Temodal®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TEMODAL® (TEMODAL®)

Composizione:

principio attivo: temozolomide;

1 capsula contiene 20 mg o 100 mg di temozolomide;

sostanze ausiliarie: lattosio anidro, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), acido tartarico, acido stearico;

involucro della capsula da 20 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico, ossido di ferro giallo (E 172);

involucro della capsula da 100 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule con cappuccio e corpo opaco di colore bianco. Le capsule contengono una polvere da bianca a rosa chiaro, di colore beige chiaro. Sulle capsule è riportata una scritta in inchiostro nero: sul cappuccio – TEMODAL; sul corpo – due fasce, rispettivamente 20 mg o 100 mg e il logo Schering-Plough. Il colore del cappuccio della capsula corrisponde alla dose: per 20 mg – giallo, per 100 mg – rosa opaco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01A X03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce una rapida trasformazione chimica nel composto attivo 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità di MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione della guanina nella posizione O6 e ad un’ulteriore alchilazione nella posizione N7. È probabile che i danni citotossici risultanti attivino un meccanismo aberrante di riparazione del gruppo metilico.

Farmacocinetica

Il temozolomide si idrolizza spontaneamente a pH fisiologico principalmente nei suoi metaboliti attivi, ossia il 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). MTIC si idrolizza spontaneamente a 5-amino-imidazolo-4-carbossammide (AIC), un noto intermedio della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e a metilidrazina, che probabilmente rappresenta la specie alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità di MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione del DNA, in particolare nella posizione O6 e N7 della guanina. Rispetto all’AUC del temozolomide, l’esposizione a MTIC e AIC è rispettivamente di circa il 2,4% e il 23%. In vivo, l’emivita (t1/2) di MTIC è simile a quella del temozolomide, pari a 1,8 ore.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, il temozolomide viene rapidamente assorbito, raggiungendo le concentrazioni massime entro 20 minuti dall’assunzione della dose (tempo medio compreso tra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media di 14C nelle feci entro 7 giorni dall’assunzione della dose è stata dello 0,8%, indicando un completo assorbimento.

Distribuzione. Il temozolomide mostra un debole legame con le proteine plasmatiche (dal 10 al 20%), pertanto non sono attesi significativi fenomeni di interazione con sostanze che si legano fortemente alle proteine.

Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, nonché dati preclinici, indicano che il temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e penetra nel liquido cerebrospinale (LCS). La presenza del farmaco nel LCS è stata confermata in un paziente; l’esposizione nel LCS, in termini di AUC del temozolomide, corrispondeva a circa il 30% dell’esposizione nel plasma, risultato in linea con i dati ottenuti negli studi sugli animali.

Eliminazione. Il tempo di emivita (t1/2) del temozolomide nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore; il resto viene eliminato come acido temozolomidico, 5-aminoimidazolo-4-carbossammide o metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo proporzionale alla dose. La clearance plasmatica del farmaco, il volume di distribuzione e il tempo di emivita non dipendono dalla dose.

Gruppi di pazienti particolari. L’analisi della farmacocinetica del temozolomide ha mostrato che la clearance del temozolomide non dipende dall’età, dalla funzionalità renale o dalla dipendenza da nicotina del paziente. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono risultati sovrapponibili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.

Nei bambini, il valore di concentrazione plasmatica (AUC) è più elevato rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata nei bambini e negli adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m2 per ciclo di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, in associazione con radioterapia e successivamente come monoterapia;
• di bambini a partire dai 3 anni di età e di adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o progressione della malattia dopo terapia standard.

Controindicazioni.

Temodal® è controindicato nei pazienti con:

ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;

ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC);

mielosoppressione grave.

Precauzioni particolari di impiego.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, bisogna evitare il contatto del contenuto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto del medicinale Temodal® con la pelle o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'ingestione accidentale può essere letale per un bambino.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

In uno studio di fase I, la somministrazione concomitante di Temodal® e ranitidina non ha determinato variazioni nel grado di assorbimento del temozolomide né modifiche nell'esposizione del suo metabolita attivo – MTIC.

La somministrazione di Temodal® durante i pasti ha determinato una riduzione della Cmax del 33% e una riduzione dell'area sotto la curva (AUC) del 9%. Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax sia clinicamente significativa, Temodal® non deve essere assunto durante i pasti.

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici di fase II, l'assunzione concomitante di desametasone, procloroperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetrona, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o fenobarbitali non altera la clearance di Temodal®. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione lieve ma statisticamente significativa della clearance del temozolomide.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del temozolomide sul metabolismo o sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché il temozolomide non viene metabolizzato nel fegato e mostra un legame proteico debole, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali.

L'uso concomitante di Temodal® con altre sostanze che inibiscono il midollo osseo può aumentare il rischio di mielosoppressione.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni. Sono state osservate infezioni opportunistiche (come la polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni quali epatite B e citomegalovirus durante il trattamento con Temodal® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Meningoencefalite erpetica. Sono stati segnalati casi post-marketing di meningoencefalite erpetica (inclusi casi letali) in pazienti trattati con Temodal® in combinazione con radioterapia, compresa l'applicazione concomitante con steroidi.

Polmonite da Pneumocystis jirovecii. I pazienti sottoposti a trattamento con Temodal® in combinazione con radioterapia secondo uno schema prolungato di 42 giorni hanno un rischio particolare di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii. Pertanto, la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii deve essere effettuata in tutti i pazienti che ricevono contemporaneamente Temodal® e radioterapia secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere continuata fino a quando la linfopenia non raggiunge un grado ≤ 1.

L'incidenza di polmonite da Pneumocystis jirovecii può essere maggiore quando Temodal® viene utilizzato con schemi di trattamento più prolungati. Tutti i pazienti trattati con Temodal®, e in particolare quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di polmonite da Pneumocystis jirovecii, indipendentemente dallo schema terapeutico. Sono stati riportati casi letali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti trattati con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.

Virus dell'epatite B. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite in presenza del virus dell'epatite B, talvolta con esito fatale. I pazienti con segni sierologici positivi per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) devono ricevere una consulenza specialistica epatologica prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati e le decisioni terapeutiche devono essere prese di conseguenza.

Epatotossicità. Sono stati riportati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti trattati con Temodal®. Prima dell'inizio del trattamento, devono essere effettuati test di base per valutare la funzionalità epatica. Il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Temodal®, considerando anche il rischio di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti a un ciclo di trattamento di 42 giorni, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti durante il ciclo. In tutti i pazienti, i parametri epatici devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di proseguire il trattamento. L'effetto tossico sul fegato può manifestarsi alcune settimane (o più tardi) dopo l'ultima somministrazione di Temodal®.

Neoplasie maligne. Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.

Terapia antiemetica. Nausea e vomito sono molto frequenti con l'uso di Temodal®; pertanto, la terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l'assunzione del farmaco.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi. Si raccomanda la profilassi del vomito prima della somministrazione della prima dose nella fase di trattamento combinato ed è fortemente raccomandata durante la fase di monoterapia.

Pazienti con glioma maligno recidivante o progressivo. La terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti che hanno avuto vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.

Parametri di laboratorio. Nei pazienti trattati con Temodal® può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall'uso concomitante di farmaci per il trattamento dell'anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim.

Prima dell'inizio del trattamento con Temodal®, i seguenti parametri ematici devono essere rispettati: conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L e conta delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/L. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data, e successivamente ogni settimana finché il conteggio assoluto dei neutrofili non supera 1,5 × 10⁹/L e la conta delle piastrine non supera 100 × 10⁹/L. Se il conteggio assoluto dei neutrofili è < 1,0 × 10⁹/L o la conta delle piastrine è < 50 × 10⁹/L durante un ciclo, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².

Bambini. Non vi è esperienza clinica sull'uso di Temodal® nei bambini di età inferiore a 3 anni. L'esperienza nell'uso del farmaco nei bambini più grandi e negli adolescenti è molto limitata.

Pazienti anziani. I pazienti anziani (oltre i 70 anni) hanno un rischio maggiore di sviluppare neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Temodal® deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Pazienti di sesso femminile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza durante il trattamento con Temodal® e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile. Temodal® può esercitare un effetto genotossico. Si raccomanda agli uomini in trattamento con temozolomide di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco. Prima dell'inizio del trattamento, si consiglia di valutare la criopreservazione dello sperma, poiché esiste il rischio di sviluppare sterilità irreversibile durante il trattamento con Temodal®.

Lattosio. Poiché Temodal® contiene lattosio, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente "privo di sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. Studi preclinici su ratti e conigli, ai quali è stata somministrata una dose di 150 mg/m², hanno mostrato effetti teratogeni e/o tossicità fetale. Pertanto, Temodal® non deve essere somministrato a donne in gravidanza. In caso di necessità di utilizzo del farmaco durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza durante il trattamento con Temodal®.

Allattamento. Non è noto se Temodal® passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Temodal® l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza durante il trattamento con Temodal® e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Fertilità negli uomini. Temodal® può esercitare un effetto genotossico. Pertanto, agli uomini in trattamento con questo farmaco devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci e si consiglia di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose, nonché di consultare un medico riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, a causa del rischio di sterilità irreversibile indotta dal trattamento con Temodal®.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere lievemente compromessa durante il trattamento con Temodal® a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.

Modalità e posologia

Il medicinale Temodal® deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell’effettuare terapie oncologiche per tumori cerebrali.

È possibile effettuare contemporaneamente una terapia antiemetica.

Temodal®, capsule, deve essere assunto a digiuno.

La capsula deve essere deglutita intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua. Le capsule non devono essere aperte né masticate.

Se dopo l’assunzione del medicinale si verifica vomito, non deve essere assunta una seconda dose dello stesso medicinale nella stessa giornata.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi.

Temodal® viene utilizzato in combinazione con radioterapia focale (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).

Fase combinata

Temodal® viene somministrato per via orale alla dose di 75 mg/m² una volta al giorno per 42 giorni, contemporaneamente alla radioterapia focale (60 Gy in 30 frazioni). Non è raccomandata alcuna riduzione posologica; la decisione di interrompere o sospendere del tutto Temodal® deve essere presa settimanalmente in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica. La somministrazione di Temodal® alla dose indicata può essere prolungata da 42 a 49 giorni qualora siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• conteggio di piastrine ≥ 100 × 10⁹/l;
• criteri di tossicità generale (CTC): tossicità non ematologica ≤ grado 1 (ad eccezione di alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un emocromo completo. L’assunzione di Temodal® deve essere interrotta o sospesa definitivamente durante la fase combinata in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Interruzione o sospensione definitiva di Temodal® durante la terapia combinata (Temodal® + radioterapia)

a La fase combinata di trattamento (Temodal® + radioterapia focalizzata) può essere proseguita se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/l; conta delle piastrine ≥ 100 × 109/l; TCR: tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusa l’alopecia, la nausea e il vomito).

Fase di monoterapia.

Quattro settimane dopo il completamento della fase combinata di trattamento con Temodal® + radioterapia, si iniziano 6 cicli di monoterapia con il medicinale Temodal®. La dose nel ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di 23 giorni senza trattamento. La dose di Temodal® nel ciclo 2 viene aumentata a 200 mg/m² al giorno se durante il ciclo 1 si è verificata una tossicità non ematologica di grado ≤ 2 (esclusa l’alopecia, la nausea e il vomito), la conta assoluta dei neutrofili è ≥ 1,5 × 109/l e la conta delle piastrine è ≥ 100 × 109/l. Se l’aumento della dose non è stato effettuato nel ciclo 2, non verrà effettuato neppure nei cicli successivi. Se invece la dose è stata aumentata, il farmaco deve essere somministrato alla dose di 200 mg/m² al giorno nei primi 5 giorni di ogni ciclo successivo, a meno che non insorga tossicità. La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Temodal® durante la terapia adiuvante deve essere effettuata in conformità con le tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo dettagliato al giorno 22 (cioè 21 giorni dopo l’assunzione della prima dose). La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Temodal® devono essere effettuate secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 3.

Tabella 2

Livelli di dose di Temodal® per la monoterapia

Tabella 3

Riduzione della dose o interruzione del trattamento con Temodal® durante la monoterapia

aLe dosi del medicinale Temodal® sono indicate nella tabella 2.

bTemodal® viene interrotto se il livello della dose –1 (100 mg/m2) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se la tossicità non ematologica di grado 3 (esclusa alopecia, nausea e vomito) si ripresenta dopo la riduzione della dose.

Glioma maligno ricorrente o progressivo negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni

Il ciclo di trattamento è di 28 giorni. Ai pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, Temodal® viene somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m2 per 5 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 23 giorni. Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2 la dose può essere aumentata a 200 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni, in assenza di tossicità ematologica.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di temozolomide è comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono disponibili dati sull’uso di temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) o con compromissione renale. In base alle proprietà farmacocinetiche di temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado. Tuttavia, temozolomide deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici condotti su pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, il clearance di temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (oltre i 70 anni) appartengono a una categoria a rischio aumentato di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.

Bambini.

Temodal® può essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 3 anni solo per il trattamento del glioma maligno ricorrente o progressivo. L’esperienza d’uso in questo gruppo di pazienti è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

Dosi di 500, 750, 1000 e 1250 mg/m2 (dose totale nel ciclo di 5 giorni) sono state valutate clinicamente. È comparsa tossicità ematologica dose-dipendente a tutte le dosi, ma, come previsto, più marcata alle dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente una dose di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e morte. Sono stati riportati casi di soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), in alcuni casi gravi e prolungati, con esito fatale, in pazienti che hanno assunto le dosi raccomandate (150–200 mg/m2) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni).

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio ematologico e, se necessario, un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con Temodal® durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, convulsioni ed eruzioni cutanee. La maggior parte degli effetti indesiderati ematici è stata riportata con frequenza "frequente"; la frequenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3-4 è riportata dopo la Tabella 4.

Nei pazienti con glioma recidivante o in progressione, nausea (43%) e vomito (36%) erano generalmente di grado 1 o 2 (0-5 episodi nelle 24 ore) e si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllati con terapia antiemetica standard. L'incidenza di forme gravi di nausea e vomito era del 4%.

L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella Tabella 4.

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing di Temodal® sono elencati nella Tabella 4. Tali effetti indesiderati sono classificati per sistemi/organi e frequenza. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Effetti indesiderati nei pazienti trattati con Temodal®

1Compresi faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica.

2Compresi gastroenterite, gastroenterite virale.

3Compresi aspetto cushingoide, sindrome di Cushing.

4Compresi neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica.

5Compresi peggioramento della vista, disturbi oculari.

6Compresi sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale.

7Compresi dolore all’orecchio, fastidio all’orecchio.

8Compresi dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, fastidio addominale.

9Compresi edema periferico, gonfiore periferico.

10Compresi aumento dei valori dei test di funzionalità epatica: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici.

11Compresi effetti da radiazioni, effetti da radiazioni sulla pelle.

§Compresi casi con esito fatale.

Glioblastoma multiforme alla prima diagnosi

Esami di laboratorio

È stata osservata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che rappresenta una manifestazione di tossicità dose-dipendente della maggior parte degli agenti citotossici, inclusa la temozolomide. Durante la fase combinata di trattamento e la monoterapia con temozolomide, la neutropenia di grado III o IV si è verificata nell’8% dei pazienti e la trombocitopenia di grado III o IV nel 14% dei pazienti.

Glioma maligno ricorrente o in progressione

Esami di laboratorio.

Trombocitopenia e neutropenia di grado III o IV si sono verificate rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha portato al ricovero ospedaliero e/o all’interruzione della temozolomide rispettivamente nell’8% e nel 4% dei pazienti. La mielosoppressione è risultata prevedibile (di solito nei primi cicli, con il livello più basso tra il 21° e il 28° giorno) e lo stato si è rapidamente migliorato, generalmente entro 1-2 settimane. Non sono stati osservati segni di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragia, mentre la presenza di neutropenia o leucopenia può aumentare il rischio di infezioni.

Sesso.

Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, nel primo ciclo di terapia si è osservata neutropenia di grado IV (conteggio assoluto di neutrofili < 0,5 × 109/l) nel 12% delle donne e nel 5% degli uomini; trombocitopenia di grado IV (< 20 × 109/l) nel 9% delle donne e nel 3% degli uomini. Nei dati relativi a 400 pazienti con glioma ricorrente, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 4% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 3% degli uomini. In uno studio su 288 pazienti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è osservata nel 3% delle donne e nello 0% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini.

Pediatria.

È stato studiato l’uso orale di temozolomide in bambini (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma del tronco cerebrale ricorrente o astrocitoma ad alto grado di differenziazione ricorrente, con uno schema di somministrazione di 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Nonostante i dati disponibili siano limitati, si prevede che la tollerabilità del farmaco nei bambini sia simile a quella negli adulti. La sicurezza dell’uso di temozolomide nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è stata stabilita.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in un sacchetto; 5 (1 × 5) o 20 (1 × 20) sacchetti in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

Organon Heist bv, Belgio.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.