Tenofowiru dypropylofosforan fuonian

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU TENOFOWIRU DYPROPYLOFOSFORAN FUOMIAN (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Skład:

substancja czynna: tenofowiru dypropylofosforan;

1 tabletka powlekana zawiera 300 mg tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu;

substancje pomocnicze: skrobię prażeloną, sodową solą kroskarboksylocelulozy, laktozę jednowodną, celulozę mikrokryształczną, stearynian magnezu, Opadry White (Y-1-7000).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, białe, z oznaczeniem tłoczonym „TDF” z jednej strony i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC J05A F07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Tenofowiru dypropylofosforan fuonian – to sól fuianowa proleku tenofowiru dypropylofosforanu. Tenofowiru dypropylofosforan jest wchłaniany i przekształcany do aktywnej substancji, tenofowiru, który jest analogiem nukleotydu monofosforanu. Następnie tenofowir jest przekształcany do aktywnego metabolitu, tenofowiru difosforanu, niezbędnego kończenia łańcucha, za pomocą konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Tenofowiru difosforan ma wewnątrzkomorowy okres półtrwania 10 godzin w stanie aktywacji oraz 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Tenofowiru difosforan hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV poprzez bezpośredni konkurencyjny związek z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydu oraz przerwanie łańcucha DNA po przyłączeniu do DNA. Tenofowiru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. W badaniach in vitro tenofowir przy stężeniu do 300 µmol/l również nie wpływał na syntezy mitochondrialnego DNA ani na powstawanie kwasu mlekowego.

Dane dotyczące wirusa HIV.

Aktywność przeciwwirusowa wobec HIV in vitro. Stężenie tenofowiru niezbędne do 50 % inhibicji (EC50) laboratoryjnego szczepu typu dzikiego HIV-1IIIB wynosi 1–6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych oraz 1,1 µmol/l wobec głównych izolatów HIV-1 podtypu B w PBMCs. Tenofowir jest również aktywny wobec HIV-1 podtypów A, C, D, E, F, G oraz O oraz wobec HIVBaL w głównych monocytach/makrofagach. Tenofowir wykazuje aktywność in vitro wobec HIV-2 z EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir oraz mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro oraz u niektórych pacjentów. Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuianowego u pacjentów, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, z szczepami posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Ponadto działanie tenofowiru na substytucję K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 prowadzi do niskiego stopnia zmniejszonej wrażliwości na tenofowir.

W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej leczono, oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru dypropylofosforanu (fuianu) w dawce 245 mg wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidyny (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, wykazywali zmniejszoną reakcję na leczenie tenofowiru dypropylofosforanem (w postaci fuianu) w dawce 245 mg.

Dane dotyczące wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).

Aktywność przeciwwirusowa wobec HBV in vitro. Aktywność przeciwwirusową in vitro tenofowiru wobec HBV oceniano w linii komórkowej HepG2 2.2.15. Wartości EC50 dla tenofowiru zawierały się w granicach od 0,14 do 1,5 µmol/l, a wartości CC50 (50 % stężenie cytotoksyczności) > 100 µmol/l.

Odporność. Nie zidentyfikowano żadnych mutacji HBV związanych z opornością na tenofowiru dypropylofosforan fuian. W badaniach komórkowych szczepy HBV powodujące mutacje rtV173L, rtL180M i rtM204I/V oraz związane z opornością na lamiwudynę i telbifudynę wykazały wrażliwość na tenofowir, zmieniającą się krotnie od 0,7 do 3,4 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V, związane z opornością na entekawir, wykazały wrażliwość na tenofowir, zmieniającą się krotnie od 0,6 do 6,9 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje związane z opornością na adewofir rtA181V i rtN236T wykazały wrażliwość na tenofowir, zmieniającą się krotnie od 2,9 do 10 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Wirusy posiadające mutację rtA181T pozostały wrażliwe na tenofowir z wartościami EC50 krotnymi 1,5 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego.

Skuteczność tenofowiru dypropylofosforanu w przypadku choroby skompensowanej i dekompensowanej wykazano w oparciu o reakcje wirusologiczne, biochemiczne i serologiczne u dorosłych pacjentów z HBeAg-dodatnim i HBeAg-ujemnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Do pacjentów otrzymujących tenofowiru dypropylofosforan włączono tych, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia, pacjentów, którzy otrzymali terapię lamiwudyną, adewofirem, dipiwoksydą, a także pacjentów z wyjściowymi mutacjami oporności do lamiwudyny i/lub adewofiru dipiwoksydu. Skuteczność wykazano również na podstawie reakcji histologicznych u pacjentów ze skompensowaną chorobą.

Farmakokinetyka.

Tenofowiru dypropylofosforan fuian – to rozpuszczalny w wodzie estrowy prolek, który szybko przekształca się in vivo do tenofowiru i formaldehydu.

Tenofowir przekształca się wewnątrzkomórkowo do tenofowiru monofosforanu oraz do aktywnego składnika – tenofowiru difosforanu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV tenofowiru dypropylofosforanu fuianu szybko wchłania się i przekształca do tenofowiru. Po wielokrotnym stosowaniu tenofowiru dypropylofosforanu fuianu z posiłkiem u pacjentów zakażonych HIV średnie (współczynnik zmienności, % [CV, %]) wartości Cmax, AUC0 oraz Cmin tenofowiru wynosiły odpowiednio 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng×godz./ml oraz 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maksymalne stężenie tenofowiru obserwuje się w osoczu krwi w ciągu 1 godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 godzin, jeśli przyjmuje się go z posiłkiem. Po doustnym przyjęciu tenofowiru dypropylofosforanu fuianu przez pacjentów na czczo biodostępność wynosiła około 25 %. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforanu fuianu z posiłkiem bogatym w tłuszcze zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru wzrastała o około 40 %, a Cmax – o około 14 %. Po pierwszej dawce tenofowiru dypropylofosforanu fuianu przyjętej po posiłku bogatym w tłuszcze, mediana wartości Cmax w osoczu krwi wynosiła od 213 do 375 ng/ml. Jednak przyjmowanie tenofowiru dypropylofosforanu fuianu z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po wstrzyknięciu dożylnym stężenie ustalonej objętości rozkładu tenofowiru wynosiło około 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu tenofowiru dypropylofosforanu fuianu tenofowir rozkłada się do wielu tkanek, przy czym najwyższe stężenia obserwuje się w nerkach, wątrobie oraz w treści przewodu pokarmowego (badania przedkliniczne). Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 oraz 7,2 % odpowiednio w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacja

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru dypropylofosforan fuian, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450. Co więcej, przy znacznie wyższych (około 300 razy) stężeniach niż te obserwowane in vivo, tenofowir nie hamował metabolizmu leku in vitro pośredniczonego przez żadne główne izoformy CYP450 człowieka biorące udział w biotransformacji leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Tenofowiru dypropylofosforan fuian w stężeniu 100 µmol/l nie wpływał na żadne izoformy CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie obserwowano nieznaczne (6 %), ale statystycznie istotne zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Z uwagi na te dane, klinicznie istotne interakcje z udziałem tenofowiru dypropylofosforanu fuianu oraz leków metabolizowanych przez CYP450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Tenofowir jest głównie wydawany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wstrzyknięciu dożylnym około 70–80 % dawki wydaje się w niezmienionej formie z moczem. Klirens całkowity wynosi około 230 ml/godz./kg (około 300 ml/min); klirens nerkowy – około 160 ml/godz./kg (około 210 ml/min), co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Po doustnym przyjęciu końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin.

Badaniami ustalono, że drogą aktywnej sekrecji kanalikowej tenofowiru jest napływ do komórki kanalika proksymalnego za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz odpływ do moczu za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Liniowość/nieliniowość

Parametry farmakokinetyki tenofowiru nie zależały od dawki tenofowiru dypropylofosforanu fuianu w zakresie od 75 do 600 mg i nie były wpływowane przez wielokrotne podawanie przy dowolnym poziomie dawki.

Wiek

Badania farmakokinetyki u pacjentów starszych (od 65 lat) nie były przeprowadzane.

Płeć

Ograniczone dane farmakokinetyki tenofowiru u kobiet wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu.

Przynależność etniczna

Farmakokinetyka w różnych grupach etnicznych nie była specjalnie badana.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

HIV-1. Parametry farmakokinetyki ustalonej fazy tenofowiru oceniano u 8 zakażonych HIV pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg. Średnia wartość (± SD) Cmax wynosiła 0,38±0,13 µg/ml, AUCtau – 3,39±1,22 µg×godz./ml. Ekspozycja na tenofowir u pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu (w postaci fuianu), była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu (w postaci fuianu).

Przewlekłe zapalenie wątroby B. Wpływ tenofowiru w stanie ustalonym na pacjentów zakażonych HBV (w wieku od 12 do < 18 lat), którzy otrzymali jedną doustną dawkę tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg (w postaci fuianu), był podobny do wpływu u dorosłych, którzy otrzymali jedną doustną dawkę tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg (w postaci fuianu).

W badaniach farmakologicznych z udziałem dzieci w wieku od 12 lat, w tym dzieci z zaburzeniami funkcji nerek, nie uczestniczono.

Zaburzenia funkcji nerek

Parametry farmakokinetyki tenofowiru określano po podaniu jednorazowej dawki 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu 40 niezakażonym HIV i HBV pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym klirensiem kreatyniny (CrCl) (normalna funkcja nerek: CrCl > 80 ml/min; łagodne zaburzenia: CrCl 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: CrCl 30–49 ml/min, ciężkie zaburzenia: CrCl 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl > 80 ml/min) średnia ekspozycja (% CV) tenofowiru wzrosła z 2185 (12 %) ng×godz./ml do odpowiednio 3064 (30 %) ng×godz./ml, 6009 (42 %) ng×godz./ml oraz 15985 (45 %) ng×godz./ml u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami prowadzi do wyższych stężeń szczytowych w osoczu krwi i niższych poziomów Cmin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Kliniczne znaczenie tego nie jest znane.

U pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek (ESRD) (CrCl < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenie tenofowiru między dializami znacznie wzrastało w ciągu 48 godzin, osiągając średnie wartości Cmax 1032 ng/ml oraz średnie wartości AUC0-48h 42857 ng×godz./ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofowiru dypropylofosforanu w dawce 245 mg (w postaci fuianu) u pacjentów z CrCl < 50 ml/min oraz u pacjentów z ESRD wymagających dializy (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl < 10 ml/min) oraz u pacjentów z ESRD, których stan kontrolowany jest za pomocą dializy otrzewnowej lub innych form dializy, nie była badana.

Farmakokinetyka tenofowiru u pediatrycznych pacjentów z niewydolnością nerek nie była badana. Brak danych dotyczących zaleceń dawkowania (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Jednorazową dawkę tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg podawano niezakażonym HIV i HBV pacjentom z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, określonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyki tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, co wskazuje na brak potrzeby dostosowania dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8 %) ng/ml i 2050 (50,8 %) ng×godz./ml u osób bez zaburzeń funkcji wątroby, 289 (46,0 %) ng/ml i 2310 (43,5 %) ng×godz./ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8 %) ng/ml i 2740 (44,0 %) ng×godz./ml u osób z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nierozwijających się mononuklearnych komórkach krwi obwodowej człowieka okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy u PBMCs stymulowanych fitohemaglutyniną wynosi około 10 godzin.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zakażenie HIV-1

Lek stosuje się w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Lek stosuje się w leczeniu zakażonych HIV-1 dorastających w wieku od 12 do < 18 roku życia z opornością na inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków linii pierwszej.

Wybór leku w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, powinien opierać się na indywidualnych danych dotyczących testów oporności wirusowej i/lub historii leczenia pacjentów.

Zapalenie wątroby typu B

Lek stosuje się w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych z:

• chorobą wątroby w okresie kompensacji, objawami aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy oraz obrazem histologicznym aktywnego zapalenia i/lub włóknienia (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• potwierdzonym zapaleniem wątroby opornym na lamiwudynę (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”);
• chorobą wątroby w okresie dekompensacji (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Lek stosuje się w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorastających w wieku od 12 do < 18 roku życia z:

• chorobą wątroby w okresie kompensacji, objawami aktywnego stanu chorobowego układu immunologicznego, tj. aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia ALT w surowicy oraz obrazem histologicznym aktywnego zapalenia i/lub włóknienia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Wiek pediatrii poniżej 12 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro oraz znany szlak wydalania tenofowiru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji pośrednich przez CYP450 pomiędzy tenofowirem a innymi lekami jest niskie.

Nie zaleca się stosowania jednoczesnego. Leku nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi tenofowiru dypropylofosforan fuonian lub tenofowiru alafenamid.

Nie należy stosować leku jednoczesnego z addefowirem dipiwoksylo.

Didanozyna. Jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu i didanozyny nie zaleca się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu z lekami, które zmniejszają filtrację nerkową lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT1, hOAT3 lub MRP4 (np. z cydofowirem), może zwiększać stężenie tenofowiru w surowicy i/lub stężenie współdawkowanych leków.

Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych. Dotyczy to np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru oraz interleukiny-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się szczególną ostrożność w przypadku jego stosowania razem z tenofowiru dypropylofosforanem fuonianem.

Inne interakcje. Interakcje między tenofowiru dypropylofosforanem fuonianem a innymi lekami przedstawiono poniżej w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, 2 razy dziennie – „b.i.d.” oraz 1 raz dziennie – „q.d.”).

Tabela 1. Interakcje między tenofowiru dypropylofosforanem fuonianem a innymi lekami

1 Dane uzyskane przy stosowaniu jednoczesnym z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podawanie kolejne (po 12 godzinach) dało podobne wyniki.

2 Dominujący metabolit obiegający sofosbuwiru.

3 Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woxilaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woxilaprewir, oczekiwanych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy tenofowiru dypropylofosforan fuonian był stosowany jednoczesnie z emtrycytabinem, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampycyną, takrolimusem oraz hormonalnym środkiem zapobiegającemu ciąży norgestymatem/etynilowostradiolem.

Tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy przyjmować z pożywieniem, ponieważ jedzenie zwiększa dostępność biologiczną tenofowiru (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed rozpoczęciem terapii tenofowiru dypropylofosforan fuonian, należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HBV badanie przeciwciał anty-HIV (patrz poniższe punkty „Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B”).

HIV‑1. Ponieważ nie udowodniono, że skuteczne hamowanie wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu infekcji zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Pacjentów należy poinformować, że nie ma dowodów na to, iż tenofowiru dypropylofosforan fuonian zapobiega ryzyku przeniesienia HBV na innych osób drogą płciową lub przez kontakt z krwią. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

• Nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi tenofowiru dypropylofosforan fuonian lub tenofowiru alafenamid.
• Nie należy stosować jednoczesnie z adefovirowym dipiwoksylenem.
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanoiny, ponieważ prowadzi to do 40–60% wzrostu ekspozycji systemowej na didanoinę, co zwiększa ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z didanoiną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej. Jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanoiny w dawce 400 mg na dobę wiązało się ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, co może wynikać z interakcji międzukomórkowej zwiększającej fosforylacje (czyli aktywność) didanoiny. Zmniejszona dawka (250 mg) didanoiny podawana razem z tenofowiru dypropylofosforan fuonian wiązała się z doniesieniami o wysokiej częstości niepowodzeń terapii wirusologicznej w kilku badanych kombinacjach leczenia zakażenia HIV-1.

Terapia potrójna z nukleozydami/nukleotydami

Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzeń terapii wirusologicznej i wczesnym pojawieniu się oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofowiru dypropylofosforan fuonian był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakwirem, a także z lamiwudyną i didanoiną w dawkowaniu jednorazowym na dobę.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na funkcję nerek

Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki. W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemię oraz tężniakę kanalikową (w tym zespół Fanconi) podczas stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kontrola funkcji nerek

Zaleca się wykonanie obliczenia klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforu w surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek kontrola funkcji nerek powinna być częstsza.

Leczenie chorób nerek

W przypadku poziomu fosforu w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirensu kreatyniny zmniejszonego do < 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego tenofowiru dypropylofosforan fuonian, należy przeprowadzić ponowną ocenę funkcji nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczenie poziomu glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenia glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, tężniak kanalikowy). Należy również rozważyć możliwość odstawienia leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów z klirens kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub poziomem fosforu w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru i interleukiny-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i leków nefrotoksycznych, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień.

Zarejestrowano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) lub kilku NSAID u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku jednoczesnego przyjmowania leku z NSAID należy odpowiednio monitorować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko niewydolności nerek odnotowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem inhibitora proteazy. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek u tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek należy dokładnie ocenić jednoczesne przyjmowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Nie przeprowadzono ocen klinicznych tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym drogą – przez nerki, w tym białka transportowe organicznych anionów człowieka (human organic anion transporter – hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – znany lek nefrotoksyczny). Te białka transportowe nerek mogą być odpowiedzialne za sekrecję kanalikową i częściowe wydalanie tenofowiru i cydofowiru przez nerki. Dlatego farmakokinetyka leków wydalanych tym samym drogą nerkowym, w tym białkami transportowymi hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może się zmieniać przy jednoczesnym podawaniu. Jeśli nie ma pilnej potrzeby, jednoczesne stosowanie leków wydalanych tym samym drogą nerkowym nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego stosowania, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CrCl < 80 ml/min) zostało bardzo ograniczone zbadane.

Dorośli pacjenci z CrCl < 50 ml/min, w tym pacjenci na hemodializie

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnymi ryzykami. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie jest zalecane u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (CrCl < 30 ml/min) i pacjentów wymagających hemodializy. Jeśli nie ma alternatywy leczenia, należy dostosować interwał dawkowania i dokładnie monitorować funkcję nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości

U pacjentów zakażonych HIV w trakcie 144-tygodniowego kontrolowanego badania klinicznego, w którym porównywano działanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian z dideksozydyną w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów wcześniej nie przyjmujących leków przeciwwirusowych, w obu grupach eksperymentalnych zaobserwowano niewielki spadek gęstości mineralnej kości (BMD) biodra i kręgosłupa. Po 144 tygodniach spadek BMD kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości były istotnie większe w grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Spadek BMD biodra był istotnie większy w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak po 144 tygodniach nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów klinicznie istotnych odchyleń od normy stanu kości.

W innych badaniach (prospektywnych i krzyżowych) największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą i wysokim ryzykiem złamań.

Anomalie kości (rzadko stanowiące przyczynę złamań) mogą być związane z tężniakiem kanalikowym nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku podejrzenia anomalii kości należy skonsultować się z odpowiednim specjalistą.

Wpływ na nerki i kości w populacji pediatrycznej

Istnieją niepewności związane z długoterminowymi skutkami toksyczności nerek i kości. Ponadto nie można w pełni ustalić odwracalności toksyczności nerek. Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne, aby odpowiednio ocenić indywidualnie stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o przerwaniu leczenia), a także rozważyć konieczność stosowania suplementów diety.

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek (klirens kreatyniny surowicy i fosforu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować podczas leczenia, tak jak u dorosłych (patrz powyżej).

Leczenie zaburzeń funkcji nerek

Jeśli poziom fosforu w surowicy potwierdza się na poziomie < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego przyjmującego tenofowiru dypropylofosforan fuonian, funkcję nerek należy kontrolować w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczenie poziomu glukozy we krwi, poziomu potasu we krwi i stężenia glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, tężniak kanalikowy). W przypadku podejrzenia lub wykrycia anomalii nerek należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia możliwości przerwania leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Przerwanie leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Zobacz powyższe zalecenia dla dorosłych.

Niewydolność nerek

Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie jest zalecane u dzieci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), dlatego nie należy przepisywać leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian tym pacjentom pediatrycznym. U dzieci, u których rozwija się niewydolność nerek podczas terapii tenofowiru dypropylofosforan fuonian, leczenie należy przerwać.

Wpływ na kości

Lek może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przyjmowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonian na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamań jest obecnie nieznany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u dzieci wykryto lub podejrzewa się anomalie kości, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Choroby wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z przeszczepioną wątrobą są bardzo ograniczone.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów zakażonych wirusem HBV z dekompenzowaną chorobą wątroby i punktacją > 9 według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte są ograniczone. Takie pacjenci mają wyższe ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby i nerek. Dlatego w tej grupie pacjentów parametry hepatobilinarne i nerkowe należy monitorować dokładniej.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie podczas leczenia. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu ALAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów poziom ALAT w surowicy może wzrosnąć (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty poziomu ALAT w surowicy ogólnie nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompenzacja wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają zwiększone ryzyko dekompenzacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby, dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas leczenia.

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia. Zgłaszano również ostre napady zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zwykle związane ze wzrostem DNA HBV, większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki śmiertelne. W ciągu 6 miesięcy po przerwaniu leczenia zapalenia wątroby typu B należy co miesiąc kontrolować stan funkcjonalny wątroby za pomocą badań klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerwania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

U pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby zaostrzenia zapalenia wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności stosowania tenofowiru u pacjentów zakażonych współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B. Z powodu ryzyka rozwoju oporności HIV leki tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy stosować pacjentom zakażonym współistniejąco HIV/HBV tylko jako część odpowiedniego kombinowanego schematu przeciwwirusowego. Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe zapalenie wątroby, mają zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART), i należy ich monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli u tych pacjentów wystąpią dowody pogorszenia przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia lub odstawienia leczenia. Należy jednak zauważyć, że wzrost poziomu ALAT może być częścią oczyszczania organizmu u chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B podczas leczenia tenofowirem (patrz powyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby”).

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C

Podczas stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z ledipaswir/em/sofosbuvir/em/, sofosbuvir/em/velpataswir/em/ lub sofosbuvir/em/velpataswir/em/woxilaprevir/em/ obserwuje się wzrost stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie gdy stosuje się razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dypropylofosforan fuonian i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z ledipaswir/em/sofosbuvir/em/, sofosbuvir/em/velpataswir/em/ lub sofosbuvir/em/velpataswir/em/woxilaprevir/em/ oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym nie jest ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem ledipaswir/u/sofosbuvir/u, sofosbuvir/u/velpataswir/u lub sofosbuvir/u/velpataswir/u/woxilaprevir/u z tenofowiru dypropylofosforan fuonian, przepisanym w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir/em/ lub darunawir/em/), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpataswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprevir razem z tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy kontrolować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofowiru dypropylofosforan fuonian.

Parametry masy ciała i metabolizmu

Podczas terapii przeciwwirusowej u pacjentów można obserwować przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane zarówno z terapią, jak i stylem życia. Co do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody wpływu leczenia, podczas gdy co do przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów dotyczących wpływu dla żadnego konkretnego leczenia. Kontrola poziomu lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy klinicznie regulować.

Uszkodzenie funkcji mitochondriów po narażeniuin utero

Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów różnego stopnia, spowodowane przez dideksozydynę, didanoinę i zidowudynę. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-ujemnych w młodszym wieku, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym. Dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi zgłoszonymi niepożądanymi reakcjami były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często krótkotrwałe. Rzadko zgłaszano niektóre późniejsze zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, nietypowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Takie wyniki należy uwzględnić u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, z którymi związane są poważne kliniczne zaburzenia nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne, in utero. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia KAART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunisticzne, co może być przyczyną poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są zakażenie cytomegalowirusem, ogólnione i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, i te zjawiska mogą występować przez wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężkie zahamowanie odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałym działaniem KAART. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie było badane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci w wieku podeszłym często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tenofowiru dypropylofosforan fuonian tym pacjentom.

Lek zawiera monohydrat laktozy, dlatego pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad wrodzonych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian w czasie ciąży jest możliwe, jeśli jest to konieczne.

Okres karmienia piersią

Stwierdzono, że tenofowir przenika do mleka kobiet. Brakuje wystarczającej ilości informacji dotyczących wpływu tenofowiru na noworodków/dzieci. Dlatego lek nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Ogólnie rzecz biorąc, kobietom zakażonym HIV i HBV nie zaleca się karmienia piersią w celu uniknięcia przeniesienia infekcji HIV lub HBV na dziecko.

Niepłodność

Liczba danych klinicznych dotyczących wpływu tenofowiru dypropylofosforan fuonian na niepłodność jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian na niepłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka w leczeniu HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B to 1 tabletka 1 raz na dobę, przyjmowana doustnie z posiłkiem.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Warunkami przerwania leczenia mogą być:

• leczenie pacjentów z dodatnim antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) bez marskości powinno trwać co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zniknięcie antygenów wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B z wykryciem anty-HBe) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować poziomy ALT i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy krwi w celu wykrycia ewentualnych późnych nawrotów wiremii;
• leczenie pacjentów z ujemnym antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B bez marskości powinno trwać co najmniej do serokonwersji HBs lub pojawienia się objawów utraty skuteczności leczenia. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego dłużej niż 2 lata zaleca się regularne ponowne ocenianie terapii, aby potwierdzić, że wybrana terapia nadal jest skuteczna dla pacjenta.

Dzieci

HIV-1. Dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz na dobę, przyjmowana doustnie z posiłkiem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz na dobę, przyjmowana doustnie z posiłkiem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). Optymalny czas trwania leczenia nie jest obecnie znany.

Zapomniana dawka

Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od zaplanowanego czasu przyjęcia nie minęło 12 godzin, powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem, a następnie kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, czyli niemal nadszedł czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a leczenie należy kontynuować zgodnie z harmonogramem.

Jeśli u pacjenta wystąpiło wymiotowanie w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymiotowanie wystąpiło u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletu.

Osoby szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie nie ma danych, na podstawie których można by udzielić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i więcej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność nerek. Tenofowir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego pacjenci z dysfunkcją nerek są narażeni na zwiększone działanie tenofowiru.

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonian u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl < 50 ml/min) są ograniczone. Nie przeprowadzono oceny parametrów bezpieczeństwa w długoterminowej perspektywie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl 50–80 ml/min). Z tego powodu tenofowiru dypropylofosforan fuonian powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem. Korekcja interwału dawkowania jest zalecana u pacjentów z CrCl < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.

Łagodne zaburzenia funkcji nerek (CrCl 50–80 ml/min). Ograniczone dane uzyskane w badaniach klinicznych u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji nerek wskazują na możliwość stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonian 1 raz na dobę.

Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (CrCl 30–49 ml/min). Przyjmowanie 1 tabletu co 48 godzin może być możliwe na podstawie modelowania farmakokinetycznych danych z dawki pojedynczej u pacjentów niezainfekowanych HIV i niezainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu B z różnym stopniem zaburzeń nerek, w tym w końcowym stadium niewydolności nerek wymagającej hemodializy. Jednakże takie dawkowanie nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu należy dokładnie monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek u tych pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie. Odpowiednia korekta dawki nie może być zastosowana ze względu na brak tabletu z inną zawartością substancji czynnej, dlatego stosowanie leku u pacjentów z tej grupy nie jest zalecane. Jeśli brakuje alternatywnego leczenia, można zastosować przedłużone interwały podawania w następujący sposób:

• przy ciężkich zaburzeniach funkcji nerek: 1 tabletka co 72–96 godzin (2 razy w tygodniu);
• pacjentom poddawanym hemodializie: 1 tabletka co 7 dni po zakończeniu sesji hemodializy*.

* Ogólnie, przyjmowanie 1 raz w tygodniu, zakładając 3 sesje hemodializy w tygodniu, trwające około 4 godziny każda, lub po 12 godzinach kumulatywnej hemodializy.

Wskazane korekty interwału dawkowania nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Modelowanie daje podstawy do przypuszczenia, że przedłużony interwał dawkowania leku w tabletach powlekanych powłoką filmową nie jest optymalny i może prowadzić do zwiększonej toksyczności i być może niewystarczającej odpowiedzi. Z tego powodu należy monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie, z CrCl < 10 ml/min.

Dzieci. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforanu fuonian nie jest zalecane dzieciom z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Po przerwaniu przyjmowania leku u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, zakażonych HIV lub nie, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy przyjmować 1 raz na dobę doustnie, z posiłkiem.

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletki można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, a następnie od razu wypić.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonian u dzieci poniżej 12 roku życia i o masie ciała < 35 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w razie potrzeby należy stosować standardowe leczenie wspierające.

Leczenie

Tenofowir może być usuwany za pomocą hemodializy, medianowa wartość klirensu tenofowiru wynosi 134 ml/min. Usuwanie tenofowiru za pomocą dializy opłucnowej nie było badane.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B. Rzadko opisywano zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek oraz rzadkie przypadki bliskiej nerkowej tubulopatii (w tym zespół Fanconiego), które czasem prowadziły do nieprawidłowości kości (rzadko – do złamania) u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian. U pacjentów przyjmujących lek zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

HIV-1. Efekty uboczne podczas leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV mogą występować u około jednej trzeciej pacjentów. Zazwyczaj są to objawy ze strony przewodu pokarmowego o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. U około 1% pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian leczenie zostało przerwane z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanosyny, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia efektów ubocznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko opisywano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wirusowe zapalenie wątroby typu B. Efekty uboczne podczas leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian (przeważnie nieznaczne) mogą występować u około 25% pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B najczęstszym efektem ubocznym pojawiającym się po podaniu tenofowiru dypropylofosforan fuonian była nudności (5,4%).

Opisywano przypadki silnego nasilenia się wirusowego zapalenia wątroby u pacjentów poddawanych terapii, a także u pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby zostało przerwane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podsumowana tabela efektów ubocznych

Ocena efektów ubocznych związanych z tenofowiru dypropylofosforan fuonian opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych i analiz po wprowadzeniu leku na rynek. Wszystkie efekty uboczne wymieniono w tabeli 2.

Badania kliniczne HIV-1. Ocena efektów ubocznych w badaniach klinicznych HIV-1 oparta jest na wynikach dwóch badań, w których 653 pacjentów wcześniej leczonych przyjmowało tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 443) lub placebo (n = 210) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV przez 24 tygodnie, oraz na danych z podwójnie ślepego, porównawczego, kontrolowanego badania, w którym 600 pacjentów wcześniej nieleczonych przyjmowało 245 mg tenofowiru dypropylofosforan (w postaci fuonianu) (n = 299) lub stavudyne (n = 301) w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.

Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ocena efektów ubocznych w badaniach klinicznych wirusowego zapalenia wątroby typu B oparta jest głównie na wynikach dwóch podwójnie ślepych, porównawczych, kontrolowanych badań, w których 641 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wątrobą z kompensacją choroby przyjmowało codziennie 245 mg tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 426) lub adfoviru dipiwoksy 10 mg (n = 215) przez 48 tygodni. Efekty uboczne obserwowane w trakcie 384-tygodniowego ciągłego leczenia odpowiadały profilowi bezpieczeństwa tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Po wstępnym spadku o około 4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub 3,9 ml/min/1,73 m² (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, roczna wartość spadku funkcji nerek w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonian wynosiła 1,41 ml/min rocznie (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i 0,74 ml/min/1,73 m² rocznie (według wzoru MDRD).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Profil bezpieczeństwa tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów z niewydolnością wątroby oceniano w trakcie podwójnie ślepego, aktywnie kontrolowanego badania (GS-US-174-0108), w którym pacjenci otrzymywali leczenie tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 45), emtrycytabiną i tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 45) lub entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.

W grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian u 7% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych, a u 9% pacjentów stwierdzono potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanu w surowicy < 2 mg/dl do 48 tygodnia. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą leczenia kombinowanego tenofowiru a grupą leczenia entekawirem. Po 168 tygodniach nieznośność leczenia stwierdzono u 16% (7 na 45) pacjentów w grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian, u 4% (2 na 45) w grupie przyjmującej emtrycytabinę i tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz u 14% (3 na 22) w grupie przyjmującej entekawir. Potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanu w surowicy < 2 mg/dl stwierdzono u 13% (6 na 45) pacjentów w grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian, u 13% (6 na 45) w grupie przyjmującej emtrycytabinę i tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz u 9% (2 na 22) w grupie przyjmującej entekawir.

Po 168 tygodniach w tej populacji pacjentów z niewydolnością wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6 na 45) w grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian, 11% (5 na 45) w grupie przyjmującej emtrycytabinę i tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz 14% (3 na 22) w grupie przyjmującej entekawir. Częstość występowania raka komórkowego wątroby wynosiła 18% (8 na 45) w grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian, 7% (3 na 45) w grupie przyjmującej emtrycytabinę i tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz 9% (2 na 22) w grupie przyjmującej entekawir.

Opisywano, że pacjenci z wysokim wynikiem wg klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia poważnych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę. W przebiegu randomizowanego, podwójnie ślepego badania (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów opornych na lamiwudynę otrzymywało leczenie tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 141) lub emtrycytabiną/tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 139) przez 240 tygodni, nie stwierdzono nowych efektów ubocznych związanych z tenofowiru dypropylofosforan fuonian.

Efekty uboczne potencjalnie (przynajmniej możliwe) związane z leczeniem wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane zdarzenia podano w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Częstość występowania efektów ubocznych określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) i bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2. Podsumowana tabela efektów ubocznych związanych z przyjmowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonian, na podstawie badań klinicznych i analiz po wprowadzeniu leku na rynek

1 Reakcja niepożądana może wystąpić jako wynik proksymalnej nerczycy kanalikowej. Nie uważa się, że istnieje związek przyczynowo-skutkowy z tenofowiru dypropylofosforanem fuonianem w przypadku braku tej choroby.

2 Reakcja niepożądana została stwierdzona podczas badania pozarejestrowego, ale nie obserwowano jej podczas randomizowanych badań kontrolowanych ani programu rozszerzonego dostępu do tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian w ramach randomizowanych badań kontrolowanych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Wirus HIV-1 i zapalenie wątroby typu B.

Niewydolność nerek. Ponieważ lek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się kontrolę czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Streszczenie profilu bezpieczeństwa”). Proksymalna nercza kanalikowica zazwyczaj ustępowała lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu. Jednak u niektórych pacjentów proces spadku klirensu kreatyniny nie ustał całkowicie, mimo odstawienia tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, pacjenci z postępującą infekcją HIV lub pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące o działaniu nefrotoksycznym) mają zwiększone ryzyko niepełnego odzyskania czynności nerek, mimo zaprzestania przyjmowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wirus HIV-1.

Interakcja z didanosyną. Jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu i didanosyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do wzrostu ekspozycji systemowej na didanosynę o 40–60%, co zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z didanosyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia metaboliczne. Masa ciała oraz poziomy lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii KART może wystąpić zapalna reakcja na patogeny oportunistyczne bezobjawowe lub uśpione. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zmienny, a te zjawiska mogą występować wiele miesięcy po rozpoczęciu terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nekroza kości. Przypadki martwicy kości obserwowano u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, rozwiniętą chorobą HIV lub długotrwałym działaniem KART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zapalenie wątroby typu B.

Zaostrzenie zapalenia wątroby podczas leczenia. W ramach badań u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali nukleozydów, wzrost poziomu ALT podczas leczenia powyżej 10-krotnej górnej granicy normy i powyżej 2-krotnego poziomu wyjściowego obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem. Wzrost poziomu ALT występował średnio po 8 tygodniach, korygowany przez długotrwałe leczenie. W większości przypadków te wzrosty ALT wiązano ze zmniejszeniem obciążenia wirusem o ≥ 2 log10 kopii/ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze wzrostem ALT. Podczas leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu terapii zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie u nastolatków

Wirus HIV-1.

Reakcje niepożądane oceniano w jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-104-0321) z udziałem 87 zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów-nastolatków (w wieku od 12 do < 18 lat), którzy otrzymywali leczenie tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi przez 48 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem odpowiadały tym obserwowanym u dorosłych podczas badań klinicznych stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela reakcji niepożądanych”).

U zakażonych wirusem HIV-1 nastolatków wartości Z gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowane podczas przyjmowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu były niższe niż przy stosowaniu placebo.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B.

Reakcje niepożądane oceniano w jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 pacjentów w wieku nastoletnim (od 12 do < 18 lat) z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, którzy otrzymywali leczenie tenofowirem dypropylofosforanem 245 mg (w postaci fuonianu) (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie. Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem odpowiadały tym obserwowanym u dorosłych podczas badań klinicznych stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela reakcji niepożądanych”).

Obniżenie BMD obserwowano u zakażonych HBV nastolatków. Wartości Z BMD obserwowane u pacjentów leczonych tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem odpowiadały tym u pacjentów leczonych placebo (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Badania dotyczące wpływu tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu na pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie były prowadzone. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tenofowirem dypropylofosforanem fuonianem tej populacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ tenofowiru dypropylofosforan fuonian może prowadzić do nefrotoxyczności, zaleca się kontrolę czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”). Nie zaleca się stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuonianu dzieciom z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych należy skonsultować się z lekarzem.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek powlekanych powłoką w butelce z osuszaczem z żelu krzemionkowego. 1 butelka w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Science Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkanhalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.