Темодал

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

Состав:

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг или 100 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

оболочка капсулы по 20 мг: желатин, диоксид титана (E 171), натрия лаурилсульфат, оксид железа желтый (E 172);

оболочка капсулы по 100 мг: желатин, диоксид титана (E 171), натрия лаурилсульфат, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы, имеющие колпачок и непрозрачный белый корпус. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на колпачке — TEMODAL; на корпусе — две полосы, соответственно 20 mg или 100 mg и логотип Schering-Plough. Цвет колпачков капсул соответствует дозировке: для 20 мг — жёлтый, для 100 мг — непрозрачный розовый.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН быстро подвергается химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, цитотоксические повреждения, возникающие в результате этого, включают механизм аберрантного восстановления метильной группы.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно до активных форм — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пуринов и нуклеиновых кислот, и метилгидразина, который, вероятно, является активной алкилирующей формой. Предполагается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием ДНК, главным образом в положениях О6 и N7 гуанина. По отношению к AUC темозоломида экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель t1/2 МТИК был схож с показателем темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, достигая максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема 14С-меченого темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8 %, что указывает на полное всасывание.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые значительно связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, по показателю AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почечный. После перорального приема приблизительно 5–10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, остальная часть выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови возрастают пропорционально дозе. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых является одинаковой и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в комбинации с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Темодал® противопоказан пациентам с:

повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов;

повышенной чувствительностью к дакарбазину (ДТИК);

тяжелой формой миелосупрессии.

Особые меры предосторожности.

Капсулы нельзя вскрывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта её содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Темодал® на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует хранить капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в запираемом шкафу. Случайный приём препарата может быть летальным для ребёнка.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

В ходе отдельного исследования фазы I применение препарата Темодал® вместе с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита — МТИК.

Применение препарата Темодал® во время еды приводило к снижению Cmax на 33 % и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя Cmax является клинически значимым, препарат Темодал® не следует принимать во время еды.

С учётом данных фармакокинетических исследований фазы II, одновременный приём дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс препарата Темодал®. Одновременный приём вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темодал® вместе с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций, таких как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения препаратом Темодал® (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о пострегистрационных случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших Темодал® в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. У пациентов, получавших лечение препаратом Темодал® в комбинации с лучевой терапией по расширенной 42-дневной схеме, наблюдался повышенный риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, должна проводиться у всех пациентов, получающих одновременно Темодал® и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимум 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если развивается лимфопения, профилактику следует продолжать до тех пор, пока степень лимфопении не снизится до ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше при более длительных схемах лечения. Всех пациентов, получающих Темодал®, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует регулярно обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита В (включая активное заболевание) должны быть проконсультированы специалистом по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и принимать соответствующие решения относительно терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение препаратом Темодал®. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При наличии патологии печени врач должен оценить соотношение пользы и риска перед началом применения Темодал®, включая возможность развития летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно проводить функциональные пробы печени в течение цикла. У всех пациентов показатели функции печени следует проверять после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени врач должен оценить соотношение пользы и риска при решении о продолжении лечения. Токсическое воздействие на печень может развиваться через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения Темодал®.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Противорвотная терапия. Thoшнота и рвота очень часто возникают при применении Темодал®, поэтому противорвотную терапию можно проводить до или после приема препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактика рвоты рекомендуется перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется в фазе монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших Темодал®, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может привести к апластической анемии, иногда — со смертельным исходом. Оценка некоторых случаев осложнялась применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темодал® лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Развернутый общий анализ крови следует проводить на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этой даты, а затем еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не превысит 1,5 × 10⁹/л и количество тромбоцитов — 100 × 10⁹/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в любом цикле, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м² в сутки.

Дети. Отсутствует клинический опыт применения препарата Темодал® у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата у детей старшего возраста и подростков крайне ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому Темодал® следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал® и в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Пациенты мужского пола. Темодал® может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам, получающим лечение темозоломидом, рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне терапии препаратом Темодал®.

Лактоза. Поскольку Темодал® содержит лактозу, препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть его можно считать практически не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Отсутствуют данные о применении препарата у беременных женщин. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах при дозе 150 мг/м² были получены данные о тератогенном и/или фетотоксическом действии. Поэтому Темодал® не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал®.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли Темодал® в грудное молоко; по этой причине кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом Темодал®.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал® и в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Фертильность мужчин. Темодал® может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим терапию этим препаратом, следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы, а также проконсультироваться относительно криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможного развития необратимого бесплодия в результате терапии препаратом Темодал®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темодал® в связи с возможным развитием утомления и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат Темодал® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга.

Одновременно может проводиться противорвотная терапия.

Капсулы Темодал® следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать.

Если после приёма препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Темодал® применяют в комбинации с очаговой лучевой терапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Темодал® применяют перорально в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением очаговой лучевой терапии (60 Гр в 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темодал® следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал® в указанной дозе может быть продлено с 42 до 49 дней при наличии всех следующих условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить развёрнутый общий анализ крови. Применение препарата Темодал® следует прервать или полностью прекратить в течение комбинированной фазы лечения в зависимости от критериев гематологической и негематологической токсичности согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения препарата Темодал® во время проведения комбинированной терапии (Темодал® + лучевая терапия)

Токсичность	Прерывание применения препарата Темодал®	Прекращение применения препарата Темодал®
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и < 1,5 × 109/л	< 0,5 × 109/л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100 × 109/л	< 10 × 109/л
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 2	КЗТ, степень 3 или 4

а Продолжение комбинированной фазы лечения (Темодал® + лучевая терапия) возможно при соблюдении всех следующих условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов ³ 100 × 109/л; КТС: негематологическая токсичность ≤ степени 1 (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Фаза монотерапии.

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал® + лучевая терапия назначают 6 циклов монотерапии препаратом Темодал®. Доза в цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 один раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темодал® в цикле 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если в цикле 1 негематологическая токсичность по КТС была ≤ степени 2 (исключая алопецию, тошноту и рвоту), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 × 109/л. Если повышение дозы не было проведено в цикле 2, то в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза была повышена, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® во время адъювантной терапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® следует проводить в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 3.

Таблица 2

Уровни доз препарата Темодал® для монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
-1	100	Снижение из-за предыдущей токсичности
0	150	Доза в цикле 1
1	200	Доза в циклах 2–6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® при монотерапии

Токсичность	Снижение дозы препарата Темодал® на 1 уровеньа	Прекращение применения препарата Темодал®
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1,0 × 109/л	см. ссылку b
Количество тромбоцитов	< 50 × 109/л	см. ссылку b
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 3	КЗТ, степень 4

аДозы препарата Темодал® указаны в таблице 2.

bТемодал® прекращают применять, если доза –1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, Темодал® назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Пациентам, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; во втором цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Отсутствуют данные по применению темозоломида пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) или с нарушением функции почек. С учётом фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако применение темозоломида таким пациентам следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

С учётом данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) относятся к категории повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети.

Темодал® назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе пациентов очень ограничен. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Один пациент принял передозировку 10 000 мг (суммарная доза за один цикл в течение 5 дней), что привело к панцитопении, лихорадке, полиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о развитии супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжёлой и продолжительной, со смертельным исходом, у пациентов, принимавших рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней).

В случае передозировки рекомендуется провести гематологическое обследование и, при необходимости, симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Опыт клинических исследований

У пациентов, получавших терапию препаратом Темодал® в ходе клинических исследований, наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомление, судороги и сыпь. Большинство побочных реакций со стороны кровеносной системы отмечались с частотой «часто»; частота изменений лабораторных показателей 3–4 степени приведена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 4.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Темодал®, представлены в таблице 4. Данные побочные реакции классифицированы по классам органов и систем и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Темодал®

Инфекции и инвазии
Часто	инфекция, простой герпес, фарингит1, кандидоз полости рта
Нечасто	оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетический менингоэнцефалит§, инфекция цитомегаловирусом, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В§, простой герпес, реактивация инфекций, инфекция ран, гастроэнтерит2
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
Нечасто	миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидный лейкоз
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	железная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия
Нечасто	продолжительная панцитопения, апластическая анемия§, панцитопения, петехии
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	аллергические реакции
Нечасто	анафилаксия
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто	кушингоид3
Нечасто	неконтролируемый диабет
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Очень часто	анорексия
Часто	гипергликемия
Нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны психики
Часто	возбуждение, амнезия, депрессия, беспокойство, растерянность, бессонница
Нечасто	расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	судороги, гемипарез, афазия/дизафазия, головная боль
Часто	атаксия, нарушение равновесия, когнитивные расстройства, снижение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия4, парестезия, сонливость, нарушение речи, искажение вкуса, тремор
Нечасто	эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства, нарушение координации
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	гемианопия, нечеткость зрения, нарушение зрения5, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах
Нечасто	снижение остроты зрения, сухость глаз
Нарушения со стороны органов слуха
Часто	глухота6, вертиго, звон в ушах, боль в ушах7
Нечасто	ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	сердцебиение
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия
Нечасто	кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей
Нечасто	дыхательная недостаточность§, интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея, запор, тошнота, рвота
Часто	стоматит, боль в животе8, диспепсия, дисфагия
Нечасто	вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства, геморрой, сухость во рту
Нарушения со стороны печеночной и билиарной системы
Нечасто	печеночная недостаточность§, поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпь, алопеция
Часто	эритема, сухость кожи, зуд
Нечасто	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушение пигментации
Неизвестно	реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Часто	частое мочеиспускание, недержание мочи
Нечасто	дизурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция
Общие нарушения и реакции, связанные со способом применения препарата
Очень часто	утомление
Часто	лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек9
Нечасто	ухудшение самочувствия, дрожание, отек лица, изменение окраски языка, жажда, нарушение зубов
Лабораторные показатели
Часто	повышение уровня печеночных ферментов10, снижение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	лучевое поражение11

1 Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит.

2 Включая гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит.

3 Включая кушингоидный синдром, синдром Кушинга.

4 Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую двигательную нейропатию.

5 Включая ухудшение зрения, нарушения глаз.

6 Включая глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту.

7 Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах.

8 Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

9 Включая периферические отеки, периферическую припухлость.

10 Включая повышение показателей функции печени: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение печеночных ферментов.

11 Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи.

§ Включая случаи со смертельным исходом.

Впервые выявленная множественная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся проявлением дозозависимой токсичности большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели.

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1–2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наибольший показатель — нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л) наблюдалась у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (< 20 × 10⁹/л) — у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным о 400 пациентах с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной множественной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных немного, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлена.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в саше; по 5 (1 × 5) или 20 (1 × 20) саше в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Органон Хейст бв, Бельгия.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индустрьепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.