del virus dell'epatite B (HBV) competendo direttamente con il substrato naturale desossiribonucleotide e interrompendo la catena del DNA dopo l'incorporazione nel DNA. Il tenofovir difosfato è un inibitore debole delle polimerasi cellulari α, β e γ. In esperimenti in vitro, il tenofovir, a concentrazioni fino a 300 µmol/l, non ha influenzato la sintesi del DNA mitocondriale né la produzione di acido lattico.
Dati relativi al virus HIV.
Attività antivirale contro HIV in vitro. La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (EC50) del ceppo di laboratorio wild-type HIV-1IIIB è compresa tra 1–6 µmol/l nelle linee cellulari linfoidi e 1,1 µmol/l contro gli isolati principali del sottotipo B dell'HIV-1 nei PBMCs. Il tenofovir è attivo anche contro i sottotipi A, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1 e contro l'HIVBaL nei monociti/macrophagi primari. Il tenofovir mostra attività in vitro contro l'HIV-2 con un EC50 di 4,9 µmol/l nelle cellule MT-4.
Resistenza. Ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e mutazione K65R nella trascrittasi inversa sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti. Si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi con mutazione K65R (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Inoltre, la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 determina un basso livello di ridotta sensibilità al tenofovir.
Negli studi clinici condotti in pazienti precedentemente trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir disoproxil (fumarato) alla dose di 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti il cui HIV presentava 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W nella trascrittasi inversa, hanno mostrato una risposta ridotta al trattamento con tenofovir disoproxil (come fumarato) alla dose di 245 mg.
Dati relativi al virus dell'epatite B (HBV).
Attività antivirale contro HBV in vitro. L'attività antivirale in vitro del tenofovir contro HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per il tenofovir sono risultati compresi tra 0,14 e 1,5 µmol/l, mentre i valori di CC50 (concentrazione citotossica al 50%) erano > 100 µmol/l.
Resistenza. Non sono state identificate mutazioni di HBV associate alla resistenza al tenofovir disoproxil fumarato. In saggi cellulari, i ceppi di HBV che presentano le mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate alla resistenza alla lamivudina e alla telbivudina, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con le mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con le mutazioni rtA181V e rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 2,9 a 10 volte rispetto al virus wild-type. I virus con la mutazione rtA181T sono rimasti sensibili al tenofovir con valori di EC50 pari a 1,5 volte quelli del virus wild-type.
L'efficacia del tenofovir disoproxil è stata dimostrata in pazienti adulti con epatite cronica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa, sia compensata che scompensata, in base a risposte virologiche, biochimiche e sierologiche. I pazienti trattati con tenofovir disoproxil includevano soggetti naïve, pazienti precedentemente trattati con lamivudina, adefovir dipivoxil, nonché pazienti con mutazioni di resistenza preesistenti alla lamivudina e/o all'adefovir dipivoxil. L'efficacia è stata inoltre dimostrata in base a risposte istologiche in pazienti compensati.
Farmacocinetica.
Il tenofovir disoproxil fumarato è un profarmaco solubile in acqua che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.
Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel componente attivo tenofovir difosfato.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale in pazienti con infezione da HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Dopo somministrazione ripetuta di tenofovir disoproxil fumarato con cibo in pazienti con infezione da HIV, i valori medi (coefficiente di variazione, % [CV, %]) di Cmax, AUC0 e Cmin del tenofovir sono stati rispettivamente 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng×h/ml e 64,4 (39,4 %) ng/ml. La concentrazione massima di tenofovir nel siero si osserva entro 1 ora dopo somministrazione a digiuno e entro 2 ore se assunto con cibo. L'assorbimento orale del tenofovir disoproxil fumarato a digiuno determina una biodisponibilità di circa il 25%. L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e della Cmax di circa il 14%. Dopo la prima dose di tenofovir disoproxil fumarato assunta dopo un pasto ricco di grassi, il valore mediano della Cmax nel siero è risultato compreso tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir si distribuisce in numerosi tessuti, con concentrazioni più elevate osservate nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Il legame in vitro del tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente, nell'intervallo di concentrazioni del tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml.
Biotrasformazione
Studi in vitro hanno mostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni significativamente più elevate (circa 300 volte) rispetto a quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito il metabolismo di farmaci in vitro mediato da alcuna delle principali isoforme CYP450 umane coinvolte nella biotrasformazione (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Il tenofovir disoproxil fumarato alla concentrazione di 100 µmol/l non ha influenzato alcuna isoforma CYP450, eccetto CYP1A1/2, dove è stata osservata una riduzione minima (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Alla luce di questi dati, interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e farmaci metabolizzati da CYP450 sono improbabili.
Eliminazione
Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni attraverso filtrazione glomerulare e un sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70-80% della dose viene escreta invariata nelle urine. La clearance totale è di circa 230 ml/h/kg (circa 300 ml/min); la clearance renale è di circa 160 ml/h/kg (circa 210 ml/min), superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è compresa tra 12 e 18 ore.
Studi hanno dimostrato che il tenofovir entra nella cellula del tubulo prossimale attraverso i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 e viene escreto nell'urina tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).
Linearità/non linearità
I parametri farmacocinetici del tenofovir non dipendono dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato nell'intervallo da 75 a 600 mg e non sono influenzati dalla somministrazione ripetuta a qualsiasi livello di dose.
Età
Studi farmacocinetici in pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non sono stati condotti.
Sesso
Dati limitati sulla farmacocinetica del tenofovir in donne indicano che il sesso non ha un impatto significativo.
Appartenenza etnica
La farmacocinetica in diverse popolazioni etniche non è stata specificamente studiata.
Uso in bambini e adolescenti
HIV-1. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario del tenofovir sono stati valutati in 8 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con infezione da HIV e peso corporeo ≥ 35 kg. Il valore medio (± DS) della Cmax è stato 0,38±0,13 µg/ml e dell'AUCtau 3,39±1,22 µg×h/ml. L'esposizione al tenofovir in pazienti adolescenti che ricevono 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno è risultata simile a quella osservata in pazienti adulti che ricevono 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno.
Epatite B cronica. L'effetto allo stato stazionario del tenofovir in pazienti HBV-positivi (età da 12 a < 18 anni) che hanno ricevuto una singola dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è risultato simile a quello osservato negli adulti che hanno ricevuto una singola dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato).
Studi farmacologici in bambini di età ≥ 12 anni, inclusi quelli con compromissione renale, non sono stati condotti.
Compromissione renale
I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione di una singola dose di 245 mg di tenofovir disoproxil a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con diversi gradi di compromissione renale, definiti in base al valore basale della clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale: CrCl > 80 ml/min; lieve compromissione: CrCl 50–79 ml/min; moderata compromissione: CrCl 30–49 ml/min; grave compromissione: CrCl 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl > 80 ml/min), l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2185 (12 %) ng×h/ml a 3064 (30 %) ng×h/ml, 6009 (42 %) ng×h/ml e 15985 (45 %) ng×h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale. Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni porti a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e livelli Cmin più bassi in pazienti con compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto.
In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) in emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sessioni di dialisi aumenta significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1032 ng/ml e un valore medio di AUC0–48h di 42857 ng×h/ml.
Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le somministrazioni di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) in pazienti con CrCl < 50 ml/min e in quelli con ESRD che richiedono dialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
La farmacocinetica del tenofovir in pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) e in pazienti con ESRD trattati con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.
La farmacocinetica del tenofovir in pazienti pediatrici con insufficienza renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati per raccomandazioni posologiche (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Compromissione epatica
Una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV e HBV con diversi gradi di compromissione epatica, classificati secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono risultati significativamente modificati nei pazienti con compromissione epatica, indicando che non è necessaria alcuna modifica posologica. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0–∞ del tenofovir sono stati rispettivamente 223 (34,8 %) ng/ml e 2050 (50,8 %) ng×h/ml in soggetti senza compromissione epatica, 289 (46,0 %) ng/ml e 2310 (43,5 %) ng×h/ml in soggetti con compromissione epatica moderata e 305 (24,8 %) ng/ml e 2740 (44,0 %) ng×h/ml in soggetti con compromissione epatica grave.
Farmacocinetica intracellulare
Nei monociti nucleati del sangue periferico umano non replicanti, l'emivita del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMCs stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Infezione da HIV-1
Il medicinale è indicato per il trattamento di pazienti infettati da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Il medicinale è indicato per il trattamento di adolescenti infettati da HIV-1 di età compresa tra 12 e < 18 anni con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) o tossicità che escludono l'uso di farmaci di prima linea.
La scelta del medicinale per il trattamento di pazienti infettati da HIV-1 precedentemente trattati con agenti antiretrovirali deve basarsi sui dati individuali del test di resistenza virale e/o sulla storia terapeutica del paziente.
Epatite B
Il medicinale è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adulti con:
- malattia epatica compensata, con segni di replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e reperti istologici di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere la sezione «Farmacodinamica»);
- conferma di epatite B resistente alla lamivudina (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»);
- malattia epatica scompensata (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» ed «Effetti indesiderati»).
Il medicinale è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con:
- malattia epatica compensata, segni di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di ALT e reperti istologici di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» ed «Effetti indesiderati»).
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Età pediatrica inferiore a 12 anni.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.
Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può concludere che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.
Non è raccomandata l’associazione. Il medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.
Didanosina. L’associazione di tenofovir disoproxil fumarato con didanosina non è raccomandata (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e la tabella 1).
Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir è principalmente eliminato dai reni, l’uso contemporaneo di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la filtrazione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio, cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.
L’uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’uso contemporaneo o recente di medicinali nefrotossici. Questi includono, ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Poiché il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un’attenzione particolare quando viene somministrato in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato.
Altre interazioni. Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali sono riportate nella tabella 1 sottostante (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»).
Tabella 1. Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali
| Medicinale per indicazione terapeutica (dose in milligrammi) |
Effetto sui livelli del farmaco, variazione percentuale media AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione per la somministrazione concomitante con Tenofovir disoproxil fumarato, 300 mg |
| ANTINFETTIVI |
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| Antiretrovirali |
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| Inibitori della proteasi |
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| Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) |
Atazanavir: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'esposizione aumentata al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) |
Lopinavir/ritonavir. Non vi è un effetto significativo sui parametri di PK di lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'esposizione aumentata al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) |
Darunavir. Non vi è un effetto significativo sui parametri di PK di darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'esposizione aumentata al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
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| Didanosina |
La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40–60 % dell'esposizione sistemica alla didanosina, il che può aumentare il rischio di effetti avversi correlati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta letali, di pancreatite e acidosi lattica. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stata associata a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la fosforilazione della didanosina (cioè la forma attiva). Una riduzione della dose (250 mg) di didanosina somministrata insieme al tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di fallimento virologico in diversi studi clinici su combinazioni terapeutiche per l'infezione da HIV-1. |
Non si raccomanda l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Adefovir dipivoxil |
AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Il tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato contemporaneamente all'adefovir dipivoxil (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Entecavir |
AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato contemporaneamente all'entecavir. |
| Antivirali per epatite di tipo C |
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| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↑ 96 % Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale, qualora non siano disponibili altre opzioni terapeutiche (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 37 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale, qualora non siano disponibili altre opzioni terapeutiche (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65 % Cmax: ↑ 61 % Cmin: ↑ 115 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Velapatasvir: AUC: ↑ 142 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 301 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 39 % |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % Cmax: ↓ 38 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 52 % |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % Cmax: ↓ 41 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↑ 63 % Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % Cmin: ↔ |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 46 % Cmin: ↑ 70 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velapatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Cmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % |
L'aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir e darunavir/ ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere utilizzata solo con un controllo frequente della funzionalità renale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatasvir: AUC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81 % Cmax: ↑ 77 % Cmin: ↑ 121 % |
Si prevede che l'uso concomitante di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz riduca la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non si raccomanda la somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir come parte di regimi terapeutici contenenti efavirenz. |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 % |
Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»). |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
1 Dati ottenuti con l'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (con intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.
2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.
3 Lo studio è stato condotto con una dose aggiuntiva di voxilaprevir da 100 mg per raggiungere le esposizioni a voxilaprevir previste nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.
Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato contemporaneamente a emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus e al contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto con il cibo, poiché quest'ultimo aumenta la disponibilità biologica del tenofovir (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Caratteristiche particolari di impiego.
Generalità
Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, a tutti i pazienti infetti da HBV deve essere proposto un test anticorpale per l'HIV (vedere le sezioni seguenti «Infezione concomitante da HIV-1 e epatite B»).
HIV‑1. Poiché non è stato dimostrato che l'inibizione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduca in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione conformemente alle raccomandazioni nazionali.
Epatite cronica B. I pazienti devono essere informati che non esistono prove che il tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio di trasmissione dell'HBV ad altre persone tramite contatto sessuale o esposizione al sangue. Devono essere continuamente adottate misure preventive adeguate.
Uso concomitante con altri medicinali
- Non utilizzare con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
- Non utilizzare contemporaneamente con adefovir dipivoxil.
- Non è raccomandato l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò determina un aumento del 40–60% dell'esposizione sistemica alla didanosina, aumentando il rischio di effetti indesiderati correlati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stato associato a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione del dosaggio (250 mg) della didanosina somministrata insieme al tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di fallimento virologico con diverse combinazioni di trattamento studiate per l'infezione da HIV-1.
Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi
Sono stati segnalati casi di elevata frequenza di fallimento virologico e comparsa precoce di resistenza in pazienti HIV positivi quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, nonché con lamivudina e didanosina somministrati una volta al giorno.
Effetti sui reni e sulle ossa negli adulti
Effetti sulla funzionalità renale
Il tenofovir è principalmente eliminato dai reni. Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l'uso clinico di tenofovir disoproxil fumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Monitoraggio della funzionalità renale
Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e di controllare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) a 2–4 settimane dal trattamento, a 3 mesi dal trattamento e successivamente ogni 3–6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni renali, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.
Trattamento delle malattie renali
Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min, in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda una rivalutazione della funzionalità renale entro 1 settimana, compresa la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Si deve anche considerare la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o con livello di fosfato nel siero ridotto a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata un'altra causa.
Uso concomitante e rischio di tossicità renale
Si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e medicinali nefrotossici non può essere evitato, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.
Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di dosi elevate di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o di più FANS in pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. In caso di assunzione concomitante del medicinale con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.
Un rischio più elevato di insufficienza renale è stato osservato in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. È necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale in questi pazienti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale, si deve valutare attentamente l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.
Non sono state effettuate valutazioni cliniche del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che assumevano medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di ioni organici umani (human organic anion transporter – hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – noto medicinale nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere coinvolti nella secrezione tubulare e parzialmente nell'eliminazione renale del tenofovir e del cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere alterata in caso di somministrazione concomitante. A meno che non sia strettamente necessario, l'uso concomitante di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato. Se tale uso non può essere evitato, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Alterazioni della funzionalità renale
La sicurezza renale dell'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in modo molto limitato in pazienti adulti con alterazioni della funzionalità renale (CrCl < 80 ml/min).
Pazienti adulti con CrCl < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi
I dati sulla sicurezza dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con alterazioni renali sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil fumarato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso dal trattamento supera i potenziali rischi. L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale acuta (CrCl < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi. Se non esiste un'alternativa terapeutica, è necessario adattare l'intervallo di somministrazione e monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).
Effetti sulle ossa
In pazienti HIV positivi, in uno studio clinico controllato della durata di 144 settimane che confrontava tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali, entrambi i gruppi sperimentali hanno mostrato una lieve riduzione della densità minerale ossea (DMO) del femore e della colonna vertebrale. Dopo 144 settimane, la riduzione della DMO della colonna vertebrale e i cambiamenti nei biomarcatori ossei sono stati significativamente maggiori nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato. Le riduzioni della DMO del femore sono state significativamente maggiori in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, dopo 144 settimane non è stato osservato un aumento del rischio di fratture o evidenze di alterazioni cliniche significative dello stato osseo.
In altri studi (prospettici e incrociati), la riduzione più pronunciata della DMO è stata osservata in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato. Si devono considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi e alto rischio di fratture.
Anomalie ossee (raramente causa di fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee, si devono ottenere le opportune consulenze specialistiche.
Effetti sui reni e sulle ossa nella popolazione pediatrica
Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine della tossicità renale e ossea. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere completamente stabilita. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, su base individuale, il rapporto rischio/beneficio del trattamento, decidere sul monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di integratori dietetici.
Monitoraggio della funzionalità renale
La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata durante il trattamento, come negli adulti (vedere sopra).
Trattamento delle alterazioni della funzionalità renale
Se il livello di fosfato nel siero è confermato inferiore a 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, la funzionalità renale deve essere controllata entro una settimana, compresa la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, è necessario consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata un'altra causa.
Uso concomitante e rischio di tossicità renale
Vedere le raccomandazioni sopra riportate per gli adulti.
Insufficienza renale
L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»); pertanto, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato non deve essere prescritto a questi pazienti pediatrici. Nei bambini che sviluppano insufficienza renale durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il trattamento deve essere interrotto.
Effetti sulle ossa
Il medicinale può causare una riduzione della DMO. L'impatto delle variazioni della DMO associate all'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea a lungo termine e sul futuro rischio di fratture è attualmente sconosciuto (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Se vengono riscontrate o sospettate anomalie ossee nei bambini, è necessario consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.
Malattie epatiche
I dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale in pazienti con trapianto epatico sono molto limitati.
I dati sulla sicurezza ed efficacia dell'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da epatite B con malattia epatica scompensata e punteggio > 9 secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte sono limitati. Tali pazienti hanno un rischio più elevato di reazioni avverse gravi a carico del fegato e dei reni. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere monitorati con maggiore attenzione.
Peggioramento dell'epatite
Peggioramento durante il trattamento. I peggioramenti spontanei dell'epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzati da un aumento temporaneo del livello di ALT nel siero. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti il livello di ALT nel siero può aumentare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti del livello di ALT nel siero generalmente non sono associati ad aumenti della concentrazione di bilirubina nel siero o a decompensazione epatica. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio aumentato di decompensazione epatica dopo un peggioramento dell'epatite e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento.
Peggioramento dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di epatite acuta in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B. I peggioramenti dopo il trattamento sono generalmente associati a un aumento del DNA HBV, la maggior parte dei quali si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati riportati peggioramenti gravi, inclusi casi fatali. Nei 6 mesi successivi all'interruzione del trattamento per epatite B, lo stato funzionale epatico deve essere monitorato mensilmente tramite parametri clinici e di laboratorio. Se necessario, può essere ripreso il trattamento per epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo il trattamento può portare a decompensazione epatica.
Nei pazienti con malattia epatica scompensata, i peggioramenti dell'epatite sono particolarmente gravi e talvolta fatali.
Infezione concomitante da epatite C o D. Non esistono dati sull'efficacia dell'uso di tenofovir in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C o D.
Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B. A causa del rischio di sviluppo di resistenza all'HIV, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere somministrato ai pazienti con infezione concomitante HIV/HBV solo come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. I pazienti con alterazioni epatiche pregresse, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza aumentata di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata (TARV), e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si riscontrano segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento. Tuttavia, si deve notare che l'aumento del livello di ALT può essere parte del processo di eliminazione nei pazienti con epatite virale B durante il trattamento con tenofovir (vedere sopra «Peggioramento dell'epatite»).
Uso con specifici agenti antivirali per l'epatite C
Quando tenofovir disoproxil fumarato è usato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando usato in combinazione con uno schema terapeutico per l'HIV che contiene tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxil fumarato, prescritto in combinazione con un inibitore della proteasi HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale. I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir insieme a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati correlati a tenofovir disoproxil fumarato.
Parametri di massa corporea e metabolismo
Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti si può osservare un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati sia al trattamento che allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze dell'impatto del trattamento, mentre per l'aumento della massa corporea non esistono prove sostanziali relative a un trattamento specifico. Il monitoraggio dei lipidi e del glucosio ematico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti clinicamente.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero
Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano danni mitocondriali di grado variabile, indotti principalmente da stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV negativi di età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Ciò riguarda principalmente schemi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Questi eventi erano spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici con insorgenza tardiva (ipertensione, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici associati a gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente neurologiche, in utero. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti HIV positivi con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della TARV, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare gravi condizioni cliniche o un'esacerbazione dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni si sono verificate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARV. Esempi tipici includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, trattato.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o epatite autoimmune) che si sviluppano in seguito a riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia riportato è molto variabile, e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia HIV avanzata e/o con esposizione prolungata alla TARV. I pazienti devono consultare un medico se avvertono dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.
Pazienti anziani
L'uso di tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti anziani spesso hanno una funzionalità renale ridotta, pertanto si deve usare cautela nella prescrizione di tenofovir disoproxil fumarato a questi pazienti.
Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Un gran numero di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze concluse) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata a tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sulla funzione riproduttiva. L'uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza è possibile se necessario.
Allattamento
È stato dimostrato che il tenofovir penetra nel latte materno. Le informazioni disponibili sull'effetto del tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Pertanto, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.
Generalmente, alle donne infette da HIV e HBV non è raccomandato l'allattamento al seno al fine di evitare la trasmissione dell'infezione da HIV o HBV al bambino.
Fertilità
Il numero di dati clinici sull'effetto di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità è limitato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può verificarsi vertigine.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV e/o dell’epatite B cronica.
Dosaggio
Adulti
La dose raccomandata per il trattamento dell’HIV o dell’epatite B cronica è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo.
Epatite B cronica
La durata ottimale del trattamento non è nota. I criteri per l’interruzione del trattamento possono essere i seguenti:
- nei pazienti positivi per l’antigene del virus dell’epatite B (HBeAg) senza cirrosi, il trattamento deve durare almeno 6-12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (scomparsa dell’antigene del virus dell’epatite B e del DNA del virus dell’epatite B con comparsa dell’anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Dopo l’interruzione del trattamento, è necessario monitorare regolarmente i livelli sierici di ALT e DNA del virus dell’epatite B per individuare eventuali recidive tardive della viremia;
- nei pazienti negativi per l’antigene del virus dell’epatite B senza cirrosi, il trattamento deve durare almeno fino alla sieroconversione HBs o fino alla comparsa di segni di perdita di efficacia. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda una rivalutazione periodica del trattamento per confermare che la terapia scelta rimanga efficace per il paziente.
Bambini
HIV-1. Nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»).
Epatite B cronica. Nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). La durata ottimale del trattamento attualmente non è nota.
Dose dimenticata
Se il paziente dimentica di assumere la dose e non sono trascorse più di 12 ore dall’orario previsto, deve assumere il farmaco il prima possibile con il cibo, quindi continuare seguendo il normale schema di somministrazione. Se il paziente dimentica di assumere la dose e sono trascorse più di 12 ore, cioè è quasi l’ora di assumere la dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare con lo schema abituale.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione del farmaco, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione, non è necessario assumere un’altra compressa.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Insufficienza renale. Il tenofovir viene eliminato dall’organismo attraverso le urine; pertanto, i pazienti con disfunzione renale sono esposti a un livello più elevato di tenofovir.
Adulti. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina, CrCl < 50 ml/min) sono limitati. Non sono stati valutati a lungo termine i parametri di sicurezza nei pazienti con lieve compromissione renale (CrCl 50–80 ml/min). Per tale motivo, tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione renale solo se il beneficio terapeutico potenziale supera il rischio. Si raccomanda un’adeguata modifica dell’intervallo di somministrazione nei pazienti con CrCl < 50 ml/min, inclusi quelli sottoposti a emodialisi.
Lieve compromissione renale (CrCl 50–80 ml/min). I dati limitati provenienti dagli studi clinici nei pazienti con lieve compromissione renale supportano l’uso di tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno.
Compromissione renale moderata (CrCl 30–49 ml/min). L’assunzione di 1 compressa ogni 48 ore è possibile sulla base della modellizzazione dei dati farmacocinetici di dose singola in soggetti HIV-negativi e non infetti dal virus dell’epatite B con diversi gradi di compromissione renale, inclusa l’insufficienza renale allo stadio terminale che richiede emodialisi. Tuttavia, questo schema posologico non è stato confermato negli studi clinici. Per tale motivo, è necessario monitorare attentamente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Pazienti con grave compromissione renale (CrCl < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi. Non è possibile applicare un’adeguata riduzione del dosaggio a causa dell’assenza di compresse con diverso contenuto di principio attivo; pertanto, l’uso del farmaco in questi pazienti non è raccomandato. Se non esistono alternative terapeutiche, possono essere utilizzati intervalli di somministrazione prolungati nel modo seguente:
- nei pazienti con grave compromissione renale: 1 compressa ogni 72–96 ore (2 volte alla settimana);
- nei pazienti sottoposti a emodialisi: 1 compressa ogni 7 giorni dopo il termine della sessione di emodialisi*.
* In generale, 1 volta alla settimana, assumendo 3 sessioni di emodialisi a settimana della durata di circa 4 ore ciascuna, oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi.
Tali modifiche degli intervalli di somministrazione non sono state confermate negli studi clinici. La modellizzazione suggerisce che un intervallo prolungato tra le dosi di compresse rivestite con film non sia ottimale e possa portare a un aumento della tossicità e, eventualmente, a una risposta inadeguata. Per tale motivo, è necessario monitorare attentamente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti con CrCl < 10 ml/min che non ricevono emodialisi.
Bambini. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Nei pazienti con epatite B cronica, con o senza infezione concomitante da HIV, è necessario un attento monitoraggio dopo l’interruzione del trattamento per rilevare segni di riacutizzazione dell’epatite (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Modalità di somministrazione
Le compresse devono essere assunte una volta al giorno per via orale con il cibo.
Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e bevute immediatamente.
Bambini.
La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio.
Sintomi
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto standard.
Trattamento
Il tenofovir può essere rimosso mediante emodialisi, con un valore mediano di clearance pari a 134 ml/min. L’eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
HIV-1 ed epatite B. Sono stati riportati raramente casi di alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale e casi non comuni di tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), talvolta associati a anomalie ossee (raramente fratture) in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti in trattamento con questo medicinale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
HIV-1. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali si verificano in circa un terzo dei pazienti. Si tratta generalmente di disturbi gastrointestinali di lieve o moderata entità. Circa l'1% dei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali.
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò aumenta il rischio di effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Epatite B. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (per lo più di lieve entità) si verificano in circa il 25% dei pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti infettati dal virus dell'epatite B, l'effetto indesiderato più comune associato a tenofovir disoproxil fumarato è stata la nausea (5,4%).
Sono stati riportati casi di grave esacerbazione dell'epatite sia in pazienti in trattamento che in pazienti che hanno interrotto la terapia per epatite B (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
La valutazione degli effetti indesiderati da tenofovir disoproxil fumarato si basa sui dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici e nell'analisi post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati riportati sono indicati nella Tabella 2.
Studi clinici su HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici su HIV-1 si basa sui risultati di due studi in cui 653 pazienti precedentemente trattati hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 24 settimane, e sui dati di uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti naïve hanno assunto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in associazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.
Studi clinici sull'epatite B. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici sull'epatite B si basa principalmente sui risultati di due studi comparativi randomizzati in doppio cieco controllati, in cui 641 pazienti con epatite B cronica e malattia epatica compensata hanno ricevuto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno (n = 215) per 48 settimane. Gli effetti indesiderati osservati durante un trattamento continuativo di 384 settimane erano coerenti con il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato. Dopo una riduzione iniziale di circa 4,9 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (secondo l'equazione MDRD - Modification of Diet in Renal Disease) dopo le prime 4 settimane di trattamento, il tasso annuo di riduzione della funzionalità renale rispetto al valore basale nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato è stato di 1,41 ml/min/anno (secondo la formula di Cockcroft-Gault) e di 0,74 ml/min/1,73 m²/anno (secondo l'equazione MDRD).
Pazienti con malattia epatica scompensata. Il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio in doppio cieco controllato attivo (GS-US-174-0108), in cui i pazienti hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) per 48 settimane.
Nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, e nel 9% dei pazienti si è verificato un aumento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl entro la 48ª settimana. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra il gruppo combinato di tenofovir e il gruppo di entecavir. Dopo 168 settimane, l'intolleranza è stata osservata nel 16% (7 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 4% (2 su 45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e nel 14% (3 su 22) del gruppo entecavir. Un aumento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl è stato osservato nel 13% (6 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 13% (6 su 45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e nel 9% (2 su 22) del gruppo entecavir.
Alla 168ª settimana, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, l'incidenza di decessi è stata del 13% (6 su 45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, dell'11% (5 su 45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e del 14% (3 su 22) nel gruppo entecavir. L'incidenza di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8 su 45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, del 7% (3 su 45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e del 9% (2 su 22) nel gruppo entecavir.
È stato riportato che i pazienti con un punteggio elevato secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte al basale avevano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Pazienti con epatite B cronica resistenti alla lamivudina. Nessun nuovo effetto indesiderato associato a tenofovir disoproxil fumarato è stato identificato in uno studio randomizzato in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) per 240 settimane.
Gli effetti indesiderati con una relazione potenziale (almeno possibile) con il trattamento sono elencati di seguito per classi di sistemi organi e frequenza. Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).
Tabella 2. Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati all'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato, basata su studi clinici e analisi post-marketing.
| Classi di sistemi e organi e frequenza |
Reazioni avverse |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Molto frequente |
Ipofofatemìa1 |
| Non comune |
Ipokaliemia1 |
| Raro |
Lattato acidosi |
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
Vertigini |
| Frequente |
Cefalea |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Molto frequente |
Diaria, vomito, nausea |
| Frequente |
Dolore addominale, distensione addominale, meteorismo |
| Non comune |
Pancreatite |
| Patologie epatobiliari |
|
| Frequente |
Aumento delle transaminasi |
| Raro |
Steatosi epatica, epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
Eruzione cutanea |
| Raro |
Angioedema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Non comune |
Rabdomiolisi1, debolezza muscolare1 |
| Raro |
Osteomalacia (si manifesta con dolore osseo e raramente è causa di fratture)1, 2, miopatia1 |
| Patologie renali e urinarie |
|
| Non comune |
Aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) |
| Raro |
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)2, diabete nefrogeno non glicosurico |
| Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
| Molto frequente |
Astenia |
| Frequente |
Stanchezza |
1 La reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.
2 La reazione avversa è stata segnalata durante la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati né nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).
Descrizione delle singole reazioni avverse
HIV-1 ed epatite B.
Insufficienza renale. Poiché il medicinale può causare alterazioni della funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio della funzione renale (vedi sezioni «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Profilo riassuntivo della sicurezza*»). La tubulopatia renale prossimale è stata generalmente risolta o migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti il declino del clearance della creatinina non si è arrestato completamente, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per danni renali, pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) hanno un rischio maggiore di recupero incompleto della funzione renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
HIV-1.
Interazione con la didanosina. L’assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, aumentando il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedi sezione «*Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione*»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.
Alterazioni metaboliche. Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (cART), può manifestarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o l’epatite autoimmune); tuttavia, l’intervallo di tempo tra l’inizio del trattamento e la comparsa della malattia è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio della terapia (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Necrosi ossea. Sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con fattori di rischio noti, con malattia da HIV avanzata o con esposizione prolungata alla cART. L’incidenza di tale evento non è nota (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Epatite B.
Peggioramento dell’epatite durante il trattamento. Negli studi condotti su pazienti naïve ai nucleosidi, un aumento dell’ALT durante il trattamento superiore a 10 volte il limite superiore del range normale e superiore al valore basale di 2 volte è stato osservato nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L’aumento dell’ALT ha mostrato un tempo medio di insorgenza di 8 settimane e si è risolto con un trattamento prolungato. Nella maggior parte dei casi, tali aumenti dell’ALT sono stati associati a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10 copie/ml, precedente o contemporanea all’aumento dell’ALT. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Peggioramento dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione della terapia per epatite B in pazienti infettati dal virus dell’epatite B, sono state osservate manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell’epatite (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Uso nei pazienti adolescenti
HIV-1.
Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-104-0321) che ha coinvolto 87 pazienti adolescenti (età compresa tra 12 e < 18 anni) sieropositivi per HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedi sezione «*Farmacodinamica*»). Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezioni «*Farmacodinamica*» e «*Tabella riassuntiva delle reazioni avverse*»).
Negli adolescenti sieropositivi per HIV-1, i valori Z del BMD osservati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato sono risultati inferiori rispetto a quelli osservati con placebo.
Epatite B cronica.
Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) che ha coinvolto 106 pazienti adolescenti (età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezioni «*Farmacodinamica*» e «*Tabella riassuntiva delle reazioni avverse*»).
Una riduzione del BMD è stata osservata negli adolescenti infettati da HBV. Il valore Z del BMD osservato nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era simile a quello dei pazienti trattati con placebo (vedi sezioni «*Farmacodinamica*» e «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Altre popolazioni speciali
Pazienti di età avanzata. Non sono stati condotti studi sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti anziani sono più propensi a presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del tenofovir disoproxil fumarato in questa popolazione (vedi sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti con insufficienza renale che assumono il medicinale (vedi sezioni «*Farmacocinetica*», «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Modalità di somministrazione e posologia*»). L’uso del tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Modalità di somministrazione e posologia*»).
In caso di insorgenza di reazioni avverse, si raccomanda di consultare il medico.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 30 compresse rivestite con film in un flacone con un essiccante al silicagel. Un flacone in una confezione di cartone.
Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore.
Strides Pharma Sciences Limited.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
N. 36/7, Suragadajakkana Halli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.